Sp.zn. sukls29837/2014 a k sukls109189/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Menoxol 25 mg potahované tablety Menoxol 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Menoxol 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg eplerenonum.

Menoxol 50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg eplerenonum.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy.

Menoxol 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 39,51 mg monohydrátu laktosy. Menoxol 50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 79,02 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Menoxol 25 mg:    Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 6 mm;

Menoxol 50 mg:    Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, o

průměru 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Menoxol je indikován:

•    jako doplněk standardní terapie zahrnující beta blokátory za účelem snížení rizika

kardiovaskulární mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF < 40%) a s klinicky prokázaným srdečním selháním po nedávno prodělaném infarktu myokardu

•    jako doplněk standardní optimální terapie pro snížení rizika kardiovaskulární mortality a

morbidity u dospělých pacientů s (chronickým) srdečním selháním třídy II NYHA a se systolickou dysfunkcí levé komory (LVEF < 30%) (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro individuální úpravu dávkování jsou k dispozici síly 25 mg a 50 mg. Maximální denní dávka je 50 mg.

Pacienti se srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu:

Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg jednou denně. Léčba by měla být zahájena dávkou 25 mg jednou denně a ta by se měla dále v průběhu nejlépe čtyř následujících týdnů titrovat na cílovou denní dávku 50 mg užívanou jednou denně. Dávku je nutno titrovat s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku (viz Tabulka 1). Léčba eplerenonem by měla být obvykle zahájena v rozmezí 3-14 dnů po prodělaném akutním infarktu myokardu.

Pacienti s (chronickým) srdečním selháním třídy IINYHA:

U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy II NYHA má být léčba zahájena dávkou 25 mg jednou denně, která je titrována nejlépe během 4 následujících týdnů na cílovou denní dávku 50 mg užívanou jednou denně; je však třeba vzít v úvahu sérové hladiny draslíku (viz Tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l by se neměla léčba eplerenonem vůbec zahajovat (viz bod 4.3).

Plazmatická hladina draslíku by měla být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, dále v průběhu prvního týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby by pak měla být plazmatická hladina draslíku stanovována pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby by se měla dávka upravit dle plazmatické hladiny draslíku, jak uvádí Tabulka 1.

Tabulka 1: Úprava dávky po zahájení léčby.

Plazmatická hladina draslíku (mmol/l)	Postup	Úprava dávky
< 5,0	Zvýšení	25 mg obden až 25 mg 1x denně 25 mg 1x denně až 50 mg 1x denně
5,0 - 5,4	Zachování	Bez úpravy dávkování
5,5 - 5,9	Snížení	50 mg 1x denně až 25 mg 1x denně 25 mg 1x denně až 25 mg obden 25 mg obden až do vysazení
> 6,0	Vysazení	N/A

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu plazmatické hladiny draslíku dosahující hodnot > 6,0 mmol/l, eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když plazmatické hodnoty draslíku poklesnou pod 5,0 mmol/l, a to v dávce 25 mg podávané každý druhý den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávkování. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu renálních funkcí je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko se pak může dále zvyšovat, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomno souběžné onemocnění, a to zejména mírná až středně závažná jaterní nedostatečnost. Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není počáteční úprava dávkování nutná.

Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4) a úprava dávky podle Tabulky 1.

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-60 ml/min) mají léčbu zahajovat dávkou 25 mg každý druhý den a dávka má být upravována podle hladiny draslíku (viz Tabulka 1). Doporučuje se pravidelné sledování sérové hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Neexistuje zkušenost u pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu s CrCl < 50 ml/min. Eplerenon by měl být u těchto pacientů používán s opatrností.

Dávky nad 25 mg denně nebyly studovány u pacientů s CrCl < 50 ml/min.

Eplerenon je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) kontraindikován (viz bod 4.3).

Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není počáteční úprava dávkování nutná. Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s mírnou až střední jaterní insuficiencí je u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučováno časté a pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Souběžná léčba

V    případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem, diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena počáteční dávkou 25 mg jednou denně. Dávkování by nemělo překročit dávku 25 mg jednou denně (viz bod 4.5).

Přípravek Menoxol se může podávat spolu s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku eplerenon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1;

•    Pacienti s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l při zahájení léčby;

• Pacienti se závažnou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml za minutu na 1,73 m²);

• Pacienti se závažnou jaterní insuficiencí (Třída C podle klasifikace Child-Pugha);

•    Pacienti užívající draslík šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující draslík nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5)

•    Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru angiotenzinových receptorů (ARB) s eplerenonem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie:

V    souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání docházet ke vzniku hyperkalemie. Plazmatické hladiny draslíku by měly být stanoveny u všech pacientů před zahájením léčby a při úpravě dávkování. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku, a to zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti

s renální insuficiencí (viz bod 4.2) a diabetici. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie se po zahájení léčby eplerenonem nedoporučuje užívání doplňků stravy obsahujících draslík. Bylo zjištěno, že snížení dávky eplerenonu snižuje plazmatické hladiny draslíku. V jedné studii bylo prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení plazmatické hladiny draslíku.

Při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo s blokátorem angiotenzinových receptorů (ARB) se může zvyšovat riziko hyperkalemie. Proto nemá být tato kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru angiotenzinových receptorů (ARB) s eplerenonem užívána (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin:

Hladina draslíku by se měla pravidelně sledovat u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně diabetické mikroalbuminurie. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze studie EPHESUS u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny počtem pacientů, byl u nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto by měli být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou.

Porucha funkce jater:

U pacientů s mírnou až střední jaterní insuficiencí nebylo pozorováno zvýšení plazmatické hladiny draslíku nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child Pugha). U pacientů s mírnou až střední jaterní insuficiencí by se měly sledovat hladiny iontů. Použití eplerenonu u pacientů se závažným zhoršením jaterních funkcí se neověřovalo, a proto je u nich jeho použití kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3A4:

Současné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5). Lithium, cyklosporin či takrolimus by se neměly během léčby eplerenonem užívat (viz bod 4.5). Laktóza:

Tablety obsahující laktózu by neměly být podávány pacientům se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, s nedostatkem laktázy laponského typu nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík:

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie by neměl být eplerenon podáván pacientům užívajícím jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící diuretika mohou také zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

Inhibitory ACE, blokátory angiotenzinových receptorů (ARB):

Při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo s blokátorem angiotenzinových receptorů (ARB) se může zvyšovat riziko hyperkalemie. Doporučuje se tedy pečlivé sledování sérových hladin draslíku a ledvinových funkcí, a to zvláště u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin, např. u starších osob. Proto se taková trojkombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru angiotenzinových receptorů (ARB) s eplerenonem nemá užívat (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium:

Studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem se neprováděly. Nicméně u pacientů užívajících lithium současně s diuretiky a ACE inhibitory byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4). Eplerenon by se tedy proto neměl současně s lithiem podávat. Pokud je tato kombinace nezbytná, měly by se sledovat plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus:

Cyklosporin a tacrolimus mohou vést k poruchám funkce ledvin a zvyšovat riziko hyperkalemie. Eplerenon by se tedy neměl současně s cyklosporinem či takrolimem užívat. Pokud je tato kombinace nutná, musí se pečlivě sledovat plazmatická hladina draslíku a ledvinové funkce (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID):

Použití NSAID může způsobit zejména u rizikových pacientů (starších a/nebo dehydratovaných) akutní renální selhání, a to účinkem přímo na glomerulární filtraci. Pacienti užívající eplerenon a

NSAID by měli být přiměřeně hydratováni a před zahájením léčby by se měly vyšetřit jejich ledvinové funkce.

Trimethoprim:

Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto by se zejména u pacientů s poruchou ledvinových funkcí a u starších osob měla sledovat plazmatická hladina draslíku a renální funkce.

Alfa 1 blokátory (např. prazosin, alfuzosin):

Při kombinaci alfa-1-blokátorů s eplerenonem existuje riziko umocnění hypotenzního účinku a/nebo posturální hypotenze. Při souběžném podávání alfa-1-blokátorů se tedy doporučuje sledování rozvoje možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen:

Souběžné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat anti-hypertenzní účinek a riziko posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid:

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat anti-hypertenzní účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce

In vitro studie ukazují, že eplerenon není inhibitorem izoenzymů CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon není substrát ani inhibitor P-glykoproteinu.

Digoxin:

Zatímco statisticky významný 16% nárůst AUC0-24 byl pozorován při užívání digoxinu 200 mikrogramů a eplerenonu 100 mg jednou denně ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, nebyl tento nárůst doprovázen klinickými známkami toxicity digoxinu. Opatrnost si vyžaduje podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí.

Warfarin:

Žádné klinicky průkazné farmakokinetické interakce nebyly u warfarinu zjištěny. Opatrnost si vyžaduje jeho podávání v dávkách blížících se horní hranici jeho terapeutického rozmezí.

Substráty enzymu CYP3A4:

Výsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem a cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné průkazné farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A4:

-    Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Podáváme-li eplerenon souběžně s látkami inhibujícími enzym CYP3A4, může docházet k významným farmakokinetickým interakcím. Při souběžném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denně) došlo k 441 % zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Souběžné užívání eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin a nefazadon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

-    Mírné až středně silné inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erytromycinu, saquinaviru, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu a flukonazolu vedlo k významným farmakokinetickým interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98% do 187%. Při současném podávání těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 by neměla dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

Induktory enzymu CYP3A4:

Souběžné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem způsobilo 30 % snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití silnějších induktorů enzymu CYP3A4 jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).

Antacida:

Vzhledem k výsledkům farmakokinetických klinických studií se žádné zvláštní interakce při současném použití antacid a eplerenonu nepředpokládají.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech však neprokázaly přímé ani nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, vývoj zárodků a plodů, porod a postnatální vývoj potomků (viz bod 5.3). Eplerenon by se tedy měl těhotným ženám předepisovat s opatrností.

Kojení:

Není známo, zda po perorálním podání eplerenonu dochází k jeho přechodu do mateřského mléka kojící matky. Předklinické údaje však svědčí o tom, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny v mateřském mléce potkanů a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k neznalosti potenciálních nežádoucích účinků na kojence je nutno zvážit, zda v případě vhodnosti podávání tohoto léku přerušit kojení nebo lék matce přestat podávat.

Fertilita:

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu na lidskou plodnost.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Eplerenon nezpůsobuje ospalost ani neovlivňuje kognitivní funkce; při řízení vozidel a obsluze strojů by se však mělo počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve dvou studiích (Studie účinnosti eplerenonu a přežití srdečního selhání po akutním infarktu myokardu/Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] a Studie eplerenonu u hospitalizovaných pacientů s lehkým průběhem srdečního selhání a přežití/Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) byl celkový výskyt nežádoucích účinků po podávání eplerenonu obdobný jako u placeba. Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem ve studii EMPHASIS-HF byla hyperkalemie, jejíž míra výskytu byla v případě eplerenonu 8,7 %, zatímco u placeba to byla 4 %.

Níže uvedené nežádoucí účinky - jedná se o ty, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou, nebo jde o závažné nežádoucí účinky, jejichž incidence byla ve skupině eplerenonu výrazně vyšší než ve skupině užívající placebo - popřípadě jde o nežádoucí účinky hlášené ze sledování po zavedení léčivé látky na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny po orgánových systémech a s absolutní frekvencí. Frekvence výskytu je definována jako: časté >1/100 až <1/10; méně časté >1/1 000 až <1/100; není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté:    infekce

Méně časté:    pyelonefritida, faryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:    eozinofilie

Endokrinní poruchy

Méně časté:    hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:    hyperkalemie    (viz.    body    4.3    a    4.4)

Méně časté: hyponatremie, dehydratace, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie

Psychiatrické poruchy

Méně časté:    insomnie

Poruchy nervového systému

Časté:    závratě, synkopa

Méně časté: bolesti hlavy, porucha    čití    (hypestezie)

Srdeční poruchy

Časté:    infarkt myokardu

Méně časté:    selhání levé komory, fibrilace síní, tachykardie

Cévní poruchy

Časté:    hypotenze

Méně časté:    arteriální trombóza končetin, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:    kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:    průjem, nauzea, zácpa

Méně časté:    zvracení, flatulence

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:    vyrážka, pruritus (svědění)

Méně časté:    hyperhidróza

Není známo:    angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:    svalové křeče, muskuloskeletální bolest

Méně časté:    bolest zad

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:    porucha funkce ledvin    (viz body 4.4    a 4.5)

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:    cholecystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:    gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:    astenie, malátnost

Vyšetření

Časté:    zvýšené hladiny močoviny v krvi

Méně časté:    zvýšené hladiny kreatininu v krvi, snížená hladina receptorů epidermálního růstového

faktoru, zvýšená hladina glukózy v krvi

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno více případů cévní mozkové příhody u starších pacientů (>75 let věku). V incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie však nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů s eplerenonem (30) a skupinou užívající placebo (22). Počet případů cévní mozkové příhody zaznamenaný ve studii EMPHASIS-HF u starších pacientů (ve věku > 75 let) byl ve skupině léčené eplerenonem 9 a ve skupině s placebem 8.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy nežádoucích účinků v souvislosti s předávkováním eplerenonem u lidí. Jako nejpravděpodobnější klinický projev předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo hyperkalemie. Eplerenon nelze odstranit hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na aktivní uhlí. Hrozí-li symptomatická hypotenze, zahajujeme podpůrnou léčbu. V případě výskytu hyperkalemie se zahajuje standardní léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonista aldosteronu, ATC kód: C03DA04.

Mechanismus účinku

Eplerenon je selektivnější pro rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny. Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a patofyziologie kardiovaskulárních chorob.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu.

Ve studiích zabývajících se stanovením velikostí terapeutického dávkování u chronického srdečního selhání (NYHA klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální substudii studie EPHESUS vedla terapie podáním eplerenonu k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu mineralokortikoidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Eplerenon se ověřoval ve studii účinnosti a přežití při podávání u srdečního selhání po akutním infarktu myokardu (studie EPHESUS). EPHESUS byla dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie trvající 3 roky, která zahrnovala 6632 pacientů s akutním infarktem myokardu (IM), dysfunkcí levé komory (stanovenou pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF] < 40%) a s klinickými známkami srdečního selhání. V průběhu 3-14 dnů (průměrně 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávali pacienti eplerenon nebo placebo, jako doplněk standardní terapie, a to v počáteční dávce 25 mg jednou denně. Tato dávka byla titrována po dobu 4 týdnů do cílové dávky 50 mg jednou denně, pokud hladiny plazmatického draslíku dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. Během studie se pacientům dostávalo standardní terapie zahrnující acetylsalicylovou kyselinu (92%), ACE inhibitory (90%), B-blokátory (83%), nitráty (72%), kličková diuretika (66%) či inhibitory HMG CoA reduktázy (60%).

Ve studii EPHESUS byly dva primární výsledné parametry: celková mortalita a kombinovaný výsledný parametr úmrtí na kardiovaskulární (KV) onemocnění nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin: 14,4 % pacientů užívajících eplerenon a 16,7 % pacientů užívajících placebo zemřelo, zatímco 26,7 % pacientů užívajících eplerenon a 30,0 % pacientů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV příčin. Podle studie EPHESUS snižoval tedy eplerenon celkovou mortalitu o 15% (RR 0,85; 95% CI, 0,75-0,96; p= 0,008) ve srovnání s placebem, a to primárním snížením KV mortality. Riziko KV úmrtí nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13% (RR 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p=0,002). Absolutní snížení rizika celkové mortality a KV úmrtí/hospitalizace činilo 2,3% resp. 3,3%. Klinická účinnost byla prokázána primárně při zahájení léčby u lidí < 75 let věku. Přínos léčby u pacientů ve věku nad 75 let není jasný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu lidí užívajících eplerenon oproti pacientům užívajícím placebo. Incidence hyperkalemie byla 3,4% ve skupině s eplerenonem oproti 2,0% ve skupině s placebem (p < 0,001). Incidence hypokalemie byla 0,5% ve skupině s eplerenonem oproti 1,5% ve skupině s placebem (p < 0,001).

V průběhu farmakokinetických studií se hodnotily elektrokardiografické změny u 147 zdravých jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo QT interval.

Ve studii EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) byl hodnocen účinek eplerenonu na klinické výsledky u pacientů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída II NYHA) po jeho přidání ke standardní terapii.

Do studie byli zahrnuti pacienti starší 5 let s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 30 % nebo LVEF < 35 % a s trváním QRS intervalu > 130 msec, a kteří byli buď hospitalizováni pro kardiovaskulární důvody (KV) 6 měsíců před zařazením do studie nebo měli plasmatickou hladinu B-typu natriuretického peptidu (BNP) nejméně 250 pg/ml nebo plasmatickou hladinu N-terminálního peptidu pro-BNP nejméně 500 pg/ml u mužů (750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg jednou denně a byla zvýšena po 4 týdnech na 50 mg jednou denně, pokud byla hladina draslíku v séru < 5,0 mmol/l. Případně, jestliže předpokládaná GFR byla 30-49 ml/min/1,73 m², byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg každý druhý den a zvýšena na 25 mg jednou denně.

Celkově bylo randomizováno 2 737 pacientů (dvojitě slepě) k léčbě eplerenonem nebo placebem zahrnující základní terapii diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19%), B-blokátory (87 %), antitrombotika (88 %), hypolipidemika (63 %) a digitalisové glykosidy (27 %). Střední hodnota LVEF byla přibližně 26 % a střední hodnota trvání QRS intervalu byla přibližně 122 msec. Většina pacientů (83,4 %) byla dříve hospitalizována pro KV důvody během 6 měsíců před randomizací, okolo 50 % z nich kvůli srdečnímu selhání. Okolo 20 % pacientů mělo implantované defibrilátory nebo srdeční resynchronizační terapii.

Primární cílový parametr, úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání se vyskytl u 249 pacientů (18,3 %) ve skupině s eplerenonem a u 356 pacientů (25,9 %) ve skupině s placebem (RR 0,63, 95% IS, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách.

Sekundární cílový parametr mortality ze všech příčin byl splněn u 171 pacientů (12,5 %) ve skupině s eplerenonem a u 213 pacientů (15,5 %) ve skupině s placebem (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93;

p=0,008). Úmrtí z KV příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) pacientů ve skupině s eplerenonem a 185 (13,5 %) ve skupině s placebem (RR 0,76; 95% IS, 0,61-0,94; p=0,01).

Během studie byla hyperkalemie (hladina draslíku v séru > 5,5 mmol/l) hlášena u 158 pacientů (11,8%) ve skupině s eplerenonem a u 96 (7,2 %) pacientů ve skupině s placebem (p<0,001). Hypokalemie, definovaná jako hladina draslíku v séru < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u eplerenonu ve srovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu proti 48,4 % u placeba, p<0,0001).

Pediatrická populace:

Nebyly provedeny studie eplerenonu u pediatrických pacientů se srdečním selháním.

V 10týdenní studii pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věkovém rozmezí 4 až 17 let, n=304), eplerenon v dávkách (od 25 mg do 100 mg denně), které tvořily stejnou expozici jako u dospělých, nesnížily efektivně krevní tlak. V této studii a v jednoleté pediatrické bezpečnostní studii na 149 pacientech byl bezpečnostní profil podobný jako u dospělých. Eplerenon nebyl studován u hypertenzních pacientů mladších 4 let, protože studie u starších pacientů ukazovala nedostatek účinnosti (viz bod 4.2).

Nebyly provedeny studie zahrnující jakýkoli (dlouhotrvající) účinek na hormonální stav pediatrických pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Celková absolutní systémová biologická dostupnost eplerenonu není známa. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 2 hodiny. Jak maximální plazmatická koncentrace (C_max), tak plocha pod křivkou (AUC), rostou úměrně v rozmezí dávek 10 až 100 mg, a to s méně významnou úměrou při dávkách nad 100 mg. Ustáleného stavu je dosaženo do dvou dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.

Distribuce:

Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a eplerenon se primárně váže na alfa 1-kyselé glykoproteiny. Zjevný distribuční objem v ustáleném stavu se odhaduje na 50 (±7) litrů. Eplerenon se neváže přednostně na červené krvinky.

Biotransformace:

Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné aktivní metabolity eplerenonu.

Eliminace:

Méně než 5% dávky eplerenonu je vylučováno v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné značené dávky bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky stolicí a přibližně 67 % močí. Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 5 hodin. Zjevná plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk, pohlaví a rasa:

Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg jednou denně se sledovala u starších lidí (>65 let), mužů, žen a u černochů. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži a ženami. V ustáleném stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou hodnotu Cmax (22 %) i AUC (45 %). U černochů byla v ustáleném stavu hodnota C_max o 19 % a AUC o 26 % nižší (viz bod 4.2.)

Pediatrická populace :

Populační farmakokinetický model koncentrací eplerenonu z 2 studií u 51 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 4 až 16 let ukazuje, že tělesná hmotnost pacienta má statisticky signifikantní účinek na distribuční objem eplerenonu, ale na jeho clearance nikoli. Předpokládá se, že distribuční objem eplerenonu a maximální expozice u těžších pediatrických pacientů budou podobné jako u dospělých s podobnou tělesnou hmotností, u pacientů lehčích než 45 kg je distribuční objem o přibližně 40 % nižší a předpokládá se, že maximální expozice bude vyšší než u typických dospělých. Léčba eplerenonem u pediatrických pacientů byla zahájena dávkou 25 mg jednou denně a zvýšena po dvou týdnech na 25 mg 2x denně a eventuálně na 50 mg 2x denně, jestliže bylo klinicky indikováno. Nejvyšší koncentrace eplerenonu u těchto dávek pozorované na pediatrických pacientech nebyly podstatně vyšší než koncentrace u dospělých pacientů, kde bylo zahájeno dávkou 50 mg jednou denně.

Renální imuficience:

Farmakokinetika eplerenonu se sledovala u pacientů s různým stupněm ledvinové insuficience a u pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla AUC a C_max v ustáleném stavu o 38 % resp. 24 % vyšší u pacientů se závažnou ledvinovou insuficiencí a o 26 % resp. 3 % nižší u pacientů podstupujících hemodialýzu. Nebyl zaznamenán žádný vztah mezi plazmatickou clearance eplerenonu a clearance kreatininu. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou (viz bod 4.4.).

Jaterní insuficience:

Farmakokinetika eplerenonu 400 mg se sledovala a srovnávala u pacientů s mírnou jaterní insuficiencí (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. C_max a AUC v ustáleném stavu byla zvýšena o 3,6 % resp. 42 % (viz bod 4.2). Vzhledem k tomu, že se použití eplerenonu neověřovalo u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí, je eplerenon u této skupiny pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Srdeční selhání:

Farmakokinetika eplerenonu 50 mg se ověřovala u pacientů se srdečním selháním (II-IV stupně podle NYHA klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, hmotnosti a pohlaví byly hodnoty AUC a C_max ustáleného stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. 30 % vyšší. Ve shodě s těmito výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině pacientů ze studie EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná clearance u zdravých starších osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny prostaty nebyly spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa 2910/15 Natrium-lauryl-sulfát Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Potahová soustava Opadry 33G32578 žlutá: Hypromelosa 2910/6 Oxid titaničitý (E171)

Monohydrát laktosy Makrogol 3350 Triacetin

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Neprůhledné PVC/Al blistry v papírové skládačce obsahující 10, 20, 28, 30, 50 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakiady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Menoxol 25 mg: 34/127/12-C Menoxol 50 mg: 34/128/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.02.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU 28.5.2014