oprava k sp. zn. sukls156850/2013, sukls156851/2013 a k sp. zn. sukls213275/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MAXALT 5 mg perorální lyofilizát MAXALT 10 mg perorální lyofilizát

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ MAXALT 5 mg perorální lyofilizát

Jeden perorální lyofilizát obsahuje rizatriptani benzoas 7,265 mg (odpovídá rizatriptanum 5 mg). Pomocná látka se známým účinkem: aspartam (E951) 1,88 mg v 5 mg perorálního lyofilizátu. MAXALT 10 mg perorální lyofilizát

Jeden perorální lyofilizát obsahuje rizatriptani benzoas 14,53 mg (odpovídá rizatriptanum 10 mg). Pomocná látka se známým účinkem: aspartam (E951) 3,75 mg v 10 mg perorálního lyofilizátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální lyofilizát

MAXALT 5 mg perorální lyofilizát

5 mg perorální lyofilizát je bílý až téměř bílý, kulatý, s příchutí máty peprné, na jedné straně s vyraženým trojúhelníkem.

MAXALT 10 mg perorální lyofilizát

10 mg perorální lyofilizát je bílý až téměř bílý, kulatý, s příchutí máty peprné, na jedné straně s vyraženým čtvercem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Akutní léčba bolesti hlavy při záchvatu migrény s aurou nebo bez ní u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání Způsob podání

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát se nesmí používat profylakticky.

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát se nemusí zapíjet tekutinou.

Perorální lyofilizát je balen v blistru uloženém ve vnějším hliníkovém sáčku. Pacienty je nutno poučit, aby blistr ze sáčku vyjímali až těsně před podáním dávky. Blistr se pak musí sloupnout suchýma rukama a perorální lyofilizát se musí vložit na jazyk, kde se rozpustí a polkne se slinami.

Přípravek MAXALT je rovněž k dispozici jako tablety.

Perorální lyofilizát lze použít v situacích, kdy nejsou k dispozici tekutiny nebo k tomu, aby se zabránilo vzniku nauzey a zvracení, které mohou požití tablet s tekutinou provázet.

Dávkování

Dospělí ve věku 18 let a starší Doporučená dávka je 10 mg.

Opakované podání: Mezi dávkami musí uplynout nejméně 2 hodiny; během každých 24 hodin se nesmí užít více než 2 dávky.

•    při návratu bolestí hlavy do 24 hodin: Pokud se bolesti hlavy po ústupu prvotní ataky vrátí, lze užít ještě jednu další dávku. Je nutno dodržet výše uvedené dávkovací limity.

•    při nepřítomnosti odpovědi: Účinnost druhé dávky při léčbě téhož záchvatu, pokud první dávka nebyla účinná, nebyla v kontrolovaných studiích hodnocena. Proto pokud pacient na první dávku nezareaguje, nesmí se při stejném záchvatu užít druhá dávka.

Klinické studie prokázaly, že u pacientů, kteří na léčbu záchvatu nereagují, stále existuje pravděpodobnost, že zareagují na léčbu následujících záchvatů.

Některým pacientům je nutno podat nižší (5mg) dávku přípravku MAXALT perorální lyofilizát, a to zejména následujícím skupinám pacientů:

•    pacienti léčení propranololem. Rizatriptan musí být podán s odstupem nejméně 2 hodin po podání propranololu (viz bod 4.5).

•    pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.

•    pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater.

Mezi dávkami musí uplynout nejméně 2 hodiny; během každých 24 hodin se nesmí užít více než 2 dávky.

Pediatrická populace

Děti a dospívající (do 18 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku MAXALT u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení ohledně dávkování nemohou být učiněna.

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost rizatriptanu u pacientů starších 65 let nebyla systematicky hodnocena.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na rizatriptan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy (MAO) nebo použití během 2 týdnů po ukončení léčby inhibitory MAO (viz bod 4.5).

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin.

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát je kontraindikován u pacientů s předchozí cerebrovaskulámí příhodou (CVA) nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA) v anamnéze.

Středně těžká nebo těžká hypertenze nebo neléčená mírná hypertenze.

Prokázaná choroba koronárních arterií, včetně ischemické choroby srdeční (angina pectoris, infarkt myokardu v anamnéze nebo doložená tichá ischemie), projevy a příznaky ischemické choroby srdeční nebo Prinzmetalova angina pectoris.

Periferní cévní onemocnění.

Současné užívání rizatriptanu a ergotaminu, ergotových derivátů (včetně methysergidu) nebo jiných agonistů receptorů 5-HT_1B/1D (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát se smí podávat pouze pacientům s jasně stanovenou diagnózou migrény. Přípravek MAXALT perorální lyofilizát se nesmí podávat pacientům s basilární nebo hemiplegickou migrénou.

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát se nesmí používat k léčení "atypických" bolestí hlavy,

tj. takových bolestí hlavy, které jsou spojeny s potenciálně závažným stavem (např: cerebrovaskulámí

příhoda, prasklé aneurysma), kdy cerebrovaskulámí vazokonstrikce může být škodlivá.

Rizatriptan může být spojen s přechodnými symptomy zahrnujícími bolest a tíseň na hrudi, jež mohou být intenzivní a postihovat i hrdlo (viz bod 4.8). Tam, kde se má za to, že takové symptomy ukazují na ischemickou chorobu srdeční, se nesmí užít další dávka a je nutno provést příslušná vyšetření.

Jako je tomu u jiných agonistů receptoru 5-HT_1B/1D, nesmí se rizatriptan, bez předchozího vyšetření, podávat pacientům s pravděpodobným výskytem nerozpoznané srdeční choroby ani pacientům ohroženým chorobou koronárních arterií (CAD) [např. pacientům s hypertenzí, diabetikům, kuřákům nebo uživatelům nikotinové substituční léčby, mužům starším 40 let, ženám po přechodu, pacientům s blokádou Tawarova raménka a pacientům s výraznou rodinnou anamnézou choroby koronárních arterií]. Vyšetření srdce nemusí odhalit každého ohroženého pacienta se srdeční chorobou a ve velmi vzácných případech došlo při podání agonistů 5-HT₁ k závažným srdečním příhodám i u pacientů bez základní kardiovaskulární nemoci. Pacientům s prokázanou nemocí koronárních arterií se přípravek MAXALT perorální lyofilizát nesmí podávat (viz bod 4.3).

Agonisté receptoru 5-HT_1B/1D jsou spojováni se spazmem koronárních cév. Ve vzácných případech byla u agonistů receptoru 5-HT_1B/1D, včetně přípravku MAXALT, hlášena ischemie myokardu nebo infarkt myokardu (viz bod 4.8).

Jiní agonisté 5-HT_1B/1D (např. sumatriptan) se nesmějí užívat spolu s přípravkem MAXALT perorální lyofilizát (viz bod 4.5).

S podáním léčivých přípravků ergotaminového typu (např. ergotamin, dihydroergotamin nebo methysergid) se doporučuje vyčkat alespoň 6 hodin po podání rizatriptanu. Před podáním rizatriptanu musí uplynout alespoň 24 hodin od podání přípravků s ergotaminem. I když ve studii klinické farmakologie, při které byl 16 zdravým mužům podán perorálně rizatriptan a parenterálně ergotamin, nebyly pozorovány aditivní vazospastické účinky, jsou takové aditivní účinky teoreticky možné (viz bod 4.3).

Při současné léčbě triptany a selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) byl hlášen serotoninový syndrom (včetně změn duševního stavu, nestability autonomního nervstva a neuromuskulárních abnormalit). Tyto reakce mohou být závažné. Pokud je současná léčba rizatriptanem a SSRI nebo SNRI klinicky oprávněná, doporučuje se příslušné pozorování pacienta, zejména během zahájení léčby, při zvyšování dávek nebo při přidání další serotonergní medikace (viz bod 4.5).

Nežádoucí účinky mohou být častější, pokud se triptany (5-HTi_B/id agonisté) podávají současně s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

U pacientů léčených triptany, včetně rizatriptanu, se může vyskytnout angioedém (např. otok obličeje, otok jazyka a otok hltanu). Pokud se objeví angioedém jazyka nebo hltanu, pacient musí být umístěn pod lékařský dohled, dokud symptomy nevymizí. Léčbu je nutno rychle ukončit a nahradit látkou z jiné skupiny léčivých přípravků.

Pacienti s fenylketonurií: Pacienty s fenylketonurií je nutno informovat o tom, že fenylalanin může být škodlivý. Přípravek MAXALT perorální lyofilizát obsahuje aspartam (který obsahuje fenylalanin). Jeden 5mg perorální lyofilizát obsahuje 1,88 mg aspartamu a jeden 10mg perorální lyofilizát obsahuje 3,75 mg aspartamu.

Potenciál k interakcím je nutno vzít v úvahu, pokud se rizatriptan podává pacientům užívajícím substráty CYP 2D6 (viz bod 4.5).

Bolesti hlavy z nadužívání léčivých přípravků

Dlouhodobé užívání analgetik na bolesti hlavy může tyto bolesti zhoršit. Pokud k této situaci dojde nebo je na ni podezření, je nutno poradit se s lékařem a léčbu ukončit. Podezření na diagnózu bolestí hlavy z nadužívání léčivých přípravků (MOH - medication overuse headache) je nutno mít u pacientů s častými nebo každodenními bolestmi hlavy vznikajícími navzdory (nebo kvůli) pravidelnému užívání léčivých přípravků proti bolestem hlavy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ergotamin, ergotové deriváty (včetně methysergidu), jiní agonisté 5-HT_1B/1D receptoru: Kvůli aditivnímu účinku současné používání rizatriptanu a ergotaminu, ergotových derivátů (včetně methysergidu) nebo jiných agonistů 5-HT_1B/1D receptoru (např. sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) zvyšuje riziko vazokonstrikce koronárních arterií a hypertenzních účinků. Tato kombinace je kontraindikována (viz bod 4.3).

Inhibitory monoaminooxidázy: Rizatriptan je metabolizován hlavně monoaminooxidázou, podtyp ‘A’ (MAO-A). Plazmatické koncentrace rizatriptanu a jeho aktivního N-monodemethylovaného metabolitu byly při současném podání selektivního, reverzibilního inhibitoru MAO-A zvýšeny. Podobné nebo silnější účinky se předpokládají u neselektivních, reverzibilních (např. linezolid) a ireverzibilních inhibitorů MAO. Kvůli riziku vazokonstrikce koronárních arterií a hypertenzních epizod je podávání přípravku MAXALT perorální lyofilizát pacientům užívajícím inhibitory MAO kontraindikováno (viz bod 4.3).

Betablokátory: Plazmatické koncentrace rizatriptanu mohou být současným podáváním propranololu zvýšeny. Toto zvýšení je nejpravděpodobněji důsledkem interakce mezi těmito dvěma léčivými přípravky při prvním průchodu játry, protože MAO-A hraje roli v metabolismu jak rizatriptanu, tak propranololu. Tato interakce vede k průměrnému zvýšení AUC a C_max o 70 až 80 %. U pacientů léčených propranololem se musí používat 5mg dávka přípravku MAXALT perorální lyofilizát (viz bod 4.2).

Ve studii lékových interakcí nadolol a metoprolol neovlivňovaly plazmatické koncentrace rizatriptanu.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotonin (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) a serotoninový syndrom: Existují hlášení popisující pacienty se symptomy odpovídajícími serotoninovému syndromu (včetně změn duševního stavu, nestability autonomního nervstva a neuromuskulárních abnormalit) po použití selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) a triptanů (viz bod 4.4).

Studie in vitro ukazují, že rizatriptan inhibuje cytochrom P450 2D6 (CYP 2D6). Údaje o klinických interakcích nejsou k dispozici. Potenciál k interakcím je nutno vzít v úvahu, pokud se rizatriptan podává pacientům užívajícím substráty CYP 2D6.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Účinky na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Studie na zvířatech odhalily jen minimální účinky na plodnost při plazmatických koncentracích daleko přesahujících lidské terapeutické koncentrace (více než 500krát).

Těhotenství

Bezpečnost rizatriptanu při použití u těhotných žen nebyla stanovena. Studie na zvířatech neukazují na škodlivé účinky při dávkovacích hladinách, které přesahují terapeutické dávkovací hladiny, pokud jde o vývoj embrya nebo plodu nebo průběh březosti, porod a postnatální vývoj.

Jelikož reprodukční a vývojové studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní ohledně odpovědi u lidí, má být přípravek MAXALT perorální lyofilizát používán během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly velmi vysoký přenos rizatriptanu mlékem. Přechodné, velmi mírné snížení tělesné hmotnosti mláďat před odstavením bylo pozorováno, pouze pokud systémová expozice u matky výrazně přesahovala maximální expoziční úrovně u lidí. Ohledně lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

Proto je při podávání rizatriptanu kojícím ženám potřebná opatrnost. Expozici dítěte je nutno minimalizovat tím, že se 24 hodin po užití přípravku nebude kojit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Migréna nebo léčba přípravkem MAXALT perorální lyofilizát mohou vést u některých pacientů k somnolenci. U některých pacientů léčených přípravkem MAXALT perorální lyofilizát byla rovněž hlášena závrať. Pacienti tudíž musí zhodnotit svou schopnost provádět složité úkony během záchvatů migrény a po podání přípravku MAXALT perorální lyofilizát.

4.8    Nežádoucí účinky

Přípravek MAXALT (ve formě tablety nebo perorálního lyofilizátu) byl hodnocen v kontrolovaných studiích na 8 630 dospělých pacientech po dobu až jednoho roku. Nejčastější nežádoucí účinky hodnocené v klinických studiích byly závrať, somnolence a astenie/únava. V klinických studiích byly hodnoceny a/nebo po uvedení na trh hlášeny následující nežádoucí účinky:

[Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, <1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné

(> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]

Poruchy imunitního systému:

Vzácné: hypersenzitivní reakce, anafylaxe/anafylaktoidní reakce.

Psychiatrické poruchy:

Časté: insomnie.

Méně časté: dezorientovanost, nervozita.

Poruchy nervového systému:

Časté: závrať, somnolence, parestezie, bolesti hlavy, hypoestezie, zhoršení mentální ostrosti.

Méně časté: ataxie, vertigo, dysgeuzie/pachuť v ústech, třes, synkopa.

Není známo: záchvaty, serotoninový syndrom.

Poruchy oka:

Méně časté: rozmazané vidění.

Srdeční poruchy:

Časté: palpitace.

Méně časté: arytmie, abnormality na EKG, tachykardie.

Vzácné: cévní mozková příhoda (většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena u pacientů s prediktivními rizikovými faktory koronární nemoci), bradykardie.

Není známo: ischemie nebo infarkt myokardu (většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena u pacientů s prediktivními rizikovými faktory koronární nemoci)

Cévní poruchy:

Méně časté: hypertenze, návaly horka/zarudnutí.

Není známo: periferní cévní ischemie.

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy:

Časté: faryngeální diskomfort,

Méně časté: dušnost.

Vzácné: sípot.

Gastrointestinální poruchy:

Časté: nauzea, sucho v ústech, zvracení, průjem, dyspepsie.

Méně časté: žízeň.

Není známo: ischemická kolitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: zrudnutí.

Méně časté: pruritus, kopřivka, angioedém (např. otok obličeje, otok jazyka, otok hltanu) (ohledně angioedému viz také bod 4.4), vyrážka, pocení.

Není známo: toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: lokální pocit tíhy, bolest krku, ztuhlost.

Méně časté: lokální tíseň, svalová slabost, bolest v obličeji, myalgie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: astenie/únava, bolesti břicha nebo hrudníku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Rizatriptan v dávce 40 mg (podaný buď jako jedna dávka nebo jako dvě dávky v intervalu 2 hodin) byl u více než 300 dospělých pacientů obecně dobře snášen; nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčivým přípravkem byla závrať a somnolence.

Ve studii klinické farmakologie, ve které byl 12 dospělým subjektům podán rizatriptan, v celkových kumulativních dávkách 80 mg (podaných během čtyřech hodin), se u dvou subjektů vyskytla synkopa a/nebo bradykardie. Jeden subjekt, žena ve věku 29 let, byl stižen zvracením, bradykardií a závratí, jež začaly tři hodiny po požití celkem 80 mg rizatriptanu (podáno během dvou hodin). Hodinu po nástupu ostatních příznaků byla pozorována AV blokáda třetího stupně, která reagovala na atropin. Druhý subjekt, 25letý muž, byl stižen přechodnou závratí, synkopou, inkontinencí a 5sekundovou systolickou pauzou (na monitoru EKG) ihned po bolestivé venepunkci. K venepunkci došlo dvě hodiny poté, co bylo subjektu podáno celkem 80 mg rizatriptanu (podáno během čtyř hodin).

Kromě toho se, na základě farmakologie rizatriptanu, mohou po předávkování objevit hypertenze nebo jiné závažnější kardiovaskulární symptomy. U pacientů s podezřením na předávkování přípravkem MAXALT perorální lyofilizát je nutno zvážit gastrointestinální dekontaminaci (např. výplach žaludku a následné podání aktivního uhlí). Klinické a elektrokardiografické monitorování musí trvat alespoň 12 hodin, a to i když nebyly pozorovány klinické symptomy.

Účinky hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy na sérové koncentrace rizatriptanu nej sou známy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimigrenika, selektivní agonisté serotoninu na 5-HTj receptorech, ATC kód: N02C C04

Mechanismus účinku: selektivní agonisté serotoninu (5-HTi_B/id)

Rizatriptan se s velkou afinitou selektivně váže na lidské receptory 5-HT_jB a 5-HT_jd, přičemž má malé nebo nemá žádné účinky nebo farmakologickou aktivitu na receptorech 5-HT₂, 5-HT3; adrenergních alfa_u alfa₂ či beta receptorech; Dj, D₂ dopaminergních; histaminových Hj receptorech; muskarinových receptorech nebo benzodiazepinových receptorech.

Terapeutická aktivita rizatriptanu při léčení migrenózních bolestí hlavy může být přisouzena jeho agonistickým účinků na 5-HT_jB a 5-HT_jd receptorech v extracerebrálních intrakraniálních cévách, o nichž se má za to, že se během záchvatu dilatují, a na trigeminálních senzorických nervech, které je inervují. Aktivace těchto 5-HT_jB a 5-HT_jd receptorů může vést ke konstrikci intrakraniálních cév vytvářející bolest a k inhibici uvolňování neuropeptidu, což vede k oslabení zánětu v citlivých tkáních a ke snížení trigeminové transmise signálu bolesti do centra.

Farmakodynamické účinky

Dospělí

Účinnost přípravku MAXALT perorální lyofilizát při akutní léčbě záchvatů migrény byla stanovena ve dvou multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných hodnoceních, které byly podobné navrženým studiím s přípravkem MAXALT tablety. V jedné studii (n = 311) byl u pacientů léčených přípravkem MAXALT perorální lyofilizát podíl pacientů, kteří cítili úlevu 2 hodiny po podání přibližně 66 % pro rizatriptan 5 mg a 10 mg, v porovnání se 47 % ve skupině s placebem.

V rozsáhlejší studii (n = 547) byl podíl pacientů cítících úlevu 2 hodiny po podání 59 % u pacientů léčených přípravkem MAXALT perorální lyofilizát 5 mg a 74 % u síly 10 mg, v porovnání s 28 % ve skupině s placebem. Přípravek MAXALT perorální lyofilizát také snižoval funkční neschopnost a zmírňoval nauzeu, fotofobii a fonofobii, které záchvaty migrény doprovázejí. Významný účinek na zmírnění bolesti byl v jedné ze dvou klinických studií pro 10mg dávku (viz bod 5.2) pozorován již po 30 minutách po podání.

Na základě studíí s perorálními tabletami, zůstává rizatriptan účinný při léčbě menstruační migrény, tj. migrény, která se objevuje v průběhu 3 dnů před nebo po nástupu menstruace.

Pediatrická _ populace

Dospívající (12 až 17 let)

Účinnost přípravku MAXALT perorální lyofilizát u pediatrických pacientů (12 až 17 let) byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelní skupinou (n = 570). Požadavek na populaci pacientů byl, aby šlo o pacienty historicky nereagující na léčbu nesteroidními antiflogistiky a paracetamolem. Pacienti s kvalifikujícími migrenózními bolestmi hlavy zpočátku dostávali během 30 minut po nástupu bolestí placebo nebo rizatriptan. Po 15minutové placebové úvodní fázi byl u subjektů, které nereagovaly na placebo, poté jednotlivý migrenózní záchvat léčen placebem nebo rizatriptanem. Za využití dávkovací strategie založené na hmotnosti dostávali pacienti vážící 20 až < 40 kg 5 mg rizatriptanu a pacienti vážící > 40 kg dostávali 10 mg rizatriptanu.

V této obohacené populační studii byl pozorován 9% rozdíl mezi aktivní léčbou a placebem ohledně primárního kritéria hodnocení spočívajícího v nepřítomnosti bolesti (snížení ze středně silné až silné bolesti na žádnou bolest) 2 hodiny po léčbě (31 % u rizatriptanu vs. 22 % u placeba (p = 0,025)). Ohledně sekundárního kritéria hodnocení spočívajícího v úlevě od bolesti (snížení ze středně silné až silné bolesti na mírnou nebo žádnou bolest) nebyl zjištěn žádný významný rozdíl.

Děti (6 až 11 let)

Účinnost přípravku MAXALT perorální lyofilizát byla rovněž hodnocena u pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let ve stejné akutní placebem kontrolované klinické studii (n = 200). Procento pacientů, kteří dosáhli stavu bez bolesti 2 hodiny po léčbě, se u pacientů, kteří dostávali přípravek MAXALT perorální lyofilizát 5 a 10 mg v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, statisticky významně nelišilo (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).

Přípravek MAXALT perorální lyofilizát umožňuje pacientům s migrénou léčit záchvat migrény bez nutnosti požití tekutiny. To pacientům umožňuje časnější podání léčivých přípravků, například pokud nejsou k dispozici tekutiny, a také vyhnout se možnému zhoršení gastrointestinálních příznaků navozených požíváním tekutin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Rizatriptan se po perorálním podání rychle a úplně vstřebává. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti z perorálního lyofilizátu je přibližně 40 až 45 %, přičemž středních hodnot maximálních plazmatických koncentrací (C_max) se dosáhne přibližně za 1,58 hodiny (T_max). Čas do maximální plazmatické koncentrace po podání rizatriptanu jako perorálního lyofilizátu je zpožděn o 30 - 60 minut v porovnání s tabletami.

Vliv potravy: Vliv potravy na absorpci rizatriptanu z perorálního lyofilizátu nebyl hodnocen.

U rizatriptanu v tabletách je T_max zpožděna přibližně o 1 hodinu, pokud se tablety podávají po jídle.

K dalšímu zpoždění absorpce rizatriptanu může dojít, pokud se perorální lyofilizát podává po jídle (viz bod 4.2).

Distribuce

Rizatriptan se váže na plazmatické proteiny minimálně (14 %). Distribuční objem je přibližně 140 litrů u mužů a 110 litrů u žen.

Biotransformace

Primární cestou metabolizace rizatriptanu je oxidativní deaminace monoaminooxidázou A (MAO-A) na indolový acetylovaný metabolit, který není farmakologicky aktivní. Menší měrou se vytváří N-monodemethylrizatriptan, metabolit s aktivitou na receptorech 5-HT_1B/1D podobnou aktivitě mateřské sloučeniny, ale k farmakodynamické aktivitě rizatriptanu významně nepřispívá. Plazmatické koncentrace N-monodemethylrizatriptanu dosahují přibližně 14 % koncentrací mateřské sloučeniny, přičemž tento metabolit je eliminován podobnou rychlostí. Další méně významné metabolity zahrnují N-oxid, 6-hydroxysloučeninu a konjugát 6-hydroxymetabolitu se síranem. Žádný z těchto méně významných metabolitů není farmakologicky aktivní. Po perorálním podání rizatriptanu značeného C¹⁴, přispívá rizatriptan k radioaktivitě obíhající v plazmě asi 17 %.

Eliminace

Po intravenózním podání se AUC, v dávkovém rozmezí 10 až 60 pg/kg, u mužů zvyšuje proporčně a u žen téměř proporčně s dávkou. Po perorálním podání se v dávkovém rozmezí 2,5 až 10 mg AUC zvyšuje téměř proporčně s dávkou. Plazmatický biologický poločas rizatriptanu u mužů a žen je v průměru 2 až 3 hodiny. Plazmatická clearance rizatriptanu je v průměru asi 1 000 až 1 500 ml/min u mužů a asi 900 až 1 100 ml/min u žen; přibližně 20 až 30 % z toho je renální clearance. Po perorální dávce rizatriptanu značeného C¹⁴ se asi 80 % radioaktivity vyloučí do moči a asi 10 % dávky se vyloučí do stolice. To ukazuje, že metabolity se vylučují převážně ledvinami.

V souladu s metabolismem prvního průchodu se přibližně 14 % perorální dávky vyloučí do moči jako nezměněný rizatriptan, zatímco 51 % se vyloučí jako indolový acetylovaný metabolit. Jako aktivní N-monodemethylmetabolit se do moči vyloučí méně než 1 %.

Pokud se rizatriptan podává podle maximálního dávkovacího režimu, nedochází během následujících dní k žádné akumulaci léčivého přípravku v plazmě.

Zvláštní skupiny pacientů

Následující údaje jsou založeny na studiích s perorálními tabletami.

Pacienti se záchvatem migrény: Záchvat migrény nemá na farmakokinetiku rizatriptanu vliv.

Pohlaví: AUC rizatriptanu (10 mg perorálně) byla u mužů v porovnání se ženami přibližně o 25 % nižší, C_max byla nižší o 11 % a T_max se dosáhlo za přibližně stejnou dobu. Tento zdánlivý rozdíl ve farmakokinetice neměl žádný klinický význam.

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace rizatriptanu zjištěné u starších subjektů (věkové rozmezí 65 až 77 let) byly podobné plazmatickým koncentracím pozorovaným u mladých dospělých.

Pediatrická populace: U pediatrických migreniků ve věku 6 až 17 let byla provedena studie farmakokinetiky rizatriptanu (s perorálním lyofilizátem jako lékovou formou). Střední hodnoty expozice po podání jediné dávky 5 mg rizatriptanu ve formě perorálního lyofilizátu pediatrickým pacientům vážícím 20 až 39 kg nebo 10 mg rizatriptanu ve formě perorálního lyofilizátu pediatrickým pacientům vážícím > 40 kg byly o 15 % nižší, respektive o 17 % vyšší v porovnání s expozicemi pozorovanými po podání jediné dávky 10 mg rizatriptanu ve formě perorálního lyofilizátu dospělým. Klinický význam těchto rozdílů není jasný.

Porucha funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6): Po podání perorální tablety pacientům s poruchou funkce jater způsobenou mírnou alkoholovou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace rizatriptanu podobné plazmatickým koncentracím zjištěným u mladých mužských a ženských subjektů. Výrazný vzestup AUC (50%) a C_max (25%) byl pozorován u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7).

U pacientů s Child-Pughovým skóre > 7 (těžká porucha funkce jater) nebyla farmakokinetika studována.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

10 až 60 ml/min/1,73 m²) nebyla AUC rizatriptanu významně odlišná od AUC u zdravých subjektů.

U pacientů na hemodialýze (clearance kreatininu < 10 ml/min/1,73 m²) byla AUC rizatriptanu asi o 44 % větší, než u pacientů s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatické koncentrace rizatriptanu u pacientů se všemi stupni poruchy funkce ledvin byly podobné plazmatickým koncentracím u zdravých subjektů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity při opakovaném podání, studiích genotoxicity, karcinogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity, bezpečnostní farmakologie a farmakokinetiky a metabolismu neukazují na žádné riziko pro lidi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Želatina, mannitol (E421), glycin, aspartam (E951), aroma máty peprné (složená z mátového oleje, maltodextrinu a dextrinu).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr z hliníku/PVC/PVDC s 1 perorálním lyofilizátem v hliníkovém sáčku. Balení po 2, 3, 6, 12 nebo 18 perorálních lyofilizátech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN, Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

33/578/11 -C 33/579/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. února 1998

Datum posledního prodloužení registrace: 18. prosince 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

23.4.2014