Mabron
sp.zn. sukls8398/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MABRON
100 mg/2 ml, injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna ampulka (2 ml) obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba středně silné až silné bolesti.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti zvolena nejnižší možná účinná dávka.
Pokud není předepsáno jinak, má být MABRON podáván následujícím způsobem:
Dospělí a dospívající nad 12 let
50-100 mg tramadoli hydrochloridum ve 4-6hodinových intervalech.
Má být nalezena nejnižší analgeticky účinná dávka. Denní dávka 400 mg léčivé látky nemá být překročena, kromě případů zvláštních klinických okolností.
Děti od 1 roku
Jednotlivá dávka: 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti. Nesmí být překročena celková denní dávka 8 mg tramadoli hydrochloridum na kg tělesné hmotnosti, maximálně však 400 mg tramadoli hydrochloridum.
Starší pacienti
U pacientů do 75 let bez klinicky manifestní jaterní nebo renální insuficience není obvykle úprava dávkování nutná. U pacientů starších 75 let může být prodloužena eliminace. Proto je v nezbytných případech nutné podle potřeby pacienta prodloužit interval mezi dávkami.
Renální insufícience/dialýza a jaterní poškození
U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.
Délka podávání
MABRON se za žádných okolností nesmí podávat déle, než je nezbytně nutné. Pokud povaha a závažnost onemocnění vyžaduje dlouhodobou léčbu bolesti, mají být v krátkých, pravidelných intervalech prováděny kontroly, zda a v jaké dávce je třeba MABRON, injekční roztok dále podávat (popřípadě z tohoto důvodu i léčbu přerušit).
Způsob podání
Přípravek MABRON je určen k podání cestou
• intravenózní
• intramuskulární
• subkutánní
• v infuzi
Intravenózní podání přípravku MABRON musí být pomalé nebo se podává naředěný v i.v. infuzi.
4.3 Kontraindikace
Tramadol je kontraindikován:
• při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• akutní otravě alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními látkami
• u pacientů léčených inhibitory MAO v současnosti nebo v posledních 14 dnech
• u pacientů s epilepsií, která není dostatečně léčbou kontrolována
• při substituční léčbě drogové závislosti
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
MABRON, injekční roztok lze jen s mimořádnou opatrností podávat v případě závislosti na opioidech, při poranění hlavy, v šoku, při poruchách vědomí nejasného původu, pacientům s poruchami respiračního centra a dýchacích funkcí a pacientům se zvýšeným nitrolebním tlakem.
S opatrností je třeba podávat MABRON pacientům citlivě reagujícím na opioidy.
U některých pacientů užívajících MABRON v doporučeném dávkování byly hlášeny křeče. Riziko jejich výskytu může být zvýšeno při překročení doporučených denních dávek (400 mg). Současné podávání tramadolu a léků snižujících práh citlivosti ke vzniku záchvatů může zvýšit riziko jejich vzniku (viz bod 4.5Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.). Pacienti trpící epilepsií nebo se sklonem k záchvatům mají být léčeni tramadolem jen v závažných případech.
Tramadol má nízký potenciál pro vznik závislosti. Při dlouhodobém užívání může dojít ke vzniku tolerance, a rozvoji psychické i fyzické závislosti. Nemocní se sklonem k zneužívání léků nebo se závislostí na ně mají být tramadolem léčeni jen krátkodobě a pod pečlivým lékařským dohledem.
Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je tramadol agonistou opioidů, po vysazení morfinu nepotlačuje abstinenční příznaky.
Tramadol se nesmí používat v kombinaci s alkoholem.
MABRON, injekční roztok není určen k léčbě dětí mladších než 1 rok.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
MABRON nesmí být podáván současně s inhibitory MAO (viz bod 4.3).
U pacientů, léčených inhibitory MAO 14 dnů před podáním opioidu pethidinu, byly pozorovány život ohrožující interakce postihující CNS, respirační a kardiovaskulární funkce. Během léčby přípravkem MABRON nelze stejné interakce s MAO vyloučit.
Současné podávání přípravku MABRON s jinými léky tlumícími CNS včetně alkoholu může zesilovat účinky na CNS .
Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních interakcí při současném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymatický inhibitor) je nepravděpodobný.
Současné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymatického induktoru) může snížit koncentraci tramadolu v séru, a tím snížit analgetický účinek a zkrátit délku jeho trvání.
Kombinace tramadolu se smíšenými agonisty/antagonisty opioidních receptorů (např. buprenorfinem, nalbufinem, pentazocinem) se nedoporučuje, protože analgetický efekt čistých agonistů jako je tramadol, může být teoreticky za těchto okolností redukován.
Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu.
Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:
• Spontánní myoklonus
• Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením
• Tremor a hyperreflexie
• Hypertonie a zvýšení tělesné teploty >38°C a indukovaný nebo oční myoklonus
Vysazení serotonergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.
Současné podávání tramadolu a kumarinových derivátů (např. warfarinu), vyžaduje u pacientů opatrnost a pečlivé sledování, protože u několika nemocných bylo popsáno zvyšování INR s významným krvácením a vznik ekchymóz.
Ostatní inhibitory CYP3A4, například ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také jeho aktivního O-demethylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce není znám.
V omezeném počtu studií s před a pooperačním podáním antiemetika ondansetronu, 5-HT3 antagonisty, byla u pacientů s pooperační bolestí zvýšená potřeba tramadolu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci a novorozeneckou mortalitu. Tramadol přechází přes placentu. Není k dispozici dostatek informací o bezpečnosti tramadolu v průběhu těhotenství u lidí. Proto MABRON nemá být těhotným ženám podáván.
Je-li tramadol podán před anebo v průběhu porodu, neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání v těhotenství může u novorozence vést ke vzniku abstinenčních příznaků.
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu podané matce se v průběhu kojení vyloučí do mléka. Nedoporučuje se podávat MABRON kojícím ženám. Po jednorázovém podání tramadolu není obvykle nutné přerušovat kojení.
Po uvedení přípravku na trh nebyly pozorovány nežádoucí účinky tramadolu na fertilitu.
Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky tramadolu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
MABRON může způsobovat spavost a závratě, i když je podáván dle návodu a může tak ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Platí to zejména při kombinaci s jinými psychotropními látkami, hlavně s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea a závratě, které se vyskytují u více než 10 % pacientů. Srdeční poruchy
Méně časté (>1/1000, <1/100): ovlivnění kardiovaskulární (palpitace, tachykardie, posturální hypotenze nebo kardiovaskulární kolaps). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout především po intravenózním podání a u nemocných vystavených zvýšené tělesné zátěži.
Vzácné č> 1/10000, <1/1000): bradykardie, vzestup krevního tlaku.
Poruchy nervového systému
Velmi časté (>1/10): závratě
Časté (>1/100, <1/10): bolesti hlavy, ospalost
Vzácné (>1/10000, <1/1000): změny chuti k jídlu, parestézie, třes, útlum dýchání, epileptiformní křeče, mimovolní svalové kontrakce, abnormální koordinace, synkopa
Není známo: poruchy řeči
Jsou-li významně překročeny doporučené dávky nebo jsou-li současně podávány jiné centrálně působící látky s tlumivým účinkem na CNS (viz bod 4.5) může dojít k útlumu dýchání.
Epileptiformní křeče se objevily hlavně po podání vysokých dávek tramadolu a nebo při současné terapii léky, které mohou snižovat práh pro vznik záchvatů (viz body 4.4 a 4.5).
Psychiatrické poruchy
Vzácné (>1/10000, <1/1000): halucinace, zmatenost, poruchy spánku, delirium, úzkost a noční děsy.
Nežádoucí účinky na psychiku po podání přípravku MABRON se u jednotlivých pacientů mohou lišit v intenzitě a charakteru (v závislosti na osobnosti pacienta a délce trvání terapie). Patří sem změny nálad (obvykle euforie, vzácněji dysforie), změny aktivity (obvykle snížení aktivity, vzácněji její zvýšení) a změny kognitivní a senzorické kapacity (např. způsobu rozhodování, percepční poruchy). Může dojít ke vzniku závislosti.
Poruchy oka
Vzácné (>1/10000, <1/1000): neostré vidění Není známo: mydriáza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné (>1/10000, <1/1000): dyspnoe
Bylo popsáno zhoršení projevů astmatu, avšak kauzální souvislost nebyla stanovena.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté (>1/10): nauzea
Časté (>1/100, <1/10): zvracení, zácpa, sucho v ústech
Méně časté (>1/1000, <1/100): říhání; gastrointestinální dráždění (pocit tlaku v žaludku, nadýmání), průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté (>1/100, <1/10): zvýšené pocení
Méně časté (>1/1000, <1/100): kožní reakce (např. svědění, vyrážka, kopřivka)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné (>1/10000, <1/1000): motorická slabost Poruchy jater a žlučových cest
V několika ojedinělých případech byla v časové souvislosti s terapií tramadolem popsána přechodná elevace jaterních testů.
Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo: hypoglykemie
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné (>1/10000, <1/1000): poruchy mikce (obtížné močení a retence moči)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté (>1/100, <1/10): únava
Vzácné (>1/10000, <1/1000): alergické reakce (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioedém) a anafylaxe
Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné abstinenčním příznakům při vysazení opioidů: agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky.
Ostatní velmi vzácné nežádoucí účinky, zaznamenané po vysazení tramadolu zahrnují: panické záchvaty, stavy výrazné úzkosti, halucinace, parestézie, tinitus a neobvyklé CNS příznaky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Po intoxikaci tramadolem lze očekávat v zásadě stejné příznaky, jako po předávkování jinými centrálně působícími analgetiky (opioidy). K těmto příznakům patří mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až koma, křeče, útlum dýchání až zástava dechu.
Léčba
Postupujte dle obecných zásad první pomoci. Je nutné zajistit průchodnost dýchacích cest (pozor na aspiraci!), v závislosti na příznacích zajistit dýchání a cirkulaci. Antidotem při útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech neovlivnil naloxon křeče. V případě křečí podejte intravenózně diazepam.
Tramadol ze séra lze hemodialýzou nebo hemofiltrací odstranit jen minimálně. Proto samotná hemodialýza nebo hemofiltrace není vhodná k léčbě akutní intoxikace přípravkem MABRON.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiná opioidní analgetika ATC kód N02AX02
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidních receptorů p, S a k, s vyšší afinitou k receptoru p. Další mechanizmy, které přispívají k analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvyšování uvolňování serotoninu.
Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu v širokém rozpětí útlum dechového centra. Není ovlivněna ani gastrointestinální motilita. Vliv na kardiovaskulární systém je obvykle nepatrný. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 až 1/6 účinnosti morfinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U lidí se po i.m. podání tramadol absorbuje zcela a rychle: maximální koncentrace v séru (Cmax) je dosaženo po 45 minutách a biologická dostupnost je většinou 100 %. Po podání per os se absorbuje více než 90 % tramadolu. Absorpční poločas je 0,38±0,18 hod. Srovnání AUC po perorálním a i.v. podáním ukazuje biologická dostupnost 68±13 % pro tobolky.
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (V d,B = 203 ± 40 l). Vazba na plazmatické proteiny činí přibližně 20 %.
Tramadol prochází hematoencefalickou i placentární bariérou. V mateřském mléce jsou nalézána velmi malá množství látky a jejího O-desmethyl derivátu (0,1 % resp. 0,02 % podané dávky).
Plazmatická koncentrace tramadolu nebo jeho aktivních metabolitů může být ovlivněna inhibicí jednoho anebo obou izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu. Dosud nebyly popsány klinicky významné interakce.
Tramadol a jeho metabolity se vylučují téměř zcela ledvinami. Kumulativní močová exkrece činí 90 % celkové radioaktivity podané dávky. Při poruše jaterních a renálních funkcí může být poločas mírně prodloužen. U nemocných s jaterní cirhózou byly zjištěny eliminační poločasy 13,3 + 4,9 hod (tramadol) a 18,5 + 9,4 hod (O-desmethyltramadol); nejvyšší hodnoty dosahovaly 22,3 resp. 36 hodin. U nemocných s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 5 ml/min) činily hodnoty eliminačního poločasu 11 + 3,2 hod a 16,9 + 3 hod, nejvyšší hodnoty 19,5 hod resp. 43,2 hod.
Tramadol se v lidském organizmu metabolizuje především prostřednictvím N- a O-demethylace a konjugace O-demethylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze O-desmethyltramadol. Mezi dalšími metabolity existují značné kvantitativní interindividuální rozdíly. Doposud bylo v moči nalezeno jedenáct metabolitů. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že
O-desmethyltramadol je 2-4krát účinnější než mateřská látka. Jeho poločas ti/2,n (u 6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4-9,6 hodiny) a je přibližně roven tramadolu.
Tramadol má v terapeutickém dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetický profil.
Vztah mezi sérovou koncentrací a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak v jednotlivých případech dosahuje podstatných rozdílů. Obvykle je účinná sérová koncentrace 100-300 ng/ml.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6-26 týdnů a po perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických, biochemických a histologických vyšetřeních popsány žádné změny, které by měly souvislost s podávanou látkou. Pouze po vysokých dávkách značně převyšujících terapeutické rozmezí se vyskytly příznaky z ovlivnění centrálního nervového systému: neklid, slinění, záchvaty křečí a úbytek hmotnosti. Potkani a psi tolerovali bez jakýchkoliv reakcí perorální dávky 20 mg/kg resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
U potkaních samic měly dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše toxické účinky a zvyšovaly neonatální mortalitu. Retardace u potomstva se projevila ve formě poruchy osifikace a pozdní otevírání vagíny a očí. Fertilita samců nebyla ovlivněna. Po vyšších dávkách (od 50 mg/kg/den výše) se u samic snižovala četnost březosti. U králíků se toxické účinky na samice a skeletální abnormality u jejich potomstva vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.
V některých in-vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. V in-vivo studiích tyto účinky pozorovány nebyly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.
Studie na kancerogenitu tramadol hydrochloridu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na potkanech neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studiích na myších byl prokázán zvýšený výskyt adenomů z jaterních buněk u samců (na dávce závislé nesignifikantní zvýšení u dávek 15 mg/kg a vyšších) a plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách (signifikantní, ale na dávce nezávislé zvýšení).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
trihydrát octanu sodného, voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Bylo prokázáno, že MABRON, injekční roztok je inkompatibilní (nelze smísit) s injekčními roztoky
• diazepamu
• diklofenaku
• flunitrazepamu
• nitroglycerinu
• indometacinu
• midazolamu
• fenylbutazonu
6.3 Doba použitelnosti
5 let
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 24 hodin při 25°C při použití těchto roztoků:
• 4,2% roztok hydrogenuhličitanu sodného
• Ringerův roztok
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 5 dní při 25°C při použití těchto roztoků:
• 0,9% roztok chloridu sodného
• 0,18% roztok chloridu sodného ve 4% roztoku glukózy
• 5% roztok glukózy
• 4% Gelofusine (4% vodný roztok modifikované rozpustné želatiny a pomocných látek)
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hod při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu. Chraňte před mrazem.
Podmínky pro uchovávání naředěného přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampulky z hnědého skla, PVC zásobník uzavřený PE fólií, krabička Velikost balení: 5 x 2 ml, 10 x 2 ml, 100 x 2 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleous Str., 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
65/788/94-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29.6.1994 / 18.2.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
18.2.2015
8/8