Losartan Teva 50 Mg
sp. zn. sukls238629/2010 a sukls238630/2010
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Losartan Teva 50 mg Losartan Teva 100 mg Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum, což odpovídá 45,8 mg losartanu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg losartanum kalicum, což odpovídá 91,6 mg losartanu. Pomocné látky se známým účinkem:
Síla 50 mg: jedna tableta obsahuje 9,0 mg monohydrátu laktosy.
Síla 100 mg: jedna tableta obsahuje 18,0 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
50 mg: bílé, oválné, mírně vypouklé potahované tablety, s vyraženým „50“ na jedné straně, s půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.
100 mg: bílé, oválné, mírně vypouklé potahované tablety, s vyraženým „100“ na jedné straně, s půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících 6-18 let
• Léčba onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetem mellitem typu 2
s proteinurií > 0,5g/den jako součást antihypertenzivní léčby
• Léčba chronického srdečního selhání (u dospělých pacientů) v případě, že léčba inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) není vhodná z důvodu inkompatibility, zvláště kašle, nebo kontraindikace. U pacientů se srdečním selháním, kteří jsou stabilizováni při léčbě ACE-inhibitory, se změna na přípravek Losartan-Teva nedoporučuje. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory < 40% a měli by být klinicky stabilizováni a se zavedenou léčbou chronického srdečního selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory zaznamenané na EKG (viz bod 5.1)
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypertenze
Obvyklá úvodní a udržovací denní dávka je 50 mg jedenkrát denně. Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 3-6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů je možné dosáhnout dalšího efektu zvýšením dávky na 100 mg losartanu jedenkrát denně (ráno). Přípravek Losartan Teva se může podávat s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), zejména s diuretiky (např. hydrochlorothiazidem).
Léčba onemocnění ledvin u pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2 s proteinurií > 0,5 g/den
Obvyklá úvodní dávka je 50 mg lkrát denně. Dávka může být zvýšena na 100 mg lkrát denně podle reakce krevního tlaku za 1 měsíc od začátku léčby. Přípravek Losartan Teva může být podáván s jinými antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory kalciových kanálů, alfa nebo beta blokátory a centrálně působícími látkami), stejně jako s insulinem a jinými běžně používanými hypoglykemickými látkami (např. sulfonylureou, glitazony a inhibitory glukosidázy).
Srdeční selhání
Obvyklá úvodní dávka u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg lkrát denně. Dávka by měla být zvyšována v týdenních intervalech (např. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, 100 mg denně až do maximální dávky 150 mg jednou denně) podle stavu pacienta.
Snižování rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory zaznamenané na EKG
Obvyklá počáteční dávka je 50 mg 1krát denně. Může být přidána nízká dávka hydrochlorothiazidu a/nebo může být dávka Losartanu Teva zvýšena na 100 mg 1krát denně v závislosti na reakci krevního tlaku.
Zvláštní populace
Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu:
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení vysokými dávkami diuretik) se doporučuje úvodní dávka 25 mg 1krát denně (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin ledvin a dialyzovaní pacienti:
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů dialyzovaných, není třeba upravovat úvodní dávku.
Pacienti s poruchou funkce jater:
U pacientů, kteří mají v anamnéze poruchu funkce jater, by mělo být zváženo podávání nižší dávky. Vzhledem k tomu, že není zkušenost s podáváním u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, je podávání losartanu těmto pacientům kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
K dispozici jsou jen omezená data o účinnosti a bezpečnosti užívání losartanu dětmi a dospívajícími ve věku od 6 do 18 let k léčbě hypertenze (viz bod 5.1). Omezená farmakokinetická data jsou dostupná v léčbě dětí starších než 1 měsíc (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří mohou polykat tablety, je doporučená dávka 25 mg 1krát denně při váze od 20 kg do 50 kg. Ve zvláštních případech může být dávka zvýšena maximálně na 50 mg 1krát denně. Dávka musí být upravována podle reakce krevního tlaku.
U pacientů s váhou > 50 kg je obvyklá dávka 50 mg lkrát denně. Ve zvláštních případech může být dávka upravena maximálně na 100 mg 1krát denně. Dávky vyšší než 1,4 mg/kg (nebo přesahující 100 mg) denně nebyly u dětských pacientů studovány.
Losartan se nedoporučuje k užívání dětmi mladšími 6 let, protože jsou pro tuto skupinu dostupná jen omezená data.
Losartan není doporučován dětem s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2, protože pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data (viz bod 4.4).
Losartan také není doporučován dětem s poškozením funkce jater (viz bod 4.4).
Starší pacienti
U starších pacientů obvykle není nutná úprava dávkování, i když by mělo být zváženo podávání úvodní dávky 25 mg u pacientů starších 75 let.
Způsob podání
Přípravek Losartan Teva se polyká a zapíjí sklenicí vody.
Přípravek Losartan Teva může být podáván s jídlem i na lačno.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli uvedenou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Závažná porucha funkce jater.
Současné užívání Losartanu Teva 50 a 100 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrtanu a/nebo jazyka) by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin
Symptomatická hypotenze, zejména po první dávce nebo po zvýšení dávky, se může objevit u pacientů se sníženým intravaskulárním objemem nebo s deplecí natria při léčbě vysokými dávkami diuretik, při omezení soli v dietě, při průjmu nebo zvracení. Tyto změny by měly být upraveny před začátkem léčby losartanem nebo by měla být použita nižší úvodní dávka (viz bod 4.2). To platí rovněž pro děti od 6 do 18 let.
Porušená rovnováha elektrolytů
Nerovnováha elektrolytů se vyskytuje častěji u pacientů s renální insuficiencí s diabetem nebo bez diabetu a mělo by se na ni pamatovat. V klinických studiích u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií byl výskyt hyperkalemie vyšší ve skupině pacientů léčených losartanem než v placebo skupině (viz bod 4.8). Proto by měly být plasmatické hladiny draslíku a kreatininu pečlivě monitorovány, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearencí kreatininu mezi 30-50 ml/min.
Společné užívání diuretik šetřících kalium, suplementace kalia nebo podávání substitutů solí obsahujících kalium se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které uvádějí zvýšenou plazmatickou koncentraci losartanu u nemocných s cirhózou jater, by měla být léčba u nemocných s poruchou funkce jater zahájena nižší dávkou. Není dostatečná zkušenost s léčbou losartanem u pacientů s těžkou poruchou jater, proto se losartan nesmí podávat těmto pacientům (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).
Losartan není doporučován ani dětem s poškozením jater (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Jako následek inhibice systému renin-angiotenzin byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání u vnímavých pacientů (zejména u pacientů, u nichž je renální funkce závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron, k nimž patří pacienti s kardiální insuficiencí nebo preexistující renální dysfunkcí).
Jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron bylo zaznamenáno zvýšení urey v krvi a kreatininu v séru rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitární ledviny; tyto změny renálních funkcí j sou reverzibilní po ukončení léčby. Losartan by měl být používán s opatrností u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární ledviny.
Užívání dětskými pacienty s poruchou funkce ledvin
Losartan není doporučován dětem s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2, protože pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data (viz také bod 4.2).
Funkce ledvin musí být v průběhu léčby losartanem pravidelně sledována, protože ji losartan může zhoršit. To platí zvláště tehdy, je-li losartan podáván při stavu pacienta, který je podobný stavu při narušení funkce ledvin (horečka, dehydratace).
Společné užívání losartanu a ACE inhibitorů prokázalo zhoršení renální funkce. Proto se společné užívání nedoporučuje. (viz bod 4.5).
Transplantace ledvin
Není zkušenost s podáváním pacientům po transplantaci ledvin provedené v nedávné době.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nebudou odpovídat na antihypertenzivní léčivé přípravky působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Z toho důvodu se užívání losartanu nedoporučuje.
Onemocnění koronárních tepen a cerebrovaskulární onemocnění
Jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo mozkové mrtvici.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním s poškozením funkce ledvin nebo bez jejího poškození je jako u jiných léčivých přípravků působících na systém renin-angiotensin riziko závažné arteriální hypotenze a (často akutního) snížení funkce ledvin.
Není dostatečná terapeutická zkušenost s losartanem podávaným pacientům se srdečním selháním a současným těžkým poškozením funkce ledvin, u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída IV) stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými, život ohrožujícími arytmiemi. Proto by u těchto skupin pacientů měl být losartan užíván s opatrností (viz bod 5.1).
Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hvpertrofícká kardiomvopatie
Jako u jiných vasodilatačních léků je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s aortální nebo mitrální stenózou nebo s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy a malabsorpcí glukózy-galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
Léčba antagonisty receptoru angiotenzin II (AIIRAs) se nesmí zahájit během těhotenství. Pokud pokračování v léčbě losartanem není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnostikováno těhotenství, léčba AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Další upozornění a varování
Jak bylo pozorováno u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, jsou losartan a další antagonisté angiotensinu zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u osob tmavé pleti než u bílé rasy, pravděpodobně vzhledem k vysoké prevalenci nízkých hodnot reninu u černé hypertenzní populace.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jiné antihypertenzivní látky mohou zvyšovat hypotenzní působení losartanu. Společné užívání s jinými látkami, které mohou snižovat krevní tlak ve svém nežádoucím účinku (jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin), může zvyšovat riziko hypotenze.
Losartan je převážně metabolizován cytochromem P 450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinických studiích bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici k aktivnímu metabolitu průměrně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem a rifampicinem (induktor enzymů metabolismu) vedla ke 40% snížení plasmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická významnost tohoto účinku není známa. Při současné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyl zjištěn rozdíl v expozici.
Stejně jako jiné léky, které blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, může současné užívání jiných léčivých přípravků, které zadržují kalium (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo mohou zvyšovat hladiny kalia (např. heparin), doplňků s obsahem kalia nebo náhrad solí s obsahem kalia vést ke zvýšení kalia v séru. Současná léčba těmito léky není vhodná.
Při současném podávání lithia a ACE-inhibitorů bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a známky toxicity. Velmi vzácně byly pozorovány podobné účinky u blokátorů angiotenzinu II. Losartan současně s lithiem by měl být podáván s opatrností. Jestliže je současná medikace nezbytná, měly by být koncentrace lithia v séru během léčby monitorovány.
Jestliže jsou blokátory angiotenzinu II podávány současně s nesteroidními protizánětlivými léky (např. selektivními COX-2-inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou a neselektivními NSAIDs), může být antihypertenzní účinek zeslaben. Společné užívání blokátorů angiotenzinu II, diuretik a NSAIDs může vést ke zhoršení renálních funkcí, včetně akutního renálního selhání a zvýšení kalia v séru, zvláště u pacientů s preexistující renální dysfunkcí. Tato kombinace léků by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a na začátku společné léčby a dále pravidelně by měla být sledována funkce ledvin.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Užívání losartanu není během prvního trimestru těhotenství doporučováno (viz bod 4.4). Užívání losartanu během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice losartanu během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie). (viz bod 5.3.)
Pokud by došlo k expozici losartanu od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly losartan, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné údaje týkající se užívání losartanu během kojení, užívání losartanu se nedoporučuje a přednost má alternativní léčba s lepším bezpečnostním profilem, pokud jde o podávání v průběhu kojení, zvláště kojení novorozence nebo předčasně narozeného novorozence.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie sledující vliv přípravku Losartan Teva na řízení a obsluhu strojů nebyly prováděny. Při řízení a obsluze strojů je třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost při užívání antihypertenzivní léčby, zejména na jejím začátku nebo při zvyšování dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:
- v kontrolovaných klinických studiích u > 3000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s esenciální hypertenzí,
- v kontrolované klinické studii u lil pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let.
- v kontrolované klinické studii u > 9000 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé srdeční komory (viz.studie LIFE, bod 5.1),
- v kontrolované klinické studii u > 7700 pacientů s chronickým srdečním selháním (viz. ELITE I, ELITE II a studie HEAAL, bod 5.1)
- v kontrolované klinické studii u > 1500 pacientů s diabetem typu 2 s proteinurií ve věku 31 let a starších (viz. studie RENAAL, bod 5.1)
V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucí příhodou závrať.
Frekvence nežádoucích účinků uvedených dále je stanovena podle následující konvence:
velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000
až< 1/1 000); velmi vzácné(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Frekvence nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných studiích a z postmarketingových zkušeností
|
Nežádoucí účinky |
Frekvence nežádoucch účinků podle indikace |
Jiné | |||
|
Hypertenze |
Hypertenze u pacientů s hypertrofií levé komory |
Chronické srdeční selhání |
Hypertenze a diabetes II typu s onemocněním ledvin |
Postmarketingová sledování | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |||||
|
časté |
není známo | ||||
|
trombocytopenie |
není známo | ||||
|
Poruchy imunitního systému | |||||
|
Reakce z přecitlivělosti, anafylaktické reakce, angioedém, a vaskulitida** |
vzácné | ||||
|
Psychiatrické poruchy | |||||
|
není známo | |||||
|
Nervous system disorders | |||||
|
závrať |
Časté |
časté |
časté |
časté | |
|
ospalost |
méně časté | ||||
|
bolest hlayv |
méně časté |
méně časté | |||
|
poruchy spánku |
méně časté | ||||
|
parestesie |
vzácné | ||||
|
migréna |
není známo | ||||
|
poruchy chuti |
není známo | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu | |||||
|
Časté |
časté | ||||
|
tinitus |
není známo | ||||
|
Srdeční poruchy | |||||
|
palpitace |
méně časté | ||||
|
angina pectoris |
méně časté | ||||
|
mdloba |
vzácné | ||||
|
fibrilace síní |
vzácné | ||||
|
cerebrovaskulární příhoda |
vzácné | ||||
|
Cévní poruchy | |||||
|
(ortostatická) hypotense (zahrnuje ortostatické účinky závislé na dávce) ^ |
méně časté |
časté |
časté | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
Gastrointestinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
obstipace |
méně časté | ||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
méně časté | |||||
|
méně časté | |||||
|
Poruchy jater a žlučových cest | |||||
|
pankreatitida |
není známo | ||||
|
hepatitida |
vzácné | ||||
|
abnormality jaterních funkcí |
není známo | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||||
|
kopřivka |
méně časté |
není známo | |||
|
pruritus |
méně časté |
není známo | |||
|
méně časté |
méně časté |
není známo | |||
|
fotosensitivita |
není známo | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||
|
myalgie |
není známo | ||||
|
artralgie |
není známo | ||||
|
rhabdomyolýza |
není známo | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest | |||||
|
poškození funkce ledvin |
časté | ||||
|
renální selhání |
časté | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||
|
erektilní dysfunkce / impotence |
není známo | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||||
|
astenie |
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | |
|
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | ||
|
edém |
méně časté | ||||
|
není známo | |||||
|
Vyšetření | |||||
|
hyperkalémie |
Časté |
méně časté Ť |
časté J | ||
|
zvýšená hladina alaninaminotransferásy (ALT) § |
Vzácné | ||||
|
zvýšená hladina močoviny v krvi, sérového kreatininu, a sérového draslíku |
časté | ||||
|
hyponatrémie |
není známo | ||||
|
hypoglykémie |
časté | ||||
‘Včetně otoku hrtanu, hrtanové záklopky, obličeje, rtů, hltanu, a/nebo jazyka ( příčina obstrukce dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl hlášen angioedém v minulosti ve spojitosti s podáním jiných léčivých přípravů včetně ACE inhibitorů "Včetně purpury Elenoch-Schonlein
^Zvláště u pacientů s intravaskulární deplecí, např. pacienti se závažným srdečním selháním nebo pacienti léčení vysokými
dávkami diuretik
t Časté u pacientů, kteří dostávali 150 mg losartanu místo 50 mg
*V klinické studii vedené u pacientů s diabetem II typu s nefropatií, u 9,9% pacientů léčených losartanem ve formě tablet se rozvinula hyperkalémie >5,5 mmol/l a u 3,4% pacientů léčených placebem § Obvykle vymizí po přerušení léčby
Následující dodatečné nežádoucí účinky se objevily častěji u pacientů, kteří dostávali losartan, než u pacientů s placebem (frekvence není známa): bolest v zádech, infekce močového ústrojí, příznaky podobné chřipce.
Poruchy ledvin a močových cest
Jako následek inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly zaznamenány u rizikových pacientů změny renálních funkcí, včetně renálního selhání; změny renálních funkcí jsou reverzibilní po přerušení léčby (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se jeví podobný profilu u dospělých pacientů. Údaje získané od pediatrické populace jsou omezené.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
Jsou k dispozici omezená data o předávkování u lidí. Nejpravděpodobnějšími příznaky souvisejícími s předávkováním jsou hypotenze a tachykardie. Bradykardie se může objevit při stimulaci parasympatiku (vagu).
Léčba intoxikace
Pokud se objeví symptomatická hypotenze, má být zavedena podpůrná léčba. Opatření závisejí na době, která uplynula od požití léčivého přípravku, na druhu a závažnosti příznaků. Prioritou má být stabilizace kardiovaskulárního systému. Po perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivního (živočišného) uhlí. Dále by měly být pečlivě sledovány vitální funkce. V případě nutnosti by měly být parametry vitálních funkcí korigovány.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nemůže být odstraněn pomocí hemodialýzy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzivum, antagonista angiotenzin-II receptoru.
ATC kód: C09C A01 Mechanismus účinku
Losartan je syntetický perorální antagonista angiotenzin-II receptoru (typ ATi). Angiotenzin II, účinný vasokonstriktor, je primární aktivní hormon systému renin-angiotenzin, který je důležitým determinujícím faktorem v patofyziologii vzniku hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a srdci) a působí několika biologickými cestami včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II též stimuluje proliferaci hladkých svalových buněk.
Losartan selektivně blokuje receptor ATh In vitro a in vivo blokuje losartan i jeho farmakologicky aktivní metabolit kyseliny karboxylové (E-3174) všechny fyziologicky významné účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité v kardiovaskulární regulaci. Dále losartan neinhibuje ACE (kinázu II), enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nedochází k potenciaci nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Při podávání losartanu vede odstranění zpětné negativní vazby angiotenzinu II na sekreci reninu ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě.
I přes tato zvýšení je zachována antihypertenzní aktivita a suprese plazmatické koncentrace aldosteronu, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po přerušení léčby losartanem se hodnoty PRA a angiotenzinu II vracejí během 3 dnů k hodnotám před léčbou.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají daleko větší afinitu k ATi receptoru než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10-40 krát účinnější než losartan.
Účinnost a bezpečnost v klinických studiích Klinické studie u hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích, kdy byl losartan podáván pacientům s mírnou až středně silnou hypertenzí jednou denně, došlo k signifikantnímu snížení systolického i diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání dávky v poměru k 5-6 hodinám po podání dávky představovalo snížení krevního tlaku za 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu představovalo asi 70-80 % efektu pozorovaného za 5-6 hodin po podání dávky.
Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). Přestože měl losartan výrazný účinek na pokles krevního tlaku, neměl klinicky signifikantní účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i žen a u mladších (do 65 let věku) a starších pacientů s hypertenzí.
Studie LIFE
LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie provedená na skupině 9193 hypertenzních pacientů ve věku 55-80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory srdeční. Účastníci studie náhodně užívali lkrát denně losartan 50 mg nebo atenolol 50 mg. V případě, že u účastníků studie nebylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku (<140/90 mm Hg), byl ke stávající studijní léčbě nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg). V případě přetrvávající nedostatečné kontroly krevního tlaku, byla dávka studijní medikace (losartanu nebo atenololu) zvýšena na ix 100 mg denně. Jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, byla přidána pouze v případech, přetrvávající nedostatečné kontroly krevního tlaku. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.
Hlavním předmětem studie bylo zhodnocení současného ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality, posuzováno z hlediska ovlivnění výskytu úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami, cévními mozkovými příhodami (CMP) a infarktem myokardu (kompozitní primární endpoint, KPE). V obou podskupinách bylo dosaženo významného snížení krevního tlaku. Ve srovnání s podskupinou pacientů léčených atenololem bylo v podskupině pacientů léčených losartanem dosaženo snížení KPE o 13,0 % (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98). Uvedeného výsledku bylo dosaženo zejména ovlivněním výskytu CMP - ve srovnání s atenololem, léčba losartanem snížila riziko výskytu CMP o 25 % (p = 0,001, 95% interval spolehlivosti 0,630,89). Z hlediska četnosti výskytu úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami a infarktem myokardu nebyly mezi oběma podskupinami shledány žádné významné rozdíly.
Rasová odlišnost:
U účastníků studie LIFE v podskupině pacientů černé pleti afrického původu léčených losartanem -v porovnání s podskupinou pacientů černé pleti afrického původu léčených atenololem - bylo pozorováno zvýšené riziko KPE (např. infarkt myokardu, úmrtí způsobených kardiovaskulárními chorobami), a to zejména CMP. Z uvedeného důvodu ovlivnění kardiovaskulární morbidity/mortality losartanem a atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti afrického původu s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční.
Studie RENAAL
Celosvětová kontrolovaná klinická studie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla provedena na skupině 1513 diabetiků II. typu s proteinurií, někteří z účastníků studie byli hypertonici, jiní ne. Losartanem bylo léčeno 751 pacientů. Cílem studie bylo demonstrovat nefroprotektivní efekt draselné soli losartanu navíc ke snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3-3,0 mg/dl byli vybíráni tak, že dostávali losartan 50 mg jednou denně, podle potřeby byla dávka upravena tak, aby bylo dosaženo odpovědi krevního tlaku, nebo dostávali placebo na základě konvenční antihypertenzivní terapie s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II. Vyšetřující osoby byly poučeny, aby v případě potřeby upravily medikaci ve studii na 100 mg denně; 72 % pacientů užívalo dávku 100 mg po většinu doby trvání studie. Jiná antihypertenziva (diuretika, antagonisté kalciových kanálů, alfa a beta blokátory a centrálně působící antihypertenziva) byla povolena jako doplňující léčba v závislosti na požadavcích v obou skupinách. Pacienti byli sledováni 4,6 roků (v průměru 3,4 roku).
Hlavním předmětem studie bylo zhodnocení současného ovlivnění dvojnásobného vzestupu hladiny sérového kreatininu, konečného stádia renální insuficience (nutnost dialýzy nebo transplantace) nebo úmrtí (kompozitní primání endpoint, KPE).
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 případů) ve srovnání s placebem (359 případů) vedla k redukci rizika u 16,1 % (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního kompozitního endpointu. Při sledování jednotlivých a kombinovaných složek primárního cíle výsledky rovněž ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika pro dvojnásobné zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika pro konečné stadium renálního selhání (p = 0,002); 19,9% snížení rizika pro konečné stadium renálního selhání nebo úmrtí (p = 0,009); 21,0% snížení rizika pro zdvojnásobení sérového kreatininu nebo konečného stadia renálního selhání (p = 0,01).
Podíl všech příčin mortality se signifikantně nelišil mezi oběma léčenými skupinami.
Losartan byl v této studii většinou dobře tolerován, což ukazoval podíl případů přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků, který byl srovnatelný se skupinou, která dostávala placebo.
Studie HEAAL
Studie HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická mezinárodní studie s 3834 pacienty ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třída II - IV), kteří nesnášeli léčbu inhibitory ACE. Pacienti byli randomizováni buď k užívání losartanu 50 mg jednou denně nebo losartanu 150 mg, spolu s konvenční terapií, která nesměla obsahovat inhibitory ACE.
Pacienti byli sledováni po dobu více než 4 let (medián 4,7 let). Primárním cílovým parametrem ve studii byla složená proměnná úmrtí z jakékoli příčiny nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
Výsledky prokázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) vedla v porovnání s 50 mg losartanu (889 příhod) k 10,1% snížení rizika (p=0,027, 95% interval spolehlivosti 0,82 - 0,99) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Jednalo se především o snížení incidence hospitalizací pro srdeční selhání. Léčba 150 mg losartanu snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5% v porovnání s 50 mg losartanu (p=0,025, 95% interval spolehlivosti 0,76 - 0,98). Mezi léčebnými skupinami nebyl významný rozdíl v počtu úmrtí z jakékoli příčiny. Porucha funkce ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg než v skupině léčené 50 mg, avšak tyto nežádoucí účinky nevedly k významně častějšímu přerušení léčby.Studie ELITE-I A ELITE- II
Ve studii ELITE, která byla prováděna více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (NYHA třída II-IV), nebyl pozorován rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a kaptoprilem s ohledem na primární cíl, kterým byla dlouhodobá změna renální funkce. Pozorování ve studii ELITE, ve které losartan na rozdíl od kaptoprilu snížil mortalitu, se nepotvrdilo v následné studii ELITE-II, popsané dále.
Ve studii ELITE-II bylo porovnáváno podávání losartanu 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a dále na 50 mg jednou denně) s kaptoprilem 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a dále na 50 mg třikrát denně). Primárním cílem této prospektivní studie byly všechny příčiny mortality.
V této studii bylo sledováno 3152 pacientů se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) po dobu téměř 2 let (průměr: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril ve snížení všech příčin mortality. Primární cíl neukázal statisticky signifikantní rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snížení všech příčin mortality.
V obou srovnávacích klinických studiích (nekontrolovaných placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu měřená na základě signifikantně nižšího podílu přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků a signifikantně nižší frekvence kašle lepší než u kaptoprilu.
Zvýšená mortalita byla pozorována v ELITE II u malé podskupiny (22 % všech HF pacientů), která užívala beta-blokátory při počátečním vyšetření.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace Dětská hypertenze
Antihypertenzivní účinek Losartanu byl stanoven v klinické studii zahrnující 177 hypertenzních dětských pacientů ve věku od 6 do 16 let a při váze > 20 kg a glomerulární filtrační rychlosti > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti vážící > 20 kg a < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti vážící > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně.
Na konci tří týdnů snížil denně podávaný losartan krevní tlak v závislosti na dávce. Vztah k dávce byl velmi zřejmý ve srovnání skupiny, která dostávala nízké dávky, se skupinou, která dostávala středně vysoké dávky (I. perioda: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), byl však již zmírněný ve srovnání skupiny, které byly podávány středně vysoké dávky, se skupinou, která dostávala vysoké dávky (I. perioda: -11,65 mm Hg vs. -12,21 mm Hg). Nejnižší studované dávky - 2,5 mg a 5 mg - odpovídající průměrné denní dávce 0,7 mg/kg, neprokázaly antihypertenzivní účinek.
Tyto výsledky byly potvrzeny v průběhu II. periody studie, kdy byli pacienti randomizováni do skupiny, která dostávala losartan a skupiny, která dostávala placebo, po dobu 3týdenní léčby. Při srovnání skupin byl rozdíl v krevním tlaku největší ve skupině, která dostávala středně vysoké dávky (6,70 mm Hg při středně vysokých dávkách vs. 5,38 mm Hg při vysokých dávkách). Zvýšení diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a těch, kteří pokračovali v užívání nejvyšších dávek losartanu. Nejnižší dávky opět neměly významný antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobý účinek losartanu na růst, pubertální a celkový vývoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii. Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči / kreatinin >= 0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do maximální dávky 5 mg za den).
Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení výchozích hodnot proteinurie o 36% v porovnání s 1% nárůstem u skupiny léčené placebem / amlodipinem (p <= 0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5% (95% interval spolehlivosti -29,9;-51,1) v porovnání s +2,4% (95% interval spolehlivosti -22,2;14,1) ve skupině léčené amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/-3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu krevního tlaku.
Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány po dobu 3 let v otevřené rozšířené bezpečnostní fázi stejné studie, do které byli přizváni všichni pacienti absolvující 12ti týdenní základní studii. Celkem se zúčastnilo otevřené rozšířené fáze 268 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny užívající losartan (N=134) nebo enalapril (N=134) a 109 pacientů bylo >= 3 roky sledováno (předem specifikovaný koncový bod u > 100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v prodlouženém období). Dávkovací rozmezí, podle uvážení lékaře, bylo u losartanu 0,30 až 4,42 mg/kg/den a u enalaprilu 0,02 až 1,13 mg/kg/den. Maximální denní dávka 50 mg pro <50 kg tělesné hmotnosti a 100 mg pro >50 kg nebyla překročena u většiny pacientů během prodloužené fáze studie.
V souhrnu, výsledky bezpečnostního rozšíření ukázaly, že losartan byl dobře tolerován a vedl za 3 roky k trvalému poklesu proteinurie bez znatelné změny v rychlosti glomerulární filtrace (GFR). U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril číselně vyšší efekt v porovnání s losartanem u proteinurie (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) vs. -16,6% (95% CI -34,9; -6,8)) a u GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) vs. -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2). U hypertenzních pacientů (n=49) měl losartan číselně vyšší efekt u proteinurie (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) vs. -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) a GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) vs. -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je losartan velmi dobře absorbován a podléhá metabolismu při prvním průchodu játry, kdy se tvoří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další, neaktivní metabolity. Vrcholové plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu je dosaženo během 1 hodiny, resp. během 3-4 hodin.
Distribuce
Losartan i jeho aktivní metabolit jsou ve > 99 % vázány na plazmatické proteiny, hlavně na albumin.
Distribuční objem losartanu je 34 litrů
Biotransformace
Zhruba 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu je přeměněno na aktivní metabolit. Po perorálním nebo intravenózním podání losartanu značeného 14C je cirkulující plazmatická radioaktivita vztažena hlavně k losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % pacientů byla zjištěna nízká konverze losartanu na jeho aktivní metabolit.
Eliminace
Plasmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min, jeho aktivního metabolitu je asi 50 ml/min. Po perorálním podání klesají plasmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s terminálním poločasem asi 2 hodiny, resp. 6-9 hodin.
Renální clearance losartanu a jeho aktivního metabolitu je asi 74 ml/min, resp. 26 ml/min. Po perorálním podání losartanu je asi 4 % dávky vyloučeno do moči beze změny, asi 6 % dávky je vyloučeno do moči jako aktivní metabolit. K eliminaci draselné soli losartanu a jeho metabolitů přispívá jak exkrece žlučí, tak močí. Po perorálním podání draselné soli losartanu značené 14C u lidí se asi 35 % radioaktivity objevuje v moči a 58 % ve stolici. Po intravenózním podání draselné soli losartanu značené 14C se asi 43 % radioaktivity objevuje v moči a 50 % ve stolici.
Zvláštní populace
U starších pacientů s hypertenzí se plasmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu zásadně neliší od hodnot nalezených u mladých pacientů s hypertenzí.
U žen s hypertenzí byly plasmatické hladiny losartanu až dvakrát vyšší než hladiny u mužů, zatímco plasmatické hladiny aktivního metabolitu se u žen a mužů nelišily.
U pacientů s lehkou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plasmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, resp. 1,7krát vyšší než u mladých dobrovolníků (viz bod 4.2 a 4.4).
Plasmatické hladiny losartanu jsou beze změn u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí je AUC losartanu asi dvakrát větší u hemodialyzovaných pacientů.
Plasmatické koncentrace aktivního metabolitu u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo hemodialyzovaných pacientů nejsou změněné.
Ani losartan, ani aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
Farmakokinetika u dětských pacientů
Farmakokinetika losartanu byla studována u 50 hypertenzních dětských pacientů starších 1 měsíce do 16 let věku, kterým byla lkrát denně podávána dávka losartanu přibližně 0,54-0,77 mg/kg.
Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit losartanu vzniká u všech věkových skupin. Farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání byly u kojenců a batolat, dětí předškolního věku, školního věku a dospívajících zhruba podobné. Ve věkových skupinách se více lišily farmakokinetické parametry metabolitu. Tyto rozdíly byly významné při srovnání dětí v předškolním věku s dospívajícími. Expozice u kojenců/batolat byla poměrně vysoká.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Preklinické údaje založené na konvenčních studiích obecné farmakologie, genonotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily zvláštní nebezpečí pro lidi. Podávání losartanu ve studiích chronické perorální toxicity vyvolalo pokles parametrů červeného krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), vzestup močoviny v séru a příležitostně vzestup kreatininu v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční změny, ulcerace, eroze, hemoragie). Podobně jako jiné látky, které působí přímo na renin-angiotenzinový systém, může losartan vyvolávat nežádoucí účinky v pozdním stadiu vývoje plodu, vedoucí k malformacím a úmrtí plodu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E 460a), předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát (E 572).
Potahová vrstva - potahová soustava opadry II 85F18422 bílá: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Bílý PVC/PVdC/Al blistr nebo PVC/PE/PVdC/ Al blistr Uchovávejte při teplotě do 25 0C.
OPA/Alu/PVC/ Al blistr
Přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
50 mg:
Velikost balení: 1, 14, 28, 30, 56, 90 a 98 potahovaných tablet, nemocniční balení 280 (10x28) potahovaných tablet v PVC/PVdC/Al blistru nebo v PVC/PE/PVdC/Al blistru nebo v OPA/Alu/PVC/ Al blistru
100 mg:
Velikost balení: 1, 14, 28, 30, 56, 90 a 98 potahovaných tablet, nemocniční balení 280 (10x28) potahovaných tablet v bílém neprůhledném PVC/PVdC/Al blistru nebo v bílém neprůhledném PVC/PE/PVdC/Al blistru nebo v OPA/Alu/PVC/ Al blistru
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Losartan Teva 50 mg: 58/750/07-C Losartan Teva 100 mg: 58/751/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
19.12.2007/28.10.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
19.11.2014
16/16