Losagen Combi 50 Mg/12,5 Mg
sp. zn. sukls74162/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Losagen Combi 50 mg/12,5 mg potahované tablety
losartanum kalicum/hydrochlorothiazidum
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum, což odpovídá 45,76 mg losartanum, a
12,5 mg hydrochlorothiazidum.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70,31 mg monohydrátu laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Kulatá, žlutá, potahovaná tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného hydrochlorothiazidu nebo losartanu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypertenze
Kombinace losartan/hydrochlorothiazid není určena k úvodní terapii, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného losartanu nebo hydrochlorthiazidu.
Je doporučeno provést titraci dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorthiazidu).
U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní kombinaci.
Obvyklá udržovací dávka je 1 tableta přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na tuto léčbu nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně.
Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaných pacientů
U pacientů se středně závažnými poruchami funkce ledvin (to je s clearance kreatininu 30-50 ml/min) není třeba žádná úprava počáteční dávky. Podávání draselné soli losartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje u pacientů na dialýze. Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkými poruchami funkcí ledvin (to je s clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3).
Použití u _pacientů se sníženým intravaskulárním objemem
Snížený intravaskulární objem a snížený obsah sodíku je třeba upravit před zahájením léčby draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidem.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkými poruchami jater je léčba draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidem kontraindikována (viz bod 4.3).
Použití u starších _pacientů
Úprava počáteční dávky není obvykle u starších pacientů potřebná.
Pediatrická_populace (< 18 let)
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí a dospívajících mladších 18 let věku. Proto by neměl být přípravek Losagen Combi podáván dětem a mladistvým.
Způsob _ podání
Losagen Combi se může podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Losagen Combi se zapíjí sklenicí vody.
Losagen Combi lze podávat po jídle i nalačno.
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bode 6.1
• hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě.
• těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční porucha žlučových cest.
• refrakterní hyponatrémie.
• symptomatická hyperurikémie / dna.
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).
• anurie
• Současné užívání přípravku Losagen Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Losartan
Angioedém
Pacienti s anamnézou angioedému (otok obličeje, rtů, hrdla, popřípadě jazyka) se musí pečlivě sledovat (viz bod 4.8).
Hypotenze a pokles intravaskulárního objemu
Symptomatická hypotenze, zvláště pak po první dávce, se může objevit u pacientů s objemovou nebo sodíkovou deplecí při razantní léčbě diuretiky, při dietě s omezením solí, při průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit již před podáváním přípravku Losagen Combi.
Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Funkční postižení jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokázaly značně zvýšenou plazmatickou koncentraci losartanu u nemocných s cirhózou, by měla být léčba pacientů s anamnézou mírného nebo středně závažného jaterního postižení přípravkem Losagen Combi prováděna s opatrností a je třeba zvážit použití nižší dávky. Přípravek Losagen Combi je kontraindikován u pacientů se závažným postižením jater. (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2)
Funkční postižení ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotensin-aldosteronový systému byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce závisí na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou například pacienti se závažnou srdeční nedostatečností nebo existující dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron, byly i u tohoto přípravku hlášené vzestupy koncentrace krevní močoviny a sérového kreatininu u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo stenózou renální artérie u pacientů s jednou ledvinou; tyto změny ve funkci ledvin mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan by se měl u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo v případě stenózy renální artérie u pacientů s jednou ledvinou používat s opatrností.
Transplantace ledvin
U pacientů, kteří se nedávno podrobili transplantaci ledvin, nejsou s použitím přípravku žádné zkušenosti.
Primární hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem nebudou obecně reagovat na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibici renin-angiotensin-aldosteronového systému. Proto se u nich podání přípravku Losagen Combi nedoporučuje.
Koronární choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární chorobou by mohlo vést k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. U takových pacientů se podání přípravek Losagen Combi musí podávát pod přísným lékařským dohledem.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním ať už s nebo bez postižení ledvin existuje, stejně jako u ostatních léčiv ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, riziko závažné arteriální hypertenze a (často akutní) postižení ledvin.
Aortální nebo mitrální stenóza či obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních vazodilatancií je zvláštní pozornost nutná u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou či obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Etnické rozdíly:
U ACE inhibitorů, losartanu a jiných agonistů angiotensinu bylo prokázáno, že u pacientů černé pleti jsou viditelně méně účinné v léčbě hypertenze než u populace s jinou barvou pleti. Příčinou může být vyšší prevalence nízké hladiny reninu u hypertoniků černé pleti.
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II se nemá zahajovat v těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Hydrochlorthiazid
Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů / tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.
Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.
Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.
Porucha funkce jater
Thiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatální cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Losagen Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).
Jiné
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Losagen Combi obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.
Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje.
Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány.
Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.
U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.
Hydrochlorothiazid
Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:
Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (perorální a inzulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.
Jiná antihypertenziva Aditivní účinek.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.
Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie.
Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.
Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.
Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.
Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfmpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik můře být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.
Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan / hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalémie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
• antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
• jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).
Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.
Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).
Karbamazepin
Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.
Jodované kontrastní látky
V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti mají být před podáním rehydratováni.
Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (přítomný v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA)
Podávání AIIRAII se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, nevelké zvýšení rizika však nelze vyloučit. Přestože nejsou k dispozici adekvátní epidemiologické údaje o riziku podávání inhibitorů receptorů angiotensinu II (AIIRA) těhotným ženám, podobná rizika mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat. Jestliže není pokračování v terapii ARB nezbytně nutné, pak je třeba převést pacientky plánující těhotenství na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, jejíž užívání je v těhotenství prokazatelně bezpečné. Jakmile je prokázáno těhotenství, léčba pomocí AIIRA musí být okamžitě zastavena, a jestliže je to nezbytně nutné, je třeba začít s alternativní léčbou.
Je známo, že expozice vůči AIIRA během druhého a třetího trimestru má fetotoxický účinek (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a rovněž neonatálně toxický účinek (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3)
Pokud dojde k expozici vůči AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
U kojenců, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, je zapotřebí provádět pečlivé sledování výskytu hypotenze (viz rovněž body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothizid
O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.
Kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA)
O použití přípravku Losagen Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace. Z toho důvodu se podávání přípravku Losagen Combi během kojení nedoporučuje a je vhodné upřednostnit jiné léčivé přípravky s lépe prokázaným bezpečnostním profilem během kojení a to zejména v případě kojení novorozenců a předčasně narozených dětí.
Hydrochlorothizid
Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu mohou inhibovat produkci mléka. Použití přípravku Losagen Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Losagen Combi používán během kojení, měla by být dávky tak nízké, jak je to jen možné.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že při antihypertenzní léčbě se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost, zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti a patřičných orgánových systémů podle následující mezinárodní dohody:
Velmi časté ( >1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1,000 až <1/100)
Vzácné (>1/10,000 až <1/1,000)
Velmi vzácné (< 1/10,000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V klinických studiích s draselnou solí losartanu a hydrochlorothiazidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí účinky byly stejné jako při užívání samotné draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických studiích zabývajících se esenciální hypertenzí byly závratě jediným nežádoucím účinkem uváděným ve vztahu k léku s vyšším výskytem než u placeba, který byl hlášen u jednoho nebo více procent pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.
Vedle těchto účinků byly po uvedení přípravku na trh pozorovány následující další nežádoucí účinky:
Poruchy _jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida.
Vyšetření
Vzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT.
Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Lorista H jsou následující:
Losartan
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: anémie, Henoch-Schonleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.
Není známo: Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Přecitlivělost: anafylaktické reakce, angioedém včetně otoku hrtanu a epiglotis způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léků, včetně inhibitorů ACE.
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie, dna.
Psychiatrické _ poruchy Časté: nespavost.
Méně časté: úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, poruchy paměti.
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závrať.
Méně časté: nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor, migréna, synkopa.
Není známo: dysgeuzie
Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění, pálení / bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti.
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: vertigo, tinnitus.
Srdeční _ poruchy
Méně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, stemalgie, angina pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulámí příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor).
Cévní poruchy Méně časté: vaskulitida.
Není známo: Na dávce závislé ortostatické účinky
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel, infekce horních cest dýchacích, nazální překrvení, sinusitida, sinusová porucha.
Méně časté: faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce.
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie.
Méně časté: zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení.
Není známo: pankreatitida
Poruchy _jater a žlučových cest
Není známo: abnormality jaterních funkcí.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém, zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, kopřivka, pocení.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně Časté: svalové křeče, bolest zad, bolest nohy, myalgie.
Méně časté: bolest paže, otok kloubů, bolesti kolena, muskuloskeletální bolest, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost.
Není známo: rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Porucha funkce ledvin, selhání ledvin
Méně časté: nokturie, časté močení, infekce močových cest.
Poruchy reprodukčního systému a _prsu
Méně časté: snížené libido, erektilní dysfunkce/impotence.
Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie, únava, bolest na hrudi.
Méně časté: otok obličeje, otoky, horečka.
Není známo: příznaky podobné chřipce.
Vyšetření
Časté: hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu, hypoglykémie.
Méně časté: mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu.
Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.
Není známo: hyponatrémie
Hydrochlorothiazid
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické reakce.
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie.
Psychiatrické poruchy Méně časté: insomnie.
Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, závratě
Poruchy oka
Méně časté: přechodné rozmazané vidění, xantopsie.
Cévní _ poruchy
Méně časté: nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému.
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza.
Není známo: Kožní lupus erytematodes
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče.
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin.
Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: horečka.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
K léčbě předávkování přípravkem Losagen Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace.
Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Losagen Combi je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.
Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit srdeční arytmie.
Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C 09 DA 01.
Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
Součásti kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu mají prokazatelný aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Krevní tlak tato kombinace snižuje více než jednotlivé složky samostatně. Toto je pravděpodobně důsledkem doplňkového účinku jednotlivých komponent. Dále v důsledku diuretického účinku, hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu systému renin-angiotenzin, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje hladiny draslíku, a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartan blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II a pomocí inhibice aldosteronu by mohl snižovat ztráty draslíku spojené s podáváním diuretika. Losartan má také prokazatelný mírný a dočasný urikosurický efekt. Hydrochlorthiazid působí středně významný vzestup kyseliny močové;
kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má tendenci k zmírnění diuretiky navozené hyperurikémie.
Antihypertenzní účinek přípravku Losagen Combi je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Losagen Combi žádný klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg / hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg.
Přípravek Losagen Combi je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošské i nečernošské populace a u mladších (< 65 let) i starších (>= 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.
Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotensin II, silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin-angiotenzinového systému a je důležitým patofyziologickým faktorem při vzniku hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např.v hladkém svalstvu cév, v nadledvinách, v ledvinách a srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan není agonista a neblokuje žádné jiné hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu. Proto nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Přes tato zvýšení se udržuje antihypertenzní aktivita a suprese koncentrace plazmatického aldosteronu, což indikuje efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu klesly hodnoty PRA a angiotensinu II na výchozí hodnoty během tří dnů.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Ve hmotnostním vyjádření je aktivní metabolit 10 až 40krát aktivnější než losartan.
Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4131 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1%) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8%.
U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.
Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.
U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.
Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích způsobilo podávání losartanu v jedné denní dávce pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Srovnání hodnot krevního tlaku 24 hodin po podání s hodnotami krevního tlaku 5-6 hodinách po podání demonstrovalo snížení krevního tlaku po celých 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu dosahoval 70-80% účinku zjištěného 5-6 hod. po dávce.
Vysazení losartanu u pacientů s hypertenzí se neprojevilo náhlým vzestupem krevního tlaku (rebound). Přes význačný pokles krevního tlaku nemělo podávání losartanu žádný klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i žen, u mladších (ve věku do 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) sledující pokles hypertenze byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie na 9193 hypertonicích ve věku 55 až 80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem 50 mg nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebyla dosažena cílová hodnota krevního tlaku (<140/90 mmHg), přidal se nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a pak, v případě potřeby, byla zvýšena dávka losartanu nebo atenololu na 100mg denně. Jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo betablokátorů byla přidávána v případě potřeby dosažení cílového krevního tlaku.
Střední doba sledování byla 4,8 roku.
Primárním sledovaným parametrem je kombinace kardiovaskulární morbidity a mortality měřená pomocí redukce kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v obou skupinách významně snížen na podobné hodnoty. Léčba losartanem vedla k 13% snížení rizika (p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98) ve srovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního kompozitního sledovaného parametru. Toto se primárně připisuje redukci výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižuje riziko cévní mozkové příhody o 25% (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89) ve srovnání s atenololem. U obou skupin se výskyt úmrtí na cerebrovaskulámí příhodu a infarkt myokardu významně nelišil.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskularní úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují ledvinový tubulární mechanismus reabsorpce elektrolytů, zvyšují přímo vylučování sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným nárůstem draslíku v moči, poklesem bikarbonátu a snížením hladiny draslíku v séru. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, a proto současné podávání antagonistů receptorů angiotensinu II může kompenzovat ztráty draslíku spojené s užíváním thiazidových diuretik.
Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ahsornce:
Losartan:
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podléhá first pass metabolizmu, kdy vzniká aktivní metabolit karboxylové kyseliny a ostatní neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost po podání tablet losartanu je asi 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu se dosáhne během 1 hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3-4 hodin. Vliv podání přípravku s běžným jídlem na profil plazmatických koncentrací losartanu nebyl klinicky významný.
Distribuce:
Losartan:
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z více než 99 % vázány na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech naznačují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou pouze omezeně, pokud vůbec.
Hydrochlorthiazid:
Hydrochlorthiazid prostupuje placentou, ale ne hematoencefalickou bariérou a vylučuje se do mléka. Biotransformace:
Losartan:
Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značené draselné soli losartanu je cirkulující plazmatická radioaktivita přisuzována především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla pozorována nízká přeměna losartanu na aktivní metabolit. Mimo aktivního metabolitu se tvoří i neaktivní metabolity, včetně dvou nejvíce zastoupených, tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a dále minoritního metabolitu - N2 tatrazol glukuronidu.
Vylučování:
Losartan:
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu draselného se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární u perorálních dávek losartanu do dávky 200 mg. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin. (aktivní metabolit). Během dávkování 100 mg denně se v plazmě významně neakumuluje ani losartan ani jeho aktivní metabolit.
Jak vylučování žlučí tak močí přispívá k eliminaci losartanu a jeho metabolitů. Po perorální dávce 14C-značeného losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici.
Hydrochlorthiazid:
Hydrochlorthiazid se nemetabolizuje, ale je rychle vylučován ledvinami. Pokud byly plazmatické hladiny sledovány alespoň 24 hodin, pozorovaný plazmatický poločas se pohyboval mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Minimálně 61% dávky podané perorálně se vyloučí v nezměněné podobě během 24 hodin.
Charakteristika speciálních skupin pacientů:
Kombinovaná tableta s losartanem a hydrochlorthiazidem:
U starších hypertenzních pacientů se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací přítomných u mladých pacientů s hypertenzí.
Losartan:
U pacientů s lehkou až středně závažnou jaterní cirhózou indukovanou alkoholem byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5 x, resp. 1,7 x vyšší než u mladých mužských dobrovolníků.
Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých mužských jedinců japonského původu i jedinců jiného původu neliší. AUC karboxylového metabolitu (E-3174) se však zdají být mezi těmito dvěma skupinami odlišná, přibližně 1,5krát vyšší u jedinců japonského původu než u jedinců jiného původu. Klinický význam těchto výsledků není znám.
Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se hodnotil v řadě studií toxicity po opakovaném perorálním podávání v délce až šesti měsíců u potkanů a psů. Změny pozorované v těchto studiích byly způsobeny převážně losartanovou složkou. Podávání kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu způsobilo snížení hodnot červených krvinek (počet erytrocytů, hodnoty hemoglobinu, hematokritu), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, krvácení). U potkanů a králíků léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu nebyla odhalena žádná teratogenita. Fetální toxicita, prokázaná mírným zvýšením počtu nadpočetných žeber u generace F1, byla zjištěna u samic potkanů léčených před a po celou dobu březosti. Stejně jako ve studiích se samotným losartanem se projevily nežádoucí reakce u novorozenců a plodu, včetně renálního poškození a uhynutí plodu, u březích samic potkanů léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu během pozdní březosti nebo/a během laktace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza předbobtnalý kukuřičný škrob monohydrát laktózy magnesium-stearát
Potah tablety:
hyprolóza hypromelóza oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC/PE/PVDC blistry
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 potahovaných tablet. Kalendářní balení 28, 98 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Limited
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/498/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.9.2008
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.7.2015
20/20