Losagen 50 Mg Potahované Tablety
sp. zn. sukls168868/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Losagen 50 mg potahované tablety
losartanum kalicum
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 50 mg potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanu (ve formě draselné soli).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 50 mg tableta obsahuje 25,5 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety
Kulaté, bílé potahované tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Léčba esenciální hypertenze
- Léčba renálního onemocnění u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby.
- Léčba chronického srdečního selhání (u pacientů > 60 let), když léčba ACE inhibitory již dále není vhodná z důvodu inkompatibility, zejména kašle, či kontraindikace. Převádění pacientů se srdečním selháním, kteří jsou stabilní na ACE inhibitoru, na losartan se nedoporučuje. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory < 40% a měli by být stabilní na léčbě chronického srdečního selhání.
- Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentované na EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, rasa).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypertenze:
Obvyklá úvodní i udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 3-6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů může být přínosné dávkování zvýšit na 100 mg jednou denně (ráno).
Přípravek Losagen může být podáván současně s jinými antihypertenzivy, zejména diuretiky (např. s hydrochlorothiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Pediatrická populace s hypertenzí
K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 - 16 let při léčbě hypertenze (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici u dětí s hypertenzí ve věku od jednoho měsíce (viz bod 5.2).
U pacientů s hmotností > 20 kg a < 50 kg, kteří jsou schopni polykat tablety, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka zvýšena na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování by mělo být upraveno na základě odpovědi krevního tlaku.
Poznámka: Přípravek Losagen v síle 25 mg není v ČR registrován, na trhu jsou jiné přípravky o této síle.
U pacientů s hmotností > 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka upravena na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (či nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.
Losartan se nedoporučuje u dětí do 6 let z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Losartan se nedoporučuje u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2 vzhledem k nedostatku údajů (viz také bod 4.4).
Losartan se dále nedoporučuje u dětí s poškozením jater (viz také bod 4.4).
Pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den:
Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 100 mg jednou denně na základě odpovědi krevního tlaku po uplynutí 1 měsíce od zahájení léčby. Přípravek Losagen může být podáván současně s jinými antihypertenzivy (např. diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a přípravky ovlivňující CNS) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), inzulínem a jinými běžně používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).
Srdeční selhání:
Obvyklá úvodní dávka přípravku Losagen u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávka by měla být obecně titrována v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) do obvyklé udržovací dávky 50 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta.
Poznámka: Přípravek Losagen v síle 12,5 mg a 25 mg není v ČR registrován, na trhu jsou jiné přípravky o této síle.
Snížení rizika, cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory zdokumentované na EKG:
Obvyklá úvodní dávka přípravku Losagen je 50 mg jednou denně. Podle odpovědi krevního tlaku by měla být přidána nízká dávka hydrochlorothiazidu a/nebo by dávka přípravku Losagen měla být zvýšena na 100 mg jednou denně.
Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:
U pacientů, kteří vykazují ztrátu intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), se doporučuje počáteční dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).
Poznámka: Přípravek Losagen v síle 25 mg není v ČR registrován, na trhu jsou jiné přípravky o této síle.
Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:
U pacientů s postižením ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů, není nutná úprava počátečního dávkování.
Použití u pacientů s jaterním poškozením
Nižší dávka by se měla zvážit u pacientů s anamnézou jaterního postižení. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Losartan je tudíž kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.3 a 4.4).
Použití u starších pacientů
Ačkoli se u pacientů ve věku nad 75 let doporučuje zahájení léčby dávkou 25 mg, obvykle není nutná žádná úprava dávkování u starších osob.
Poznámka: Přípravek Losagen v síle 25 mg není v ČR registrován, na trhu jsou jiné přípravky o této síle.
Způsob podání
Losagen se polkne a zapije sklenicí vody.
Losagen lze podávat s jídlem i nalačno.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 4.4 a 6.1).
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)
- Závažné poškození j ater
- Současné užívání přípravku Losagen s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita:
Angioedém. Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin:
U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšení dávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním losartanu nebo by měla být použita nižší úvodní dávka (viz bod 4.2). Toto platí i u dětí ve věku od 6 do 18 let.
Nerovnováha elektrolytů:
Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba s touto skutečností počítat. V klinické studii u pacientů trpících diabetem 2. typu s nefropatií byl výskyt hyperkalémie vyšší ve skupině léčené losartanem než ve skupině, které podávali placebo (viz bod 4.8 „Hypertenze a diabetes 2. typu s renálním onemocněním - Abnormální laboratorní nálezy“ a „Zkušenosti po uvedení na trh - Abnormální laboratorní nálezy“). Proto je třeba též pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 - 50 ml/min.
Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a doplňků solí obsahujících draslík s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Jaterní dysfunkce:
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, by se u pacientů s anamnézou zhoršených jaterních funkcí mělo uvažovat o nižším dávkování. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Losartan nesmí být losartan podáván u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Losartan se také nedoporučuje u dětí s jaterním postižením (viz bod 4.2)
Renální dysfunkce:
V důsledku inhibice systému renin-angiotensin byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.
Použití u pediatrických pacientů s renální dysfunkcí:
Losartan se nedoporučuje u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2 vzhledem k nedostatku údajů (viz bod 4.2).
Během léčby losartanem je nutno pravidelně monitorovat funkci ledvin, neboť může dojít k jejímu zhoršení.
K tomu může dojít zejména, pokud je losartan podáván v přítomnosti jiných stavů (horečka, dehydratace), u nichž je pravděpodobné zhoršení renální funkce.
Bylo zjištěno, že souběžné podávání losartanu a inhibitorů ACE zhoršuje renální funkci. Proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5.)
Transplantace ledvin:
Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.
Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku Losagen se proto nedoporučuje.
Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu.
Srdeční selhání:
U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje -stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutního) renálního poškození.
Neexistují dostatečné terapeutické zkušenosti s použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a souběžným těžkým renálním poškozením, u pacientů s těžkým srdečním selháním (stupně IV dle NYHA) a u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími srdečními arytmiemi. Losartan by měl být tudíž v této skupině pacientů používán s opatrností. Kombinaci losartan a beta-blokátor je nutno používat s opatrností (viz bod 5.1).
Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou, nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Pomocné látky
Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli užívat tento lék.
Těhotenství:
Léčba přípravkem Losagen by neměla být v těhotenství zahajována. Není-li pokračování stávající léčby losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba losartanem by měla být okamžitě ukončena a, je-li to nutné, měla by být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).
Další varování a upozornění
U inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu zabylo pozorováno, že losartan a další antagonisté angiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antihypertenzivní účinek losartanu se může zvýšit při souběžném podání jiných antihypertenziv. Souběžné použití s jinými přípravky, které mohou jako nežádoucí účinek způsobovat hypotenzi (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostine) může zvýšit riziko hypotenze.
Losartan je metabolizován převážně prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinické studii bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje hladinu aktivního metabolitu přibližně o 50%. Bylo zjištěno, že souběžná léčba losartanem a rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vyvolala 40% snížení plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při souběžné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyly zjištěny rozdíly v hladinách přípravku.
Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných léků šetřících draslík (např. kalium-šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léků, které mohou zvýšit hladinu draslíku (např. heparin), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžné použití se nedoporučuje.
Při souběžném podávání lithia a ACE inhibitorů bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru. Velmi vzácně byly takové případy pozorovány i u antagonistů angiotensinu II. Souběžné podávání lithia a losartanu vyžaduje opatrnost. Je-li tato kombinace nezbytná, během souběžné léčby se doporučuje monitorování sérových hladin lithia.
Pokud jsou antagonisté angiotensinu II podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová a protizánětlivé a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.
Zejména u pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání antagonistů angiotensinu II či diuretik a NSAID vést ke zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renální selhání a ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a dále v pravidelných intervalech.
Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistů receptoru angiotenzinu II) by měla být omezena na individuálně definované případy s přísným sledováním renálních funkcí. Některé studie ukázaly, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem spojeným s poškozením koncových orgánů, byla duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron spojena s vyšším výskytem hypotenze, synkopy, hyperkalemie a změn funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin), ve srovnání s použitím monoterapií ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron.
Údaje z klinických studií ukázaly, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím monoterapie ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Použití losartanu se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno během 2. a 3. trimestru těhotenství (viz bod 4.3. a 4.4.).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; nelze však vyloučit malé zvýšení rizika. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotensinu II (AIIRA), u této skupiny léčiv mohou existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby ARB považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, losartan by měl být ihned vysazen, a je-li to nutné, měla by být zahájena alternativní léčba.
Expozice AIIRA přípravkům během druhého a třetího trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (zhoršení renálních funkcí, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3.). Pokud dojde k expozici losartanu během od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly losartan, by měly být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení:
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici informace o použití losartanu během kojení, se podávání losartanu kojícím matkám nedoporučuje. Namísto toho by měla být dána přednost přípravkům s lépe objasněným bezpečnostním profilem u kojících matek, zejména v případě novorozenců a předčasně narozených kojenců.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti při antihypertenzní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
Losartan byl hodnocen v klinických studiích takto:
• V kontrolovaných klinických studií u > 3000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších trpících esenciální hypertenzí,
• V kontrolované klinické studii u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let
• V kontrolované klinické studii u > 9000 pacientů s hypertenzí mezi 55 až 80 roky věku s hypertrofu levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1.)
• V kontrolované klinické studii u > 7700 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II a HEAAL, bod 5.1)
• V kontrolované klinické studii u > 1500 pacientů s diabetem 2. typu ve věku 31 let a starších s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1.)
V těchto klinických studiích patřily mezi nejčastější nežádoucí reakce závratě.
Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence: velmi časté (> 1 / 10), časté (> 1 / 100, až < 1 / 10), méně časté (> 1 / 1000, až < 1 / 100), vzácné (> 1 / 10000, až <1 / 1000) , velmi vzácné (<1 / 10000), není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů).
Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků identifikovaných během placebem kontrolovaných klinických studií a během postmarketingového sledování
|
Nežádoucí účinek |
Frekvence nežádoucího účinku dle indikace |
Jiné | |||
|
Hypertenze |
Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory |
chronické srdeční selhání |
Hypertenze a diabetes 2 typu s onemocněním ledvin |
Post- marketingové zkušenosti | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |||||
|
časté |
není známo | ||||
|
trombocytopenie |
není známo | ||||
|
Poruchy imunitního systému | |||||
|
Reakce z přecitlivělosti, anafylaktická reakce, angioedém1, a vaskulitida2 |
vzácné | ||||
|
Psychiatrické poruchy | |||||
|
není známo | |||||
|
Poruchy nervového systému | |||||
|
závratě |
časté |
časté |
časté |
časté | |
|
spavost |
méně časté | ||||
|
méně časté |
méně časté | ||||
|
poruchy spánku |
méně časté | ||||
|
parestézie |
vzácné | ||||
|
migréna |
není známo | ||||
|
změny chuti |
není známo | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu | |||||
|
časté |
časté | ||||
|
tinnitus |
není známo | ||||
|
Srdeční poruchy | |||||
|
palpitace |
méně časté | ||||
|
angina pectoris |
méně časté | ||||
|
synkopa |
vzácné | ||||
|
fibrilace síní |
vzácné | ||||
|
cévní mozková příhoda |
vzácné | ||||
|
Cévní poruchy | |||||
|
(ortostatická) hypotenze (včetně na dávce závislých ortostatických účinků)3 |
méně časté |
časté |
časté | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
Gastrointestinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
zácpa |
méně časté | ||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
méně časté | |||||
|
méně časté | |||||
|
Poruchy jater a žlučových cest | |||||
|
pankreatitida |
není známo | ||||
|
hepatitida |
vzácné | ||||
|
abnormální funkce jater |
není známo | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||||
|
kopřivka |
méně časté |
není známo | |||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
méně časté |
méně časté |
není známo | |||
|
fotosenzitivita |
není známo | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||
|
bolesti svalů |
není známo | ||||
|
bolesti kloubů |
není známo | ||||
|
rabdomyolýza |
není známo | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest | |||||
|
porucha funkce ledvin |
časté | ||||
|
selhání ledvin |
časté | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||
|
erektilní dysfunkce/impotence |
není známo | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||||
|
astenie |
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | |
|
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | ||
|
otok |
méně časté | ||||
|
pocit zhoršeného zdravotního stavu |
není známo | ||||
|
Vícenásobná vyšetření | |||||
|
hyperkalémie |
časté |
méně w .4 časté |
časté5 | ||
|
vzestup hladin alanin aminotransferázy (ALT) 6 |
vzácné | ||||
|
vzestup hladiny močoviny v krvi, sérového kreatininu a sérových hladin draslíku |
časté | ||||
|
hyponatrémie |
není známo | ||||
|
hypoglykémie |
časté |
'včetně otoku hrtanu, hlasivek, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobuje obstrukci dýchacích cest), u některých z těchto pacientů byl v minulosti hlášen angioedém v souvislosti s podáváním jiných léků, včetně inhibitorů ACE 2včetně Henoch-Schonleinovy purpury
3Zejména u pacientů s intravaskulární deplecí, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo při léčbě vysokými dávkami diuretik
4Časté u pacientů, kteří dostávali 150 mg losartanu namísto 50 mg
5V klinické studii prováděné u pacientů s diabetem typu 2 a nefropatií, u 9,9% pacientů léčených losartanem došlo k rozvoji hyperkalemie> 5,5 mmol/l ve srovnání s 3,4% pacientů léčenými placebem 6Obvykle se upraví po vysazení
Následující další nežádoucí účinky se objevily častěji u pacientů, kteří dostávali losartan ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo (frekvence není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné chřipce.
Poruchy ledvin a močových cest:
V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly u rizikových pacientů pozorovány změny renální funkce včetně renálního selhání; tyto změny renální funkce mohou být reverzibilní po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se zdá být podobný jako u dospělých pacientů. Údaje od pediatrické populace jsou omezené.
4.9 Předávkování
Symptomy předávkování:
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie. Bradykardie se může vyskytnout z důvodu parasympatické (vagové) stimulace.
Léčba předávkování:
Pokud se projeví symptomatická hypotenze, je nutné zahájit podpůrnou léčbu. Opatření závisí na době požití léku a druhu a závažnosti symptomů. Prioritou by měla být stabilizace kardiovaskulárních funkcí. Po perorálním užití je indikováno podání dostačující dávky aktivního medicinálního uhlí. Poté je nutné pečlivé monitorování vitálních parametrů. V případě potřeby by vitální parametry měly být upraveny.
Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru angiotenzinu II, ATC kód: CO9CA01
Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ AT1) angiotensinu II. Angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Dvě velké randomizované, kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) zkoumaly použití kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptoru angiotensinu II.
Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození koncových orgánů. StudieVA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s diabetickou nefropatií.
Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, a naopak bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze v porovnání s monoterapií. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem, jsou tyto výsledky relevantní i pro jiné ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí být užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby otestovala přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickými onemocněními ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného riziko nežádoucích účinků. Kardiovaskularní úmrtí a cévní mozková příhoda byly častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce), byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 - 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů.
Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.
Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišilo v jednotlivých skupinách.
Rasa:
Ve studii LIFE byli pacienti černé pleti léčení losartanem více ohroženi primárním souhrnným hodnotícím parametrem, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, ve srovnání s pacienty černé pleti léčenými atenololem. Proto výsledky losartanu ve srovnání s atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory, pokud se týče kardiovaskulární morbidity/mortality.
Studie RENAAL:
Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3-3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72% pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a léky působící na CNS) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledování 4,6 roku (průměrně 3,4 roku). Primárním hodnoceným parametrem studie byl souhrnný hodnotící parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo smrt.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p=0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního hodnotícího parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p=0,006); 28,6% snížení rizika terminálního renálního selhání (p=0,002); 19,9% snížení rizika terminálního renálního onemocnění nebo smrti (p=0,009); 21,0% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p=0,01).
Procento celkové mortality se v jednotlivých skupinách signifikantně nelišilo.
V této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.
Studie ELITE-I a ELITE-II:
Ve 48 týdenní mezinárodní studii na 722 pacientech se srdečním selháním (II-IV třída podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním kritériu dlouhodobé změny renální funkce mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení celkového počtu úmrtí v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.
Ve studii ELITE-II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg a 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a 50 mg třikrát denně). Primárním hodnotícím kritériem v této studii byla celková mortalita.
V této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu přibližně dvou let (průměrná doba sledování 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární hodnocený parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování celkového počtu úmrtí.
V obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků a významně nižší incidence kašle.
Zvýšená mortalita byla pozorována ve studii ELITE II u malé podskupiny (22% všech pacientů se srdečním selháním) pacientů užívajících na počátku beta-blokátory.
Pediatrická hypertenze:
Antihypertenzivní účinek losartanu byl vyhodnocen v klinické studii na 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a rychlostí glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností >20 kg až < 50 kg dostávali 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třetího týdne podávání losartanu jednou denně snížilo nejnižší krevní tlak v závislosti na dávce.
Odpověď byla obecně závislá na dávce. Závislost na dávce byla zjevná ve skupině s nejnižší dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (I. období: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byla slabší při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, zjevně neposkytovaly konzistentní antihypertenzivní účinnost.
Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, ve kterém byli pacienti randomizováni k pokračování léčby losartanem nebo placebem po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší ve skupině se střední dávkou (6,70 mm Hg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení nejnižšího diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a u pacientů pokračujících s losartenem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla signifikantní antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětském věku ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:
Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu, čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost draselné soli losartanu je přibližně 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin.
Distribuce:
Losartan i jeho aktivní metabolit se z >99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.
Biotransformace:
Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C se oběhová plazmatická radioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u jednoho procenta sledovaných pacientů byla zjištěna minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.
Eliminace:
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min.
Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky se vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární až do dávky 200 mg podané perorálně.
Po perorálním podání klesají plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s terminálním poločasem asi 2 hodiny, respektive 6 - 9 hodin.
Při dávkování 100 mg jednou denně se losartan ani jeho aktivní metabolit signifikantně nekumulují v plazmě.
K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální dávky/intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného u člověka je asi 35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.
Charakteristiky u pacientů:
U starších hypertoniků se plazmatického koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací zjištěných u mladších hypertoniků.
U žen s hypertenzí byly plazamatického hladiny losartanu až dvojnásobně vyšší než u mužů s hypertenzí, nicméně plazmatické hladiny aktivního metabolitu se nelišily u mužů a žen.
Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěné u mladých dobrovolníků mužského pohlaví (viz body 4.2 a 4.4).
Plazmatické koncentrace losartanu se nemění u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientů přibližně dvakrát vyšší.
Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu se nelisí u pacientů s renálním poškozením nebo u hemodialyzovaných pacientů.
Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů:
Farmakokinetika losartanu byla sledována u 50 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od > 1 měsíce do < 16 let po perorálním podávání asi 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná dávka) jednou denně.
Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se tvoří z losartanu ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly přibližně podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u kojenců a batolat, předškoláků, školáků a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se v jednotlivých věkových skupinách lišily ve větší míře. Při srovnání předškoláků s dospívajícími začaly být tyto rozdíly statisticky signifikantní. Expozice u kojenců/batolat byla relativně vysoká.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání losartan vyvolal snížení parametrů souvisejících s erytrocyty (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, občasné zvýšení sérové hladiny kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze, krvácení). Stejně jako u jiných látek, které přímo ovlivňují systém renin-angiotensin, bylo prokázáno, že losartan vyvolává nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, které vedly k úmrtí plodu a malformacím.
6. Farmaceutické údaje
6.1. Seznam všech pomocných látek
Jádro:
Monohydrát laktózy Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Magnesium - stearát
Potah:
Hyprolóza
Hydroxypropylmethylcelulóza Oxid titaničitý (E171)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
Aluminium-PE/PVDC blistr: 3 roky HDPE lahvička: 2 roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu.
6.5. Druh obalu a velikost balení
Aluminium-PE/PVDC blistr
Balení po 7, 10, 14, 20, 21, 28, 28 (kalendářní balení), 30, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (kalendářní balení), 100, 210, 250, 280, 500 potahovaných tabletách
HDPE lahvička:
Balení po 100 a 250 potahovaných tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. Držitel rozhodnutí o registraci
Generics (UK) LTD., Potters Bar, Velká Británie
8. Registrační číslo(a)
Losagen 50 mg potahované tablety: 58/116/08-C
9. Datum první registrace/prodloužení registrace 19.3.2008/27.7.2011
9. Datum revize textu
10.12.2014
17/17