Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls1543 82/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Loperamide Galpharm

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Loperamidi hydrochloridum 2 mg v jedné tobolce.

Monohydrát laktosy 146 mg v jedné tobolce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tvrdé želatinové tobolky, neprůhledné modré víčko a šedé tělo, obsahující bílý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická terapie akutního průjmu u dospělých a dětí starších 12 let.

4.2    Dávkování a způsob podání Perorální podání.

Dospělí, starší pacienti a děti starší 12 let:

Zahajovací dávka je 2 tobolky, následuje 1 tobolka po každé neformované stolici, maximálně však 6 tobolek za každých 24 hodin.

Děti mladší 12 let:

Nedoporučuje se.

Dávkování při poruchách renálních funkcí:

U pacientů s poruchou renálních funkcí není třeba upravovat dávkování.

Dávkování při poškození jaterních funkcí:

Ačkoli nejsou k dispozici údaje o farmakokinetice loperamidu u pacientů s poruchami jaterních funkcí, je třeba používat u těchto pacientů přípravek Loperamide Galpharm opatrně, pro omezení first-pass metabolismu v játrech (viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.3    Kontraindikace

Pacienti se známou přecitlivělostí na Loperamide Galpharm nebo jakékoliv jiné složky přípravku.

Nesmí se používat v situacích, kdy je třeba zamezit inhibici peristaltiky, aby se zabránilo riziku těžkého poškození (ileus, megacolon, toxické megacolon a možné otravy, zejména:

•    Je-li přítomen ileus nebo zácpa, nebo když dojde k rozvoji abdominální distenze, zejména u dehydrovaných dětí.

•    U pacientů s akutní ulcerózní kolitidou.

•    U pacientů s bakteriální enterokolitidou vyvolanou agresivními mikroby včetně salmonel, shigel a campylobacteru

•    U pacientů s pseudomonádovou kolitidou v závislosti na léčbě antibiotiky se širokým spektrem

Loperamide Galpharm by neměl být samostatně užíván u akutní úplavice, charakterizované krvavými průjmy a vysokou horečkou.

Loperamide Galpharm by neměl být podáván dětem mladších 2 let.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba průjmu Loperamide Galpharm je pouze symptomatická. Kdykoli je možné určit základní etiologii, je třeba podle možnosti zahájit specifickou terapii.

Prioritou u akutního průjmu je prevence vývoje deplece vody a elektrolytů. V takových případech představuje nejdůležitější terapeutické opatření náhrada vody a elektrolytů. To je důležité zejména u malých dětí a u málo odolných jedinců a starých pacientů s akutním průjmem.

Užívání Loperamide Galpharm nevylučuje vhodnou terapeutickou náhradu vody a elektrolytů.

Protože přetrvávající průjem může být indikátorem potencionálně závažnějšího stavu, neměl by být Loperamide Galpharm užíván dlouhodobě, dokud nebude odhalena hlavní příčina průjmu.

Loperamide Galpharm musí být užíván s opatrností v případě poruchy funkce jater, která je nutná k metabolismu léků. (např. v případě vážného poškození jater), protože to může vyústit v relativní předávkování vedoucí k toxicitě CNS.

U pacientů s AIDS je třeba terapii průjmu s Loperamide Galpharm ukončit při prvních známkách abdominální distenze. Existují ojedinělé zprávy o vzniku obstipace se zvýšeným rizikem toxického megacolon při léčbě Loperamide Galpharm u pacientů s AIDS a infekční kolitidou virového a bakteriálního původu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat, protože obsahuje laktózu.

Pokud nedojde ke změně klinického stavu u akutního průjmu do 48 hodin, musí být podávání loperamidu přerušeno a pacientovi musí být doporučeno, aby se poradil se svým lékařem.

Loperamide Galpharm by neměl být užíván u chronického průjmu, který vyžaduje kontrolu u lékaře.

Léčba s přípravkem Loperamide Galpharm musí být okamžitě přerušena, vyskytne-li se zácpa, abdominální distenze nebo subileus.

Děti mezi 2 a 12 lety by měly být léčeny pouze po poradě s lékařem. Současná kompozice přípravku není vhodná pro užívání u dětí mladších 8 let, kterým není určena síla léčivé látky v tobolce.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neklinická zjištění ukázala, že Loperamide Galpharm je substrát pro P-glykoprotein. Kromě toho je loperamid metabolizován převážně CYP3A4 a CYP2C8.

Podávání loperamidu (v jednotlivé dávce 16 mg) současně s chinidinem anebo ritonavirem, které jsou inhibitory P-glykoproteinu, vedlo ke dvojnásobnému až trojnásobnému zvýšení plazmatických koncentrací loperamidu.

Z výsledků uveřejněné farmakokinetické studie je zřejmé, že souběžné podávání loperamidu s perorálním desmopresinem vedlo k trojnásobnému zvýšení koncentrace desmopresinu v plazmě, třebaže nebyly hlášeny žádné klinické účinky.

Mohou se objevit interakce s léky, které zpomalují střevní peristaltiku (např. anti-cholinergika) protože může dojít ke zvýšení účinku loperamidu.

Současné podání loperamidu (jediné dávky 4 mg) a itrakonazolu vyvolalo trojnásobné až čtyřnásobné zvýšení koncentrace loperamidu v plazmě. Kromě toho inhibitor CYP2C8 gemfibrozil zvýšil kocentraci AUC loperamidu přibližně dvojnásobně. Kombinace itrakonazolu a gemfibrozilu zvýšila vrcholové koncentrace loperamidu v plazmě 2- a třináctinásobně zvýšila celkovou expozici působení loperamidu obsaženému v plazmě. Toto zvýšení nebylo spojeno s ovlivněním CNS.

Podání loperamidu (16 mg jednodávkově) současně s inhibitorem CYP3A4 i P-glykoproteinu ketokonazolem pětinásobně zvýšilo koncentraci loperamidu v plazmě. Toto zvýšení neprovázely zesílené farmakodynamické účinky, jak bylo zjištěno pupilometrií.

Není znám klinický význam těchto farmakologických interakcí při podávání loperamidu v doporučených dávkách (2mg, až do 12mg maximální denní dávky).

4.6    Fertilita, Těhotenství a kojení Těhotenství

K dispozici je pouze omezené množství údajů o užívání loperamidu těhotnými ženami. V jedné ze dvou epidemiologických studií bylo zaznamenáno, že užívání loperamidu na začátku těhotenství může lehce zvýšit riziko vzniku hypospadie, nicméně zvýšené riziko pro vážné malformace nemohlo být odhaleno. Studie na zvířatech nepoukazují na žádné přímé, nebo nepřímé škodlivé účinky v souvislosti s reprodukční toxicitou (viz bod 5.3).

Je-li to možné, neměl by být Loperamide Galpharm užíván v prvním trimestru těhotenství, nicméně, ve druhém a třetím trimestru těhotenství může být užíván.

Laktace

Jen velmi malé množství loperamidu se může objevit v mateřském mléce, proto může být přípravek Loperamide Galpharm užíván během kojení, za předpokladu, že dietní opatření nejsou účinná a je indikována inhibice intestinální motility za pomocí léků.

Fertilita

Jen vysoké dávky loperamidu ovlivnily fertilitu u žen v neklinických studiích. (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ztráta vědomí, snížené vědomí, únava, závratě nebo ospalost se mohou vyskytnout při léčbě průjmu přípravkem Loperamide Galpharm. Proto je třeba opatrnosti při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů. (Viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

4.8 Nežádoucí účinky Dospělí a děti

Dospělí a děti ve věku > 12 let

Bezpečnost přípravku loperamide hydrochloride byla sledována u 2755 dospělých a dětí > 12 let, účastnících se 26 kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií s loperamidem hydrochoridem použitým k léčbě průjmu.

Nejčastěji (incidence > 1 %) uváděné nežádoucí účinky (NÚ) v klinických studiích s loperamidem při léčbě akutního průjmu byly: Obstipace (2,7 %), flatulence (1,7 %), bolesti hlavy (1,2 %) a nauzea (1,1 %).

Tabulka 1 uvádí NÚ hlášené při užívání loperamidu hydrochloridu jak v klinických studiích (u akutního i chronického průjmu), tak v postmarketingovém sledování.

Kategorizace podle frekvence výskytu vychází z této konvence: Velmi časté ( >1/10) Časté (>1/100 až <1/10) Méně časté (>1/1 000 až <1/100) Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<10 000).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Systém, orgán	Indikace
	Časté	Méně časté	Vzácné
Poruchy imumitního systému			Reakce přecitlivělosti, anafylaktická reakce(včetně anafylaktického šoku) a anafylaktoidní reakce
Poruchy nervového 5/8 systému	Bolesti hlavy Závratě	Somnolencea	Ztráta vědomí, stupor, snížené vědomí, hypertonie, poruchy koordinace
Oční poruchy			Mióza
Gastrointestinální poruchy	Obstipace nauzea flatulence	Bolesti v břiše, abdominální diskomfort, sucho v ústech, bolesti v nadbřišku zvracení dyspepsiea	Ileus (včetně paralytického ileu), megacolon (včetně toxického megacolon), glosodynie, abdominální distenze
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka	Bulózní erupce (včetně Stevensonova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a erythema multiforme), angioedém, urtikarie, pruritus
Poruchy ledvin a močových cest			Retence moči
Všeobecné poruchy a poruchy v místě aplikace			Únava

a: Zařazení tohoto údaje vychází z postmarketingových hlášení o loperamidu hydrochoridu. Protože postmarketingové údaje nerozlišují mezi nežádoucími účinky při akutním a při chronickém průjmu, ani při podání dospělým nebo dětem, je frekvence hodnocena souborně podle všech klinických studií s loperamidem hydrochoridem (akutní i chronický) včetně použití u dětí > 12 let (N = 3683).

b: Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

4.9 Předávkování

Příznaky

Po předávkování (včetně relativního předávkování způsobného poruchou jaterních funkcí) se může vyvinout útlum CNS (stupor, poruchy koordinace, somnolence, mióza, zvýšení svalového tonu, deprese dechu), retence moči a ileus. Děti bývají vůči účinkům na CNS citlivější než dospělí.

Terapie

Obj eví-li se příznaky předávkování, může se jako antidotum podat naloxon. Protože účinek loperamidu trvá déle než účinek naloxonu, (1 až 3 hodiny), bude možná třeba podat naloxon opakovaně. Proto by měl být pacient pečlivě monitorován po dobu 48 hodin, aby se odhalily případné příznaky deprese CNS.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiarhoikum, ATC kód A07 DA03.

Loperamide Galpharm je syntetický opioid, který inhibuje střevní peristaltiku vazbou na receptory opioidů ve stěně střeva a také redukuje gastrointestinální sekreci, což vede ke zlepšení symptomů průjmu.

Loperamid také zvyšuje tonus análního sfinkteru. Protiprůjmový účinek se dostavuje nejdříve hodinu po podání 4 mg dávky loperamidu.

Ve dvojitě zaslepé randomizované klinické studii byl u 56 pacientů nástup protiprůjmového účinku zaznamenán do jedné hodiny po podání jedné 4 mg dávky. Klinické srovnávání s dalšími protiprůjmovými léky potvrdilo tento výjimečně rychlý nástup působení loperamidu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Loperamide Galpharm se snadno vstřebává ze střeva. Studie distribuce u laboratorních potkanů vykazují vysokou afinitu ke střevní stěně s přednostní vazbou na receptory longitudinální svalové vrstvy.

Loperamid je téměř kompletně vychytáván játry, kde je metabolizován, konjugován a vylučován žlučí. Vzhledem k vysoké afinitě loperamidu ke stěně střevní a vysokému stupni biotransformace při prvním průchodu játry (first-pass metabolismus) jen velmi malé množství loperamidu prostupuje do systémové cirkulace.

Biologický poločas loperamidu hydrochloridu představuje u člověka přibližně 11 hodin s rozmezím 914 hodin. Vylučování nezměněného loperamid hydrochloridu a metabolitů se děje převážně stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje vycházející z obvyklých studií farmakologické bezpečnosti, při opakovaném dávkování na zjištění toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu, toxicity při reprodukci a vývoji neprokázaly žádné zvláštní riziko pro lidi.

Akutní a chronické studie na loperamid neprokázaly žádnou specifickou toxicitu.

Loperamid nemá žádný účinek na plodnost u samců potkanů při perorálním podání před pářením v dávkování do přibližně 40mg/kg. U samic se při dávkování do přibližně 40mg/kg neobjevila březost. Nižší dávky (přibližně 10 a 2.5mg/kg) neovlivnily fertilitu samic. U králíků nebyl zaznamenán rozdíl v četnosti březosti u samic při perorálním podání 40mg/kg.

U mláďat potkanů a králíků při dávkování do 40 mg/kg nebyly zaznamenány žádné malformace. U loperamidu nebyl zjištěn genotoxický potenciál.

V 18ti měsíční studii karcinogenicity u potkanů nebyly při dávkování do 100násobného množství maximální dávky u lidí zjištěny žádné důkazy pro karcinogenezi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy kukuřičný škrob mastek

magnesium-stearát

složení tobolky: želatina

chinolinová žluť (E 104) erythrosin (E 127) patentní modř V (E 131) oxid titaničitý (E 171) čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistrový strip tvoří 20-ti mikrometrová potištěná hliníková fólie a 250-ti mikrometrový průhledný PVC / 40gm² PVdC film. Blistrové stripy s příbalovou informací jsou vloženy do potištěné papírové krabičky .

Velikost balení 6, 8, 10, 12 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Léčivé přípravky by neměly být likvidovány prostřednictvím odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jakým způsobem můžete zlikvidovat léčivé přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galpharm Healthcare Limited

Hugh House

Upper Cliffe Road

Dodworth Business Park

Dodworth

Barnsley

South Yorkshire

S75 3SP

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

49/403/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.9.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.9.2012

7/7