Sp.zn.sukls94137/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lisvy 60 mikrogramů/24 hodin + 13 mikrogramů/24 hodin transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

11 cm² transdermální náplasti obsahuje gestodenum 2,10 mg a ethinylestradiolum 0,55 mg.

Za 24 hodin se z jedné transdermální náplasti uvolní 60 mikrogramů gestodenu a 13 mikrogramů ethinylestradiolu (odpovídá perorální dávce 20 mikrogramů).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká matrixová transdermální náplast sestávající z pěti vrstev.

Náplast je kulatá, průhledná, o velikosti 11 cm². Na lepivé straně je náplast kryta dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální antikoncepce pro ženy.

Přípravek Lisvy je určen ženám ve fertilním věku. Bezpečnost a účinnost byla stanovena u žen ve věku 18 až 45 let.

Rozhodnutí předepsat přípravek Lisvy by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Lisvy v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Lisvy se používá v 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu:

Po dobu tří po sobě následujících týdnů (21 dní) je aplikována jedna nová náplast jednou týdně a použitá náplast je odstraněna. Ve čtvrtém týdnu se náplast neaplikuje. Během této doby by se mělo objevit krvácení z vysazení. Jeden týden po odstranění poslední náplasti začíná nový čtyřtýdenní cyklus použitím nové náplasti (ve stejný den v týdnu jako předtím, „Den výměny náplasti“) bez ohledu na to, zda obvyklé krvácení z vysazení pokračuje nebo skončilo. V případě, že se obvyklé krvácení z vysazení neobjevilo, naleznete informace v bodě 4.4. Přesné schéma, kdy aplikovat/odstranit náplast, naleznete v bodě „Jak se přípravek Lisvy používá“ v bodě „Den výměny náplasti“.

Kdy zahájit používání přípravku Lisvy

•    Bez předchozího užívání hormonální antikoncepce (v uplynulém měsíci)

Náplast musí být aplikována první den přirozeného cyklu ženy (tj. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. až 5. dne, ale během prvních 7 dnů prvního cyklu s první náplastí se doporučuje použít bariérovou metodu antikoncepce.

•    Přechod z kombinované hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce (COC), vaginální kroužek nebo jiná transdermální náplast)

Náplast by měla být aplikována nejlépe hned následující den po poslední tabletě COC obsahující hormon, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo tablet předchozího COC.

Při přechodu z vaginálního kroužku nebo jiné transdermální náplasti by si žena měla aplikovat náplast nejlépe v den vyjmutí posledního kroužku nebo sejmutí poslední náplasti z balení pro jeden cyklus, ale nejpozději v den další aplikace původní hormonální antikoncepce.

•    Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestogen (tableta obsahující jen progestogen, injekce, implantát) nebo z intrauterinního systému uvolňujícího progestin (IUS)

Žena může být z tablet obsahujících jen progestogen převedena jakýkoli den (z implantátu nebo IUS v den jejich odstranění; z injekcí v den, kdy měla být aplikována další injekce). Ve všech těchto případech by žena měla být poučena o dodatečném používání metody bariérové antikoncepce během 7 dnů používání první náplasti.

•    Požívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

•    Požívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Ženu je třeba poučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba ji poučit, aby během 7 dnů používání první náplasti použila navíc metodu bariérové kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před současným zahájením používání přípravku Lisvy vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Jak se přípravek Lisvy používá

Přípravek Lisvy se používá ve 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu (1 náplast týdně, po dobu 3 týdnů následovaná 7 denním intervalem bez aplikace náplasti). Současně může být aplikována pouze jedna náplast. Každý následující cyklus začíná neprodleně po intervalu bez náplasti z předchozího cyklu bez ohledu na to, zda krvácení z vysazení pokračuje nebo skončilo.

• Den výměny náplasti

Každou novou náplast je nutné aplikovat ve stejný den v týdnu. Označení tohoto dne je „Den výměny náplasti“. Například, je-li první náplast aplikována v neděli, všechny další náplasti je nutné aplikovat v neděli. Současně může být aplikována pouze jedna náplast.

1.    náplast Den 1: aplikace 1. náplasti (pro ženy začínající užívat přípravek Lisvy jako novou hormonální

antikoncepci, viz bod „Kdy zahájit používání přípravku Lisvy“)

2.    náplast Den 8: odstranění 1. náplasti a okamžitá aplikace 2. náplasti

3.    náplast Den 15: odstranění 2. náplasti a okamžitá aplikace 3. náplasti Bez náplasti Den 22: odstranění 3. náplasti (bez náplasti dny 22-28)

K odstranění náplasti dochází ve stejný den v týdnu („Den výměny náplasti“). Výměna náplasti může nastat v jakoukoli dobu v „Den výměny náplasti“. Další cykly začínají ve stejný „Den výměny náplasti“, po 7 denním intervalu bez náplasti (dny 22-28).

• Dny bez náplasti

Bez aplikace náplasti jsou dny 22 (po odstranění 3. náplasti) až 28 („týden 4“).

Za žádných okolností nesmí být interval bez náplasti mezi cykly delší než 7 dní.

Pokud je interval bez náplasti delší než 7 dní, ŽENA NEMUSÍ BÝT CHRÁNĚNA PŘED OTĚHOTNĚNÍM. Nový cyklus musí začít aplikací nové náplasti, jakmile žena zjistí, že promeškala začátek nového cyklu a následujících sedm dnů musí použít jinou metodu kontracepce, jako jsou kondomy, spermicidní přípravky nebo pesar. Stejně jako u COC stoupá riziko ovulace s každým dnem mimo doporučené období bez medikace.

Jestliže dojde k pohlavnímu styku během prodlouženého období bez náplasti, je nutné počítat s možností otěhotnění.

Viz také bod „Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti“.

Způsob podání

Cesta podání: Transdermální podání

Kam aplikovat náplast

Náplast musí být aplikována na jakékoli z následujících míst aplikace (viz obrázek níže): břicho, hýždě, horní zevní část paže.

Je třeba se vyhnout oblastem, ve kterých by se mohla náplast třít (např. opasek oblečení).

Náplast musí být aplikována na čistou, suchou, neporušenou, zdravou a nejlépe neochlupenou kůži.

Přípravek Lisvy nesmí být umístěn na kůži, která je mastná, zarudlá, podrážděná, poraněná nebo jinak poškozená.

Náplasti nesmí být aplikovány na prsa.

Aby se zabránilo omezení lepivosti přípravku Lisvy, nesmí se na místa na kůži, na kterých je přípravek Lisvy umístěn nebo bude umístěn použít make-up, krémy, tělová mléka, zásypy ani jiné topické přípravky.

Místa aplikace je třeba měnit. Toho lze dosáhnout aplikací v různých oblastech toho samého aplikačního místa. Například žena může změnit aplikaci v levé části břicha za aplikaci v pravé části nebo v levé části hýždí nebo horní zevní části paže za aplikaci v pravé části.

Žena také může měnit aplikační místa každý týden (např. jeden týden horní zevní část paže, další týden břicho).

Žena musí denně náplast vizuálně kontrolovat, aby zkontrolovala, zda je náplast stále správně přilepená. Upozornění

•    Současně může být aplikována pouze jedna náplast.

•    Jestliže je náplast aplikována správně, může se žena koupat a sprchovat jako obvykle.

•    Průhledná náplast je odolná vůči slunečnímu a UV záření, to znamená, že může být vystavena slunečnímu záření a není nutné ji zakrývat oblečením.

V případě podráždění kůže

Jestliže se v místě nalepení náplasti objeví nepříjemné podráždění, náplast se odstraní a nová náplast se nalepí na jiné místo. Tato náplast bude vyměněna následující plánovaný „Den výměny náplasti“.

Jak připravit náplast k aplikaci

Přípravek Lisvy je uložen v krabičce, která obsahuje: příbalovou informaci a 3 nebo 9 nebo 18 uzavřených sáčků, každý s obsahem jedné transdermální náplasti přípravku Lisvy.

Náplast je kulatá a průhledná:

Na lepivé straně je náplast kryta dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru. Tato vrstva chrání lepivou stranu, která obsahuje léčivou látku náplasti. Také zajišťuje, že lepivost povrchu bude zachována až do použití.

Na opačné straně je náplast kryta mléčně bílou ochrannou fólií čtvercového tvaru, která chrání náplast proti uvíznutí v sáčku.

Žena by měla sáček roztrhnout prsty podél jeho horního okraje. Zářezy usnadní roztržení sáčku.

Žena by v žádném případě neměla použít nůžky ani řezat, poškozovat či jinak upravovat náplast, protože to může snížit antikoncepční účinek.

Kulatá antikoncepční náplast je uzavřena mezi dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru a mléčně bílou ochrannou fólií čtvercového tvaru. Je důležité vyjmout náplast ze sáčku společně s průhlednou ochrannou vrstvou i s mléčně bílou ochrannou fólií. Sáček by neměl být znehodnocen. Bude ho třeba použít při likvidaci použité náplasti.

Náplast je třeba aplikovat okamžitě po otevření sáčku, a to následovně:

Nejprve žena sejme jednodílnou mléčně bílou ochrannou fólii čtvercového tvaru z vrchní strany náplasti.

Po odstranění by tato mléčně bílá ochranná fólie čtvercového tvaru, která chrání náplast proti uvíznutí v sáčku, měla být zlikvidována.

Následně žena odstraní polovinu z dvojdílné lesklé průhledné ochranné vrstvy čtvercového tvaru, která chrání spodní (lepivou) stranu kulaté průhledné náplasti. (Lepivá strana obsahuje léčivou látku.) Neměla by se přitom dotknout lepivého povrchu náplasti, aby byla zachována jeho lepivost.

Zatímco žena drží náplast za část, která je stále kryta druhou částí ochranné vrstvy, náplast je umístěna na kůži na místo, kde bude aplikována.

Poté, co je polovina náplasti jemně přilepená v místě aplikace, je odstraněna druhá polovina ochranné vrstvy.

Je třeba, aby žena dlaní pevně přitiskla náplast na dobu 30 sekund a ujistila se, že jsou okraje náplasti dobře přilepeny.

Upozornění: sáček by neměl být znehodnocen, protože bude potřeba pro likvidaci použité náplasti.

Likvidace náplasti Viz bod 6.6.

Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti Případy nesprávné aplikace náplasti se řídí následujícími pravidly:

Pro potlačení osy hypotalamus-hypofýza-ovaria, jako základu antikoncepční účinnosti, je nezbytné mít alespoň 7 dnů správně aplikovanou náplast.

• Jestliže je náplast částečně nebo úplně odlepená: po dobu kratší než jeden den (méně než 24 hodin)

Žena by ji měla znovu přilepit na stejné místo nebo okamžitě nahradit novou náplastí. Žádná další antikoncepce není nutná. „Den výměny náplasti“ zůstává stejný.

po dobu delší než jeden den (24 hodin nebo déle), nebo pokud si žena není jistá, jak dlouho je náplast odlepená:

ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí ukončit současný antikoncepční cyklus a zahájit nový nalepením nové náplasti. Začíná tak nový „Den 1“ a nový „Den výměny náplasti“. Je nutné použít další antikoncepční metodu, jako je kondom, spermicidní přípravky nebo pesar, po dobu prvního týdne nového cyklu.

Náplast nesmí být znovu aplikována, pokud již nelepí, pokud se přilepila sama na sebe nebo na jiný povrch, pokud se na ni přilepil jiný materiál nebo pokud se již dříve uvolnila a odpadla. Pokud nemůže být náplast znovu nalepena, musí být okamžitě aplikována nová náplast. K udržení náplasti přípravku Lisvy na místě aplikace se nesmí používat žádná náhradní lepidla nebo obvazy.

• Jestliže si žena zapomene vyměnit náplast

při zahájení kteréhokoli cyklu aplikace náplasti (týden 1 /Den 1)

ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED OTĚHOTNĚNÍM. Žena si musí nalepit první náplast nového cyklu co nejdříve poté, jakmile si vzpomene. Nastane tak nový „Den výměny náplasti“ a nový „Den 1“. Žena musí použít po dobu prvního týdne nového cyklu další antikoncepční metodu, jako je kondom, spermicidní přípravky nebo pesar.

v průběhu cyklu aplikace náplasti (týden 2/Den 8 nebo týden 3/Den 15): o jeden nebo dva dny (do 48 hodin),

žena musí okamžitě aplikovat novou náplast. Další náplast se mění v obvyklý "Den výměny náplasti”. Žádná další antikoncepce není nutná.

o více než dva dny (více než 48 hodin),

ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí přerušit současný antikoncepční cyklus a okamžitě zahájit nový čtyřtýdenní cyklus aplikací nové náplasti. Nastane tak nový „Den výměny náplasti“ a nový „Den 1“. Žena musí použít další antikoncepční metodu po dobu jednoho týdne.

na konci cyklu aplikace náplasti (týden 4/Den 22):

Jestliže si žena zapomene odstranit náplast v Den 22, musí ji odstranit co nejdříve, jakmile si vzpomene (nejpozději v Den 28). Další cyklus pak musí začít novou náplastí (v den po Dni 28 - tzn. v obvyklý „Den výměny náplasti“, nikdy ne později. Žádná další antikoncepce není nutná.

• Důsledky odlepené, vynechané nebo nenahrazené náplasti, které vyžadují opatření:

Důsledky odlepené, vynechané nebo nenahrazené náplasti, které vyžadují opatření

Odlepená náplasta	Časové období	Důsledky na spolehlivost antikoncepce a	Vyžadovaná opatření a
Odlepená náplast	< 24 hodin	Antikoncepční účinnost je zajištěna	-    Okamžitě aplikujte novou náplast -    Žádná další antikoncepce není nutná -    „Den výměny náplasti“ zůstává stejný
	> 24 hodin	Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno	-    Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti -    Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b -    Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“

Náplast není	Časové	Důsledky na	Vyžadovaná opatření a
nahrazena včas a	období	spolehlivost antikoncepce a
1. náplast (týden 1, den 1) není aplikována včas	Interval bez aplikace náplasti d > 7 dní	Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno	-    Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti -    Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b -    Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“
1. nebo 2. náplast (týden 1/2 nebo 2/3) není nahrazena včas	< 48 hodin	Antikoncepční účinnost je zajištěna	-    Okamžitě aplikujte novou náplast -    Žádná další antikoncepce není nutná -    „Den výměny náplasti“ zůstává stejný
	> 48 hodin	Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno	-    Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti -    Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b -    Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“
3. náplast (týden 3/4) není odstraněna včas		Antikoncepční účinnost je zajištěnac	-    Odstraňte náplast -    Začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti v obvyklý „Den výměny náplasti“
a Použijte na každý cykl b Dalšími metodami a metody počítání plodný c Za předpokladu, že 3 aplikace náplasti. d Čas od odstranění pos	us. ntikoncepce je jakákoli další nehormonální metoda antikoncepce s výjimkou ch dnů podle kalendáře a metody měření bazální teploty. . náplast byla nahrazena novou nejpozději v pravidelný Den 1 nového cyklu ední náplasti předchozího cyklu.

Lékařský předpis na další balení přípravku by měl být vydán včas, tj. před použitím poslední náplasti v balení, aby se předešlo tomu, že by žena byla bez náplasti.

Přizpůsobení „Dne výměny náplasti"

Jestliže si žena přeje změnit „Den výměny náplasti“, musí dokončit současný cyklus a odstranit třetí náplast ve správný den. Během týdne bez náplasti si může vybrat jiný „Den výměny náplasti“ v požadovaný den. V žádném případě nesmí být období bez náplasti delší než 7 po sobě jdoucích dní.

Zvláštní populace Pohlaví

Přípravek Lisvy je indikován pouze u žen.

Starší ženy

Neuplatňuje se. Přípravek Lisvy není indikován u žen po menopauze.

Stránka 9 z 26

Body mass index (BMI, index tělesné hmotnosti)

Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI > 30 kg/m² jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

Pro přípravek Lisvy nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce ledvin. Neočekává se zvýšené riziko u žen s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pro přípravek Lisvy nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce jater. Přípravek Lisvy je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater v současnosti nebo v anamnéze, a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních rozmezí. Viz také bod 4.3.

Etnické rozdíly

Farmakokinetika ethinylestradiolu byla studována v kombinaci s dalším progestinem u kavkazské, čínské a japonské populace žen a nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika přípravku Lisvy nebyla specificky studována u žen různých etnik. Nejsou známé žádné polymorfní enzymy, které by zasahovaly ve velké míře do metabolismu gestodenu. Dostupná data týkající se kavkazských, černošských a hispánských žen neukazují žádný rozdíl ve farmakokinetice přípravku Lisvy mezi různými rasami/etniky. Údaje týkající se asijských žen jsou velice omezené.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyla dosud stanovena u dospívajících dívek do věku 18 let. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Lisvy u dětí a dospívajících dívek před prvním menstruačním cyklem.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu používání přípravku Lisvy, musí být náplast okamžitě odstraněna.

•    Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

o Žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]).

o Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S.

o Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4).

o Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4).

•    Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

o Arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris).

o Cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA).

o Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans).

o Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky.

o Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4)nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

•    diabetes mellitus s cévními příznaky

•    závažná hypertenze

•    závažná dyslipoproteinemie

•    Závažné onemocnění jater v současnosti nebo v anamnéze, a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních rozmezí.

•    Karcinom jater - současný nebo v anamnéze.

•    Známé nebo suspektní malignity ovlivnitelné pohlavními hormony (např. genitálií nebo prsů).

•    Nediagnostikované vaginální krvácení.

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Lisvy s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla používání přípravku Lisvy ukončit.

• Oběhové poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron, jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Dosud není známo, jaké je riziko přípravku Lisvy ve srovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Lisvy, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se¹, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující gestoden, se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6² případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

Dosud není známo, jaké je riziko VTE u přípravku Lisvy ve srovnání s rizikem u nízkodávkové kombinované hormonální antikoncepce s obsahem levonorgestrelu a kombinované perorální hormonální antikoncepce s obsahem gestodenu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

♦

0

Neuživatelka CHC (2 příhody)    CHC obsahující levonorgestrel

(5-7 příhod)

Extrémně vzácně byla u uživatelek CHC hlášena trombóza v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové ffaktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Lisvy je kontraindikován, jestliže má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem ) 4 hodiny, může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory	V těchto situacích je doporučeno ukončit používání náplasti (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat používání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství. Pokud přípravek Lisvy nebyl předem vysazen, měla by být zvážena antitrombotická léčba.

Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE	Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

o jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze; o bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi; o zvýšenou teplotu postižené nohy; zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

o náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání; o náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou; o ostrou bolest na hrudi; o těžké točení hlavy nebo závrať; o rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikovéf faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Lisvy je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let
Kouření	Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna	Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

o náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla; o náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace; o náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním; o náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích; o náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny; o ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

o bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži, nebo pod hrudní kostí;

o nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku; o pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení; o pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě; o extrémní slabost, úzkost nebo dušnost; o rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

• Nádory

Z některých epidemiologických studií bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku cervikálních karcinomů u dlouhodobých uživatelek COC (> 5 let), ale dosud nepanuje shoda v názoru, do jaké míry toto zjištění souvisí s vedlejšími vlivy sexuálního chování a dalšími faktory, jako je lidský papilloma virus (HPV).

Meta-analýzou 54 epidemiologických studií bylo zjištěno mírné zvýšení rizika (RR=1,24) diagnostikovaných karcinomů prsu u žen, které aktuálně užívají COC. Zvýšené riziko postupně mizí během 10 let po vysazení COC. Protože je karcinom prsu vzácný u žen do 40 let věku, zvýšený počet diagnostikovaného karcinomu prsu u současných nebo bývalých uživatelek COC je malý v porovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkazy kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika může být časnější diagnóza karcinomu prsu u uživatelek COC, biologické účinky COC nebo jejich kombinace. Karcinomy prsu diagnostikované u současných nebo bývalých uživatelek bývají klinicky v méně pokročilém stádiu než karcinomy diagnostikované u žen, které COC nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly pozorovány u uživatelek COC benigní tumory jater a ještě vzácněji maligní tumory jater. Ve výjimečných případech vedly tyto tumory k ohrožení života intraabdominálním krvácením. Při diferenciální diagnostice silných bolestí v nadbřišku, zvětšení jater nebo příznaků intraabdominálního krvácení, které se vyskytne u žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci, by měl být zvážen jaterní tumor.

S užíváním COC obsahující více než 50 pg ethinylestradiolu se riziko endometriálního a ovariálního karcinomu snižuje. Zda se toto vztahuje také na nízkodávkovou kombinovanou hormonální antikoncepci, je třeba teprve potvrdit.

• Další stavy

Pokud se opakovaně vyskytuje trvalé podráždění kůže (např. přetrvávající zarudnutí nebo svědění v místě aplikace), i když se místo aplikace mění podle návodu, je třeba zvážit přerušení transdermální léčby.

U žen s hypertriglyceridemií nebo s jejím výskytem v rodinné anamnéze může být při užívání kombinované hormonální antikoncepce zvýšeno riziko výskytu pankreatitidy.

Ačkoli u mnoha žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci bylo hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný nárůst krevního tlaku je vzácný. Nicméně pokud se během používání přípravku Lisvy vyvine signifikantní hypertenze, je třeba přerušit používání přípravku a léčit hypertenzi. Je-li to považováno za vhodné, lze užívání přípravku Lisvy znovu zahájit, jestliže se antihypertenzní terapií dosáhne hodnot normotenze.

Byl hlášen výskyt nebo zhoršení následujících stavů jak během těhotenství, tak i během užívání kombinované hormonální antikoncepce, ale důkazy o jejich spojitosti s kombinovanou hormonální antikoncepcí jsou neprůkazné: žloutenka a/nebo svědění v souvislosti s cholestázou; vznik žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu v důsledku otosklerózy.

U žen s dědičným angioedémem mohou přípravky obsahující estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému.

V případě akutního nebo chronického zhoršení jaterních funkcí je třeba používání přípravku Lisvy přerušit, dokud se jaterní testy nevrátí do normálních mezí. Recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních hormonů, vyžaduje přerušení používání přípravku Lisvy.

Přestože kombinovaná hormonální antikoncepce může mít vliv na periferní insulinovou rezistenci a glukosovou toleranci, nejsou jasné důkazy o nutnosti změny léčebného režimu u diabetiček užívajících nízkodávkovou kombinovanou hormonální antikoncepci (obsahující < 0,05 mg ethinylestradiolu). Ženy trpící diabetem by během užívání kombinované hormonální antikoncepce měly být pečlivě sledovány.

Během užívání kombinované hormonální antikoncepce bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy náchylné k výskytu chloasma by se měly během užívání kombinované hormonální antikoncepce vyvarovat expozici slunečního světla nebo ultrafialového záření.

Je třeba věnovat zvláštní pozornost interakci kombinované hormonální antikoncepce s lamotriginem (viz bod 4.5).

Lékařské vyšetření/konzultace

Před zahájením nebo opětovným zahájením léčby přípravkem Lisvy by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Lisvy v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost přípravku Lisvy může být snížena např. v případě: o vynechání plánované aplikace náplasti o odlepení náplasti

o opomenutí výměny náplasti (viz „Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti“ v bodě 0)

o současného užívání léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku), zejména během prvních měsíců používání. V takových případech by se mělo s aplikací přípravku Lisvy pokračovat. Posouzení nepravidelného krvácení je smysluplné až po období adaptace, což jsou přibližně tři cykly používání přípravku Lisvy. Procento žen používajících přípravek Lisvy, u kterých se objevilo intracyklické krvácení po období adaptace, je v rozmezí 7-12 %.

Pouze minimum žen, v rozmezí 1 % na cyklus, má amenoreu.

Jestliže nepravidelné krvácení přetrvává nebo se vyskytlo po období pravidelných cyklů, je třeba zvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostická opatření k vyloučení těhotenství nebo malignity. Tato vyšetření mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen se nemusí během intervalu bez náplasti objevit krvácení z vysazení. Jestliže je přípravek Lisvy používán přesně podle instrukcí popsaných v bodě 0, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Nicméně jestliže přípravek Lisvy nebyl používán přesně podle těchto instrukcí před prvním chybějícím krvácením z vysazení nebo jestliže chybí dvě krvácení z vysazení, musí být před pokračováním používání přípravku Lisvy vyloučeno těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Aby byly zjištěny možné interakce, měly by být prověřeny údaje o preskripci současně užívaných léčivých přípravků.

Účinky _ jiných léčivých přípravků na přípravek Lisvy

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

V literatuře byly popsány následující interakce.

Látky zvyšující clearance kombinované hormonální antikoncepce (snižující účinnost kombinované hormonální antikoncepce enzymatickou indukcí), např.:

barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin, rifabutin a léky na HIV infekci ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát, eslikarbazepin, modafinil a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k CHC bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.

Pokud léčba přesáhne období aplikace třetí náplasti z daného cyklu, další náplast musí být aplikována ihned po té předcházející bez obvyklého intervalu bez náplasti.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.

Látky s variabilními účinky na clearance kombinované hormonální antikoncepce.:

Při současném podávání společně s kombinovanou hormonální antikoncepcí mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat plasmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoli pochyb by ženy, které jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc použít bariérovou kontracepční metodu.

Látky zvyšující lékové koncentrace kombinované hormonální antikoncepce (enzymatické inhibitory)

Ukazuje se, že etorikoxib zvyšuje plasmatické koncentrace ethinylestradiolu (50 až 60 %), pokud je podáván současně s třífázovou hormonální antikoncepcí. Předpokládá se, že etorikoxib zvyšuje koncentraci ethinylestradiolu inhibicí sulfotransferázové aktivity, a tím inhibuje metabolismus ethinylestradiolu.

Účinky kombinované hormonální antikoncepce na další léčivé přípravky

Kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivňovat metabolismus jiných léčivých látek. Mohou jejich plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např. lamotriginu).

Zvláštní pozornost je třeba věnovat interakci kombinované hormonální antikoncepce s lamotriginem. Současné užívání se nedoporučuje z důvodu snížené koncentrace a účinnosti lamotriginu (viz bod 4.4). Během titrace lamotriginu se nemá zahajovat užívání kombinované hormonální antikoncepce. U žen již léčených lamotriginem je během zahájení používání kombinované hormonální antikoncepce a po jejím ukončení nutné klinické sledování a úprava dávky.

Další formy interakcí Laboratorní testy

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky určitých laboratorních testů včetně biochemických parametrů funkce jater, štítné žlázy, nadledvin a ledvin, plasmatických hladin (transportních) proteinů, např. kortikosteroidu vázajícího globulin a lipidové/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Lisvy je během těhotenství kontraindikován. Pokud dojde během používání přípravku Lisvy k otěhotnění, náplast se musí okamžitě odstranit a užívání ukončit. Rozsáhlé epidemiologické studie neodhalily zvýšené riziko vrozených defektů dětí žen, které před otěhotněním užívaly kombinovanou hormonální antikoncepci, ani teratogenní účinky, pokud byla kombinovaná hormonální antikoncepce užívána během raného stádia těhotenství.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení používání přípravku Lisvy (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivnit kojení, zejména může dojít ke snížení množství a změně ve složení mléka. Proto se obecně kojícím matkám nedoporučuje užívání kombinované hormonální antikoncepce do doby, než dítě definitivně neodstaví. Malá množství steroidních kontraceptiv a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka.

Fertilita

Používání přípravku Lisvy nemá vliv na budoucí plodnost. Po ukončení používání přípravku Lisvy se ženám vrátí jejich normální plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání přípravku Lisvy jsou reakce v místě aplikace (vyrážka, svědění, podráždění, erytém a hypersenzitivita). Vyskytují se u 20,9 % uživatelek. Vzácné závažné nežádoucí účinky jsou arteriální a žilní tromboembolie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených z klinických studií fáze II a III s přípravkem Lisvy (N=3 573) je sumarizována v tabulce níže. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).

Třídy orgánových systémů (MedDRA)	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Psychiatrické poruchy		emoční labilita	deprese/depresivní nálada, snížení a ztráta libida
Poruchy nervového systému		migréna
Cévní poruchy				žilní a arteriální tromboembolické příhody*
Gastrointestinální poruchy		nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně	reakce v místě aplikace
Poruchy reprodukčního systému a prsu		krvácení z genitálu**, bolest prsů

¹ Nežádoucí účinky z klinických studií byly kódovány s použitím slovníku MedDRA (verze 18.1). K popisu určitých reakcí, jejich synonym a souvisejících vztahů se používá preferovaná terminologie MedDRA. Různé termíny MedDRA představující stejný lékařský jev byly sjednoceny dohromady za vytvoření jednoho výrazu pro nežádoucí účinek, aby se zabránilo oslabení významu nebo zakrytí skutečných účinků.

* - Odhadovaná frekvence z epidemiologických studií zahrnující skupinu kombinovaných perorálních kontraceptiv. Frekvence byla hraniční s frekvencí Velmi vzácné.

- „Žilní a arteriální tromboembolické příhody“ zahrnují následující lékařské jevy: Periferní hluboká žilní okluze, trombóza a embolie/Plicní vaskulární okluze, trombóza, embolie a infarkt/infarkt myokardu/mozkový infarkt a cévní mozková příhoda nespecifikovaná jako hemoragická.

** Zahrnuje krvácení z pohlavního ústrojí, nepravidelné vaginální krvácení.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky s velmi nízkou četností nebo s oddáleným nástupem příznaků, u kterých se předpokládá,

že mají souvislost s užívání kombinované hormonální antikoncepce, včetně COC, jsou uvedeny níže (viz

také body 4.3 a 4.4).

Oběhové poruchy

•    U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nádory

•    Frekvence výskytu diagnózy karcinomu prsu je mírně zvýšena u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce. Protože je karcinom prsu u žen do 40 let věku vzácný, zvýšený počet je ve srovnání s celkovým rizikem karcinomu prsu malý. Kauzalita s kombinovanou hormonální antikoncepcí není známa.

•    Nádory jater (benigní a maligní)

Ostatní

•    Erythema nodosum, erythema multiforme

•    Ženy s hypertriglyceridemií (zvýšené riziko vzniku pankreatitidy při užívání COC)

•    Hypertenze

•    Výskyt nebo zhoršení stavů, pro které spojení s užíváním COC není průkazné: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou; tvorba žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; otoskleróza - související ztráta sluchu

•    U žen s dědičným angioedémem mohou přípravky obsahující estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému

•    Poruchy jaterních funkcí

•    Změny v glukosové toleranci nebo vliv na periferní insulinovou rezistenci

•    Zhoršení Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy

•    Zhoršení epilepsie

•    Chloasma

•    Hypersenzitivita (zahrnující příznaky jako je vyrážka, kopřivka)

Interakce

Z interakcí mezi ostatními léky (enzymatické induktory) a kombinovanou hormonální antikoncepcí může vzniknout krvácení z průniku a/nebo selhání antikoncepce (viz bod 4.5)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Na základě obecných zkušeností s kombinovanou hormonální antikoncepcí lze říci, že příznaky, které se mohou v takovém případě vyskytnout, jsou: nauzea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Antidotum neexistuje a další léčba by měla být čistě symptomatická. Další nebo nevhodně použité náplasti musí být z kůže odstraněny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny a estrogeny, fixní kombinace

ATC kód: G03AA10

Mechanismus účinku

Antikoncepční účinek kombinovaných hormonálních kontraceptiv je založen na interakci nejrůznějších faktorů, z nichž nejdůležitější jsou inhibice ovulace a změny v cervikální sekreci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě klinické studie s přípravkem Lisvy provedené v Evropské Unii, Latinské Americe a v Austrálii byly vypočítány následující Pearl Indexy:

Pearl Index (18-35 let věku, body mass index < 30 kg/m²)

Selhání metody:    Pearl Index    0,82    (horní 95%    limit spolehlivosti 1,55)

Selhání metody a uživatelky:    Pearl Index 1,19 (horní 95%    limit spolehlivosti 2,00)

Následující Pearl Indexy byly vypočítány pro evropskou populaci:

Pearl Index (18-35 let věku, body mass index < 30 kg/m²)

Selhání metody:    Pearl Index    0,40    (horní 95%    limit spolehlivosti 1,18)

Selhání metody a uživatelky:    Pearl Index 0,76 (horní 95%    limit spolehlivosti 1,66)

Následující Pearl Indexy byly vypočítány z klinické studie provedené v USA:

Pearl Index (18-35 let věku, bez omezení v hodnotě body mass indexu)

Selhání metody:    Pearl Index 2,91    (horní 95%    limit spolehlivosti 4,41)

Selhání metody a uživatelky:    Pearl Index 3,92 (horní 95%    limit spolehlivosti 5,53)

Míra selhání se může zvýšit, pokud je přípravek Lisvy používán nesprávně.

Endometriální histologie byla vyšetřena u 49 žen v jedné klinické studii po 13 cyklech léčby. Žádné abnormální výsledky nebyly nalezeny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci přípravku Lisvy na kůži jsou ethinylestradiol a gestoden kůží velmi dobře absorbovány. Průměrné uvolňování ethinylestradiolu a gestodenu během 7 denního aplikačního období přípravku Lisvy dosahuje stejné systémové expozice (AUC) pozorované u denního podávání kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,02 mg ethinylestradiolu a 0,06 mg gestodenu.

Sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu byly stanoveny během třetího týdne různých léčebných cyklů (cyklus 1 až cyklus 7). Průměrné maximální koncentrace ethinylestradiolu v séru v rozmezí 36-51 ng/l bylo dosaženo asi 1 den po aplikaci náplasti na kůži. Poté se sérové koncentrace snížily na minimální hodnoty v rozmezí 15-23 ng/l na konci jednotýdenního aplikačního intervalu. Průměrná koncentrace během týdne 3 byla v rozmezí 22-33 ng/l.

Průměrné maximální koncentrace celkového gestodenu v séru v rozmezí 4,7-7,5 pg/l bylo dosaženo asi po 1-1,5 dni po aplikaci náplasti na kůži. Poté se sérové koncentrace snížily na minimální hodnoty v rozmezí 2,6-4,0 pg/l na konci jednotýdenního aplikačního intervalu. Průměrná koncentrace během týdne 3 byla v rozmezí 3,6-5,7 pg/l.

Vliv tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI)

Sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu během používání přípravku Lisvy jsou závislé na tělesné hmotnosti nebo BMI ženy. U obézních žen s BMI > 35 kg/m² jsou průměrné sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu o 24 % a 30 % nižší, než koncentrace pozorované u žen s normálním BMI < 30 kg/m². Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI > 30 kg/m² jsou omezené.

Vliv tepla, vlhkosti, námahy a místa aplikace

Farmakokinetika ethinylestradiolu a gestodenu při aplikaci přípravku Lisvy byla sledována za specifických podmínek tepla, vlhkosti a námahy, např. sauna, vířivka, plavání a různá fyzická námaha ve srovnání s normální aktivitou. Bioekvivalence byla prokázána na parametrech C_max a AUC ethinylestradiolu a gestodenu za těchto specifických podmínek. Výsledky ukazují, že nejsou klinicky významné rozdíly v expozici ethinylestradiolu a gestodenu pozorované za specifických podmínek, s nimiž se setkáváme ve wellness, jako je sauna, vířivka, plavání nebo různá fyzická námaha ve srovnání s normální aktivitou během každodenního života.

V PK studii (nekompartmentová analýza), kde byla testována tři různá místa aplikace, byla průměrná systémová expozice gestodenu a ethinylestradiolu o 24 % a 31 % vyšší, když se náplast aplikovala na horní zevní část paže ve srovnání s hýžděmi nebo břichem. Rozsah expozičních údajů se pro všechna tři místa aplikace z velké části překrýval. V populační PK analýze (meta-analýze) bylo zjištěno, že geometrický průměr expozice ethinylestradiolu (AUC (0-168) a C_max) je po aplikaci na rameni nebo hýždě o 41 % vyšší ve srovnání s aplikací na břiše. Pro celkový gestoden byly odpovídající rozdíly průměrné AUC (0-168) a hodnot C_max 26 % a 22 %. Nic nenasvědčuje tomu, že rozdíly v průměrné expozici ovlivňují bezpečnost a účinnost přípravku Lisvy.

Komparativní údaje přípravku Lisvy podávaného transdermálně a kombinované perorální antikoncepce

Ve studiích relativní biologické dostupnosti byly sérové koncentrace za rovnovážného stavu a farmakokinetické parametry ethinylestradiolu a gestodenu po aplikaci přípravku Lisvy srovnávány s přípravky kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,075 mg gestodenu. Průměrné hodnoty C_max ethinylestradiolu a gestodenu za rovnovážného stavu po aplikaci přípravku Lisvy byly obecně o 30-40 % nižší ve srovnání s kombinovanou perorální antikoncepcí. Expozice (AUC a C_av) ethinylestradiolu byla srovnatelná u obou cest podání, zatímco expozice gestodenu (koncentrace nevázaného gestodenu) byla o 18 % nižší při aplikaci přípravku Lisvy. Tato data ukazují, že průměrná odhadovaná expozice/dávka přípravku Lisvy je srovnatelná s denním perorálním podáváním 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,060 mg gestodenu. Variabilita mezi subjekty (% CV) hlavních farmakokinetických parametrů Cmax a AUC po aplikaci přípravku Lisvy byla nižší u ethinylestradiolu, ale vyšší u gestodenu vzhledem k těm, které byly stanoveny po perorálním podání.

Distribuce

Ethinylestradiol se ve velkém množství, ale nespecificky váže na sérový albumin (přibližně 98 %), ale ne na SHBG. Gestoden se váže ve velkém rozsahu na sérový albumin a na SHBG. Jen okolo 1 % z celkové sérové koncentrace látky je přítomno ve formě volného steroidu, 40-80 % je vázáno na SHBG. Ethinylestradiol indukuje silný vzestup sérové koncentrace SHBG, zatímco podávání gestodenu má za následek mírný pokles koncentrace SHBG. Po opakované dermální aplikaci přípravku Lisvy jsou průměrné sérové koncentrace SHBG za rovnovážného stavu v rozmezí 201-237 nmol/l.

Po intravenózním podání ethinylestradiolu byl stanoven distribuční objem 3-9 l/kg. Distribuční objem gestodenu je přibližně 0,7 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol (EE) je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká ale velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Hlavní metabolická dráha ethinylestradiolu je CYP450-dependentní 2-hydroxylace a tvorba katechol estrogenu 2-hydroxy-EE. 2-hydroxylace EE je katalyzována rodinou enzymů CYP2C, CYP2E a CYP3A. Metabolická clearance je uváděna v rozmezí 2-7 ml/min/kg.

Gestoden je kompletně metabolizován obvyklou cestou pro polární metabolity. Metabolismus gestodenu je charakteristický hydroxylací na několika pozicích steroidního jádra a redukcí 3-keto skupiny a delta-4 dvojné vazby. Nebyly popsány žádné aktivní metabolity. Kromě CYP3A4 může k metabolismu gestodenu přispívat v malé míře i skupina dalších enzymů cytochromu P450.

Ve dvou studiích zkoumajících účinek inhibitorů CYP3A4 (ketokonazol, erythromycin) nebyly sérové koncentrace ethinylestradiolu za rovnovážného stavu ovlivněny ani jedním ze dvou inhibitorů. Současné podávání gestodenu s inhibitory vedlo k 11% a 34% nárůstu AUC(0-168) u ketokonazolu, resp. erythromycinu. Tento malý nárůst má za následek expozici, která je v rozmezí perorálních kontraceptiv uvedených na trh, není považován za klinicky relevantní.

Ve studii zkoumající účinek přípravku Lisvy na jednorázové podání midazolamu, modelového substrátu pro látky metabolizované CYP3A4, nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní zvýšení plasmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání midazolamu vedlo k menšímu zvýšení AUC(0-t_last) midazolamu o 7 % a C_max o 14 %.

Eliminace

Ethinylestradiol není významnou měrou vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Pokles sérové koncentrace je charakterizován nejméně dvěma dispozičními fázemi s terminálním poločasem exkrece okolo 16 hodin po intravenózním podání, po dvou dnech po odstranění náplasti jsou koncentrace obecně neměřitelné.

Gestoden není vylučován v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 6:4. Po odstranění náplasti se ve srovnání s ethinylestradiolem celková koncentrace gestodenu v séru snižuje mnohem pomaleji se středním terminálním poločasem exkrece okolo 26 hodin.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ethinylestradiolu je lineární, pokud jde o dávky v rozmezí 0,020 mg-0,100 mg. Nebyla pozorována klinicky relevantní změna farmakokinetiky ethinylestradiolu v čase.

Farmakokinetika gestodenu je závislá na koncentraci SHBG, která sama je ovlivněna estrogeny, androgeny a také gestodenem. Po opakované dermální aplikaci přípravku Lisvy je pozorováno 3 až 4 násobné zvýšení koncentrací SHBG ve srovnání s obvyklými hodnotami. Sérové hladiny gestodenu za rovnovážného stavu se proto liší od hodnot zjištěných po jednorázovém podání. Tyto SHBG-dependentní změny způsobují nelineární změny farmakokinetiky gestodenu v čase. Farmakokinetika volného (nevázaného) gestodenu byla navíc považována za závislou na koncentraci na základě tří studií zkoumajících farmakokinetiku přípravku Lisvy po dobu více než tří cyklů. Farmakokinetika gestodenu je tedy považována za nelineární, pokud jde o čas a koncentraci.

Zvláštní populace Pohlaví

Přípravek Lisvy je indikován pouze u žen.

Starší ženy

Přípravek Lisvy není indikován u žen po menopauze.

Body mass index (BMI, index tělesné hmotnosti)

Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI > 30 kg/m² jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

Pro přípravek Lisvy nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce ledvin. Vzhledem ke kompletní metabolizaci ethinylestradiolu a gestodenu na neaktivní metabolity před eliminací a vzhledem k dostupnosti druhé exkreční cesty játry se nepředpokládá zvýšené riziko u žen s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Přípravek Lisvy nebyl studován u žen s poruchou funkce jater. Přípravek Lisvy je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater v současnosti nebo v anamnéze a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních hodnot. Viz také bod 4.3.

Etnické rozdíly

Farmakokinetika ethinylestradiolu byla studována v kombinaci s dalším progestinem u kavkazské, čínské a japonské populace žen a neodhalila žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika přípravku Lisvy nebyla specificky studována u žen různých etnik. Nejsou známé žádné polymorfní enzymy, které by zasahovaly ve velké míře do metabolismu gestodenu. Dostupná data týkající se kavkazských, černošských a hispánských žen neukazují žádný rozdíl ve farmakokinetice přípravku Lisvy mezi různými rasami/etniky.

Kouření

Nic nenasvědčuje tomu, že má kouření nějaký vliv na farmakokinetiku ethinylestradiolu a gestodenu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyla dosud stanovena u dospívajících dívek ve věku do 18 let. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Lisvy u dětí a dospívajících dívek před prvním menstruačním cyklem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje o účinných látkách založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, lokální snášenlivosti, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka. Nelze však opomenout, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů. Studie biokompatibility s náplastí a materiály, z kterých je vyrobena, neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka s ohledem na lokální a systémovou bezpečnost náplasti.

Posouzení rizika pro životní prostředí

Léčivé látky gestoden a ethinylestradiol představují riziko pro životní prostředí, zejména pro ryby. Gestoden a ethinylestradiol navíc dlouhodobě přetrvávají v prostředí. Veškeré použité nebo nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékárníkem (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva

Vnější vrstva polyethylenu nízké hustoty

Adhezivní vrstva

Adhezivum obsahuje:

Ester hydrogenované pryskyřice

Polybuten

Polyisobutylen

Pentaerythritol tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionát) Bemotrizinol

Separační fólie

Pegoterátová fólie

Adhezivní matrix

Adhezivum obsahuje:

Ester hydrogenované pryskyřice

Polybuten

Polyisobutylen

Pentaerythritol tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionát) Odstranitelná krycí vrstva Silikonizovaná pegoterátová fólie

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním sáčku, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Materiál primárního obalu

Sáček je složen ze čtyř vrstev: vrstva polyethylenu nízké hustoty (nejvnitřnější vrstva), hliníková fólie, papírová vrstva a pegoterátová fólie.

Segregační plocha tvořená silikonizovanou pagoterátovou fólii zabraňuje přilnutí transdermální náplasti v sáčku.

Materiál sekundárního obalu

Sáčky jsou označeny a zabaleny spolu s příbalovou informací (včetně připomínkové kartičky a připomínkových nálepek) do papírové skládací krabičky.

Každá skládací krabička obsahuje buď 3, 9 nebo 18 transdermálních náplastí přípravku Lisvy v samostatných sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Náplast musí být použita okamžitě po vyjmutí z ochranného sáčku.

Aby se zabránilo zhoršení lepivosti přípravku Lisvy, nesmí se aplikovat make-up, krémy, tělová mléka, zásypy ani jiné topické přípravky na místa na kůži, na která se přípravek Lisvy umístí nebo bude umístěn.

Gestoden a ethinylestradiol představují riziko pro životní prostředí, zejména pro ryby. Navíc dlouhodobě přetrvávají v prostředí. Náplast obsahuje po použití stále velké množství účinných látek. Použité náplasti se nesmí splachovat do toalety ani dávat do jiných systémů odpadních vod. Použitá náplast musí být pečlivě zlikvidována v souladu s následujícími pokyny.

Pro likvidaci náplasti musí být použit původní sáček. Použitá náplast musí být přeložena napůl, adhezivní/lepivou stranou dovnitř. Musí být umístěna do původního sáčku a uzavřena přehnutím otevřeného okraje sáčku.

Na sáčku je k dispozici dvoudílná nálepka. První díl nálepky musí být odstraněn a použit k uzavření přehnutého okraje sáčku. Pod prvním dílem je druhý, na kterém najdete pokyny k likvidaci.

Náplast musí být zlikvidována bezpečně mimo dosah dětí nebo zvířat.

Veškeré použité nebo nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékárníkem.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19-21 1103 Budapešť,

Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/129/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.5.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

25.5.2016

Stránka 26 z 26

1

   Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

2

   Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu neužívání přibližně 2,3 až 3,6.