Sp. zn. sukls80609/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Zentiva 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje linezolidum 600 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 25,2 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé, oválné, bikonvexní tablety o délce 18,7 ± 0,2 mm, šířce 9,8 ± 0,2 mm a tloušťce 6,7 ± 0,3 mm, s modrým potiskem "600" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie Komunitní pneumonie

Přípravek Linezolid Zentiva 600 mg potahované tablety (dále jen Linezolid Zentiva) je určen k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, je-li známo nebo existuje-li podezření, že je způsobena citlivými grampozitivními bakteriemi. Při určování vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organismy viz bod 5.1).

Přípravek Linezolid Zentiva nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo předpokládány, musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek Linezolid Zentiva je určen k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání pouze v případě, že bylo mikrobiologickými testy prokázáno, že je infekce způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Přípravek Linezolid Zentiva nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Přípravek Linezolid Zentiva má být podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a

měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud není dostupná alternativní možnost léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba přípravkem Linezolid Zentiva má být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem, jako je mikrobiolog nebo infektolog.

Je třeba dbát oficiálních pokynů pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Linezolid Zentiva jako infuzní roztok, potahované tablety či linezolid perorální suspenze může být použit jako iniciální terapie. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou z perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100 % biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých: Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu.

Následující doporučení odpovídají době trvání léčby užité v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučené dávky nebo prodloužení doby trvání léčby.

Doporučená dávka pro infuzní roztok a tablety/granule pro perorální suspenzi je shodná a je:

Infekce	Dávkování	Trvání léčby
Nozokomiální pneumonie	600 mg dvakrát denně
Komunitní pneumonie		10-1 4 dní
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	600 mg dvakrát denně

Pediatrická populace: K dispozici nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (< 18 let) umožňující stanovení doporučeného dávkování (viz body 5.1 a 5.2). Dokud nebudou tyto údaje k dispozici, používání linezolidu u této věkové skupiny se nedoporučuje.

Starší pacienti: Není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CL_Cr < 30 ml/min): Není nutná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko.

Protože se zhruba 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do

jisté míry hemodialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko.

V současnosti nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater: Není nutná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se použití u těchto pacientů doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Doporučená dávka linezolidu může být podána intravenózně nebo perorálně dvakrát denně.

Cesta podání: perorální podání.

Potahované tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Linezolid Zentiva nemá být podáván pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) a dva týdny po užití takových přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nemá být linezolid podáván pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

-    Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární poruchou, schizoafektivní poruchou, s akutními stavy zmatenosti.

-    Pacienti užívající některé z následujících léků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisty serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresory (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anemie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Zdá se, že riziko výskytu těchto účinků je úměrné trvání léčby. Rizika krevní dyskrazie mohou být větší u starších pacientů než u mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, ať na dialýze nebo bez ní. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anemii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci, trpí těžkou poruchou funkce ledvin; jsou léčeni déle než 103

14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné použít vhodná léčebná opatření a nepřetržitě kontrolovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) každý týden, nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích “podávání ze soucitu“ (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anemie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anemie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny po uvedení léčivé látky na trh. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie. Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dní. U většiny pacientů se po vysazení léčby anémie plně či částečně znormalizovala s nebo bez léčby anémie.

Rozdíly v mortalitě v klinické studii, u pacientů s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti souvisejícími se zavedením katetru

V otevřené studii u pacientů léčených linezolidem se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacillinem [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95 % interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byl významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95 % interval spolehlivosti: 1,38-4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.4). V těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Pseudomembranózní kolitida byla pozorována v souvislosti s téměř všemi antibakteriálními látkami včetně linezolidu. Proto je důležité myslet na tuto diagnózu u pacientů s průjmem, který vznikl po podání jakéhokoliv antibiotika. V případě kolitidy prokazatelně způsobené antibiotiky nebo při podezření na ni může být opodstatněné přerušení léčby linezolidem a je nutné použít vhodná léčebná opatření.

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky včetně linezolidu. Jejich závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu souvisejícími s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto případě jsou kontraindikovány přípravky inhibující peristaltiku.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během užívání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy, včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos pokračující léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím účinkům jako laktátové acidóze, anemii nebo neuropatii (optické i periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Byl hlášen také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném podávání linezolidu a serotoninergních přípravků, včetně antidepresiv jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotoninergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotoninergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti bedlivě pozorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, mají lékaři zvážit vysazení jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotoninergního přípravku se mohou vyskytnout příznaky z vysazení.

Periferní neuropatie a optická neuropatie

U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie, a optická neuropatie a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.

Všem pacientům musí být doporučeno, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité vyšetření a v nutném případě odeslání k oftalmologovi. Pokud jakýkoliv pacient užívá přípravek Linezolid Zentiva déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní nebo optická neuropatie, další podávání přípravku Linezolid Zentiva musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.

Zvýšené riziko neuropatie může nastat i u pacientů užívajících linezolid, léčených současně nebo v nedávné době antituberkulotiky.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených přípravkem Linezolid Zentiva. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře, pokud měli v minulosti záchvaty.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaj e z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO, nebo se současnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být upozorněni, že nemají požívat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinky linezolidu na normální střevní mikroflóru nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Použití antibiotik může příležitostně způsobit přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například přibližně 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu mělo v klinických studiích lékem způsobenou kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést vhodná opatření.

Zvláštní populace

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid použit s velkou opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinická hodnocení

Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Laktosa: Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento přípravek nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30-40 mmHg, v porovnání s nárůstem o 11-15 mmHg u samotného linezolidu, 14-18 mmHg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8-11 mmHg u placeba. Obdobné studie u hypertenzních pacientů nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léků s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální serotoninergní interakce

Možná léková interakce s dextromethorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků.

6

Zkoumaným subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků užívajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Zkušenosti po uvedení na trh: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto účinky odezněly při přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu se serotoninergními látkami včetně antidepresiv, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Proto je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), přesto je v bodě 4.4 popsán návod, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotoninergními přípravky nezbytná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická reakce. To naznačuje, že je pouze zapotřebí se vyhnout současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zrající sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid se znatelně nemetabolizuje prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1, 3A4). Obdobně linezolid neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekávají interakce s léky indukovanými CYP 450 a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala vůbec. Rifampicin snížil hodnotu C_max a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90 %: 15, 27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 % 27, 37]. Mechanismus této interakce ani její klinický význam nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto zjištění nejsou o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin k dispozici dostatečné údaje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Přípravek Linezolid Zentiva se nemá užívat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Údaje získané na základě studií prováděných na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobuje snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků poruchy zraku (jak je popsáno v bodech 4.4 a 4.8) během léčby linezolidem a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla nebo neobsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky vyskytnou.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků s četností vycházející ze všech kauzálních dat z průběhu klinických studií, během nichž více než 2000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu až po dobu 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušilo léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené z poregistrační praxe jsou uvedeny v tabulce s kategorií četnosti “Není známo“, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů určit.

Během léčby linezolidem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s následující četností: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Vz ácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Velmi vzácné (< 1/10 000),	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace	Kandidóza (orální a vaginální), plísňové infekce	Vaginitida	Kolitida související s antibiotiky včetně pseudomembra nózní kolitidy*
Poruchy krve a lymfatického systému	Anemie*^	Leukopenie*, neutropenie, trombocytope nie*, eozinofilie	Pancytopenie*		Myelosuprese*, sideroblastická anemie*
Poruchy imunitního systému					Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy		Hyponatremie			Laktátová acidóza*
Psychiatrické poruchy	Insomnie

Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, změny chuti (kovová pachuť), závrať	Křeče*, hypestezie, parestezie			Serotoninový syndrom**, periferní neuropatie*
Poruchy oka		Rozmazané vidění*	Změny v zorném poli*		Optická neuropatie*, optická neuritida*, ztráta vidění*, změny zrakové ostrosti*, změny barevného vidění *
Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus
Srdeční poruchy		Arytmie (tachykardie)
Cévní poruchy	Hypertenze	Tranzitorní ischemické ataky, flebitida, tromboflebitida
Gastrointestinál ní poruchy	Průjem, nauzea, zvracení, lokalizovaná nebo celková bolest břicha, zácpa, dyspepsie	Pankreatitida, gastritida, břišní distenze, sucho v ústech, glositida, řídká stolice, stomatitida, zbarvení nebo porucha jazyka	Změna zbarvení zubů
Poruchy jater a žlučových cest	Abnormální jaterní testy, zvýšené hodnoty AST, ALT nebo alkalické fosfatázy	Zvýšená hodnota celkového bilirubinu

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění, vyrážka	Kopřivka, dermatitida, nadměrné pocení			Bulózní kožní onemocnění popisem odpovídající Stevens- Johnsonovu syndromu a toxické epidermální nekrolýze. angioedém, alopecie
Poruchy ledvin a močových cest	Zvýšená hodnota dusíku močoviny v krvi (BUN)	Selhání ledvin, polyurie, zvýšená hladina kreatininu
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Vulvovaginální porucha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Horečka, lokalizovaná bolest	Zimnice, únava, zvýšená žízeň

*Viz bod 4.4 **Viz body 4.3 a 4.5 ^Viz níže

Následující nežádoucí účinky související s používáním linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, tranzitomí ischemická ataka a hypertenze.

^ V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anemie hlášena u 2,0 % pacientů. V klinickém programu použití ze soucitu (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a komorbiditami se anemie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu < 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl hlášených případů jako s přípravkem související závažná anemie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených < 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených > 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti získané z klinických studií založených na více než 500 pediatrických pacientech (ve věku od narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro dospělé pacienty lišil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace: Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky linezolidu se odstraní po tříhodinové dialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné hemodialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX08 Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanismem účinku.

Linezolid se specificky váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration - minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé < 4 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.

Hraniční hodnoty MIC pro nespecifické kmeny jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů FK/FD a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Informace z klinických studií Studie u pediatrické populace:

V    otevřené studii byla účinnost linezolidu (10 mg/kg každých 8 hodin) porovnávána s vankomycinem (10-15mg/kg každých 6-24 hodin) při léčbě infekcí způsobených suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a kožních struktur, bakteriemie související s katetrem, bakteriemie neznámého původu a dalších infekcí) u dětí od narození do 11 let. Klinická úspěšnost léčby v klinicky hodnotitelné populaci byla 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% CI: -4,9, 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Zentiva obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%).

Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty C_max a C_min linezolidu (průměr a směrodatná odchylka) v rovnovážném stavu po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V    jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny hodnoty C_max a C_min 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l.

Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0 a 0,15:1,0, kdy se měření C_max uskutečnilo v rovnovážném stavu.

V    malé studii u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při C_max poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyethyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační

poločas linezolidu je v průměru 5-7 hodin.

Na extrarenální clearance připadá přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice oběma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr < 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. ChildPugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (t.j. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Děti a dospívající do 18 let věku: Dostatečné údaje bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k dispozici, a proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním shuntem, kterým byl podán linezolid 10 mg/kg každých 12 nebo 8 hodin, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu V mozkomíšním moku nebyly konzistentně dosaženy nebo udržovány terapeutické koncentrace. Proto se nedoporučuje použití linezolidu pro empirickou léčbu pediatrických pacientů s infekcí centrálního nervového systému.

15

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20% v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není nutná úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje ve vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat byly tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nebyly reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem způsobené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně úplná ztráty vrhu, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06 násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že tento živočišný druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléce byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.

Bylo prováděno senzitivní morfologické hodnocení perfundovaných tkání, aby byly prokázány degenerativní změny optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku.

Studie karcinogenity a onkogenicity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity ve standardní sérii studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Poloxamer 407

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K30

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Mastek

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Oxid titaničitý (E 171)

Modrý inkoust:

Šelak (E904)

Propylenglykol Brilantní modř FCF (E133)

Hydroxid amonný (E527)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Lahvička:

Po prvním otevření spotřebujte během 100 dní.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách po 10, 20, 30, 50 nebo 60 potahovaných tabletách. PVC/PE/PVDC-Al blistry v krabičkách po 10, 20, 30, 50 nebo 60 potahovaných tabletách.

HDPE lahvičky s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem, obsahující 2 g vysoušedla silikagelu, s 10, 14, 20, 24, 30, 50 nebo 60 potahovanými tabletami.

HDPE lahvičky s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem, obsahující 2 g vysoušedla silikagelu, se 100 tabletami (pouze pro použití v nemocnici).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/339/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17.12.2014 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

1.7.2015

18