Příbalový Leták

Levofloxacin Kabi 5 Mg/Ml Infuzní Roztok

sp. zn. sukls82459/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU Levofloxacin Kabi 5 mg/ml infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 100 ml lahvička/vak obsahující 50 ml roztoku:

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 5 mg (ve formě levofloxacinum hemihydricum).

50 ml infuzního roztoku obsahuje léčivou látku levofloxacinum 250 mg.

100 ml lahvička/vak obsahující 100 ml roztoku:

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 5 mg (ve formě levofloxacinum hemihydricum).

100 ml infuzního roztoku obsahuje léčivou látku levofloxacinum 500 mg.

Pomocné látky: Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku v 1 ml infuzního roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok.

Žlutý až zelenožlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Levofloxacin Kabi infuzní roztok je indikován u dospělých k léčbě následujících infekcí (viz bod 4.4 a 5.1):

•    Získaná komunitní pneumonie

•    Komplikované infekce kůže a měkkých tkání

U výše uvedených infekcí je možné použít Levofloxacin Kabi jen v případech, kdy jsou běžně doporučovaná antibiotika pro léčbu těchto infekcí považována za nevhodná.

•    Pyelonefritida a komplikované infekce močového ústrojí (viz bod 4.4)

•    Chronická bakteriální prostatitida

•    Inhalace anthraxu: postexpoziční profylaxe a kurativní léčba (viz bod 4.4)

Při léčbě je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Levofloxacin Kabi infuzní roztok se podává pomalou intravenózní infuzí jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávkování závisí na typu a závažnosti infekce a na citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu.

Po počátečním podání intravenózní formy přípravku Levofloxacin Kabi je možné léčbu převést na podávání odpovídající perorální formy. Vhodnost této léčby pro pacienta je třeba individuálně posoudit. Vzhledem k bioekvivalenci parenterální a perorální formy lze použít stejné dávkování.

Dávkování

Pro Levofloxacin Kabi je doporučeno následující dávkování:

Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min)

Indikace

Denní dávkovači režim

(podle závažnosti)

-1-

Celková doba léčby

(podle závažnosti)

Komunitně získaná pneumonie

500 mg jednou nebo dvakrát denně

7 - 14 dní

Pyelonefritida

500 mg jednou denně

7 - 10 dní

Komplikované infekce močového ústrojí

500 mg jednou denně

7 - 14 dní

Chronická bakteriální prostatitida

500 mg jednou denně

28 dní

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání

500 mg jednou nebo dvakrát denně

7 - 14 dní

Inhalace anthraxu

500 mg jednou denně

8 týdnů

1

Trvání léčby zahrnuje intravenózní i perorální léčbu. Doba převedení z intravenózní na perorální formu závisí na klinickém stavu pacienta, obvykle je to 2. až 4. den.

Zvláštní p populace

Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí žádné dodatečné dávky.

Dávkovači režim

250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Clearance kreatininu

První dávka: 250 mg

První dávka: 500 mg

První dávka: 500 mg

50 - 20 ml/min

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 250 mg/24 h

Dále: 250 mg/12 h

19-10 ml/min

Dále: 125 mg/48 h

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 125 mg/12 h

< 10 ml/min

(včetně hemodialýzy a

1

CAPD)

Dále: 125 mg/48 h

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 125 mg/24 h

1


Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry a je vylučován převážně ledvinami.

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít v úvahu renální funkce (viz bod 4.4 „Tendinitida a ruptura šlachy“ a „Prodloužení QT intervalu“).

Pediatrická populace

U dětí a rostoucích dospívajících je Levofloxacin Kabi kontraindikován (viz bod 4.3). Způsob podání

Levofloxacin Kabi infuzní roztok je určen pouze pro pomalou intravenózní infuzi, která se podává jednou nebo dvakrát denně. Doba trvání infuze pro 250 mg přípravku Levofloxacin Kabi musí být alespoň 30 minut, pro 500 mg přípravku Levofloxacin Kabi alespoň 60 minut (viz bod 4.4).

Pro inkompatibility viz bod 6.2 a pro kompatibilitu s jinými infuzními roztoky viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Levofloxacin Kabi infuzní roztok se nesmí používat:

• u pacientů přecitlivělých na levofloxacin, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1,

u pacientů s epilepsií,

•    u pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorchinolonů,

•    u dětí nebo rostoucích dospívajících,

•    během těhotenství,

•    během kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

S. aureus rezistentní na methicilin (MRSA) velmi pravděpodobně vykazuje i rezistenci na fluorchinolony včetně levofloxacinu. Proto se nedoporučuje používat levofloxacin u infekcí MRSA nebo při podezření na MRSA, nejsou-li k dispozici laboratorní výsledky prokazující citlivost patogenního organismu na levofloxacin (a běžně doporučovaná antibiotika jsou pro léčbu MRSA infekcí považována za nevhodná).

Rezistence E.coli (nejčastější patogen podílející se na infekcích močových cest) vůči fluorchinolonům je v Evropské unii různá. Předepisujícím lékařům se doporučuje vzít v úvahu lokální prevalenci rezistence E. coli na fluorchinolony.

Inhalace anthraxu: při použití u lidí se vychází z údajů o citlivosti Bacillus anthracis in vitro a z experimentálních dat získaných na zvířecích modelech spolu s omezenými údaji o použití u lidí. Ošetřující lékař musí postupovat v souladu s národně a/nebo mezinárodně schválenými konsenzuálními dokumenty, které se týkají léčby onemocnění anthraxem.

Trvání infuze

Měla by být dodržena doporučená doba podávání infuze alespoň 30 minut pro 250 mg nebo 60 minut pro 500 mg přípravku Levofloxacin Kabi. U ofloxacinu je známo, že v průběhu infuze může vzniknout tachykardie a dočasný pokles krevního tlaku. Ve vzácných případech může, jako následek výrazného poklesu krevního tlaku, dojít k oběhovému kolapsu. Dojde-li k nápadnému poklesu krevního tlaku v průběhu infuze levofloxacinu (l-izomeru ofloxacinu), musí být infuze okamžitě přerušena.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,7 mmol (177,1 mg) sodíku v jedné 50 ml dávce a 15,4 mmol (354,2 mg) sodíku v jedné 100 ml dávce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.

Tendinitida a ruptura šlachy

Vzácně se může vyskytnout tendinitida. Postihuje nejčastěji Achillovu šlachu a někdy může vést až k ruptuře šlachy. Tendinitida a ruptura šlachy, v některých případech i bilaterální, se může objevit během 48 hodin po zahájení léčby levofloxacinem a byla hlášena až několik měsíců po ukončení léčby. Riziko tendinitidy a ruptury šlach je zvýšeno u pacientů starších 60 let, u pacientů, kteří dostávají denní dávky 1000 mg a při současném podávání kortikosteroidů. U starších pacientů má být dávka upravena podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, mají-li předepsán levofloxacin. Všichni pacienti mají informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy.

V případě podezření na tendinitidu je nutno podávání levofloxacinu okamžitě zastavit a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací) (viz body 4.3 a 4.8).

Onemocnění způsobená bakterií Clostridium difficile

Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, který se objeví v průběhu nebo po ukončení léčby levofloxacinem (včetně několika týdnů po léčbě), může být známkou onemocnění vyvolaného patogenem Clostridium difficile (CDAD). CDAD může mít různou závažnost od mírné až po život ohrožující, jejíž nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.8). Proto je důležité tuto diagnózu zvážit u pacientů se závažným průjmem během léčby nebo po léčbě levofloxacinem. Je-li podezření na CDAD nebo při potvrzené diagnóze CDAD, je nutno podávání levofloxacinu ihned ukončit a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou léčbu. Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu kontraindikovány.

Pacienti s predispozicí k záchvatům

Chinolony mohou snižovat křečový práh a spouštět záchvaty. Levofloxacin je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie (viz bod 4.3) a stejně jako ostatní chinolony má být používán s mimořádnou opatrností u pacientů s predispozicí k záchvatům, nebo u pacientů současně léčených přípravky snižujícími práh mozkových záchvatů, jako je theofylin (viz bod 4.5). V případě konvulzivních záchvatů (viz bod 4.8) má být léčba levofloxacinem ukončena.

Pacienti s deficiencí G-6-fosfát dehydrogenázy

Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky. Pokud je nutné u těchto pacientů levofloxacin použít, je třeba monitorovat možný výskyt hemolýzy.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, je třeba dávky přípravku Levofloxacin Kabi u pacientů s poruchou funkce ledvin upravit (viz bod 4.2).

Hypersenzitivní reakce

Levofloxacin může zapříčinit závažné potenciálně fatální hypersenzitivní reakce (např. angioedém až anafylaktický šok), které se mohou ojediněle objevit i po první dávce (viz bod 4.8). Pacienti mají léčbu okamžitě ukončit a kontaktovat svého lékaře nebo pohotovost, kde bude neodkladně zahájena příslušná léčba.

Závažné bulózní reakce

Při léčbě levofloxacinem byl hlášen výskyt závažných kožních bulózních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby před další léčbou ihned informovali lékaře, pokud zaznamenají kožní/slizniční reakci.

Kolísání glykemie

U všech chinolonů byly hlášeny poruchy glykemie, a to jak hypoglykemie, tak hyperglykemie, obvykle u diabetiků užívajících současně perorální hypoglykemika (např. glibenklamid) nebo inzulin. Byly hlášeny případy, kdy nastalo hypoglykemické kóma. U diabetiků se doporučuje pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.8).

Prevence fotosenzibilizace

Při léčbě levofloxacinem byla hlášena fotosenzibilizace (viz bod 4.8). Pacientům se doporučuje nevystavovat se během léčby a dalších 48 hodin po léčbě intenzivnímu slunečnímu záření ani umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), aby se předešlo fotosenzibilizaci.

Pacienti, kteří jsou léčeni antagonisty vitaminu K

Z důvodu možného zvýšení koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin), mají být testy srážlivosti sledovány, pokud jsou tyto dva léky podávány současně (viz bod 4.5).

Psychotické reakce

U pacientů léčených chinolony včetně levofloxacinu se vyskytly psychotické reakce. Velmi vzácně tyto reakce vedly až k sebevražedným úmyslům a sebeohrožujícímu chování, které se v některých případech objevily již po jednorázové dávce levofloxacinu (viz bod 4.8). Pokud se tyto reakce objeví, má být podávání levofloxacinu ukončeno a mají být přijata příslušná opatření. Má-li být levofloxacin podáván psychotickým pacientům nebo pacientům s anamnézou psychiatrického onemocnění, doporučuje se zvýšená opatrnost.

Prodloužení QT intervalu

Při podávání fluorchinolonů včetně levofloxacinu má být věnována zvýšená pozornost pacientům se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je např.:

-    vrozený syndrom prodlouženého QT

-    současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např.

antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika)

-    nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnezémie)

-    srdeční onemocnění (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie)

Na působení léčivých přípravků prodlužujících QT interval mohou být citlivější starší pacienti a ženy. Proto je u těchto populací zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání fluorchinolonů včetně levofloxacinu (viz bod 4.2 Starší pacienti, a body 4.5, 4.8 a 4.9).

Periferní neuropatie

U pacientů léčených fluorchinolony včetně levofloxacinu byla hlášena periferní senzorická neuropatie a periferní senzomotorická neuropatie. Tyto neuropatie mohou mít náhlý nástup (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky neuropatie, má být léčba levofloxacinem ukončena, aby se předešlo vzniku ireverzibilních změn.

Poruchy jater a žlučových cest

U levofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater až život ohrožujícího selhání jater, a to především u pacientů se závažnými základními chorobami, jako je sepse (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby ukončili léčbu a kontaktovali svého lékaře, pokud zaznamenají známky a příznaky onemocnění jater, např. anorexii, žloutenku, tmavou moč, svědění nebo citlivost v oblasti břicha.

Exacerbace myasthenia gravis

Fluorchinolony včetně levofloxacinu působí jako neuromuskulární blokátory a mohou zhoršit svalovou slabost u pacientů s myasthenia gravis. Při použití fluorchinolonů u těchto pacientů byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány závažné nežádoucí účinky zahrnující úmrtí a nutnost podpory dýchání. U pacientů se známou anamnézou myasthenia gravis se levofloxacin nedoporučuje.

Poruchy zraku

Pokud se objeví poruchy zraku nebo pacient zaznamená jakékoli účinky na zrak, je zapotřebí okamžitě konzultovat situaci se specializovaným očním lékařem (viz body 4.7 a 4.8).

Superinfekce

Podávání levofloxacinu, především dlouhodobé, může vést k přerůstání organismů necitlivých na levofloxacin. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout příslušná opatření.

Ovlivnění výsledků laboratorních testů

Při stanovení opiátů v moči se u pacientů léčených levofloxacinem mohou vyskytnout falešně pozitivní výsledky. Pozitivní screening na opiáty má být ověřen specifičtější metodou.

Protože levofloxacin může inhibovat růst Mycobacterium tuberculosis, mohou se při bakteriologické diagnostice tuberkulózy objevit falešně negativní výsledky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na Levofloxacin Kabi Theofylin, fenbufen a podobná nesteroidní antiflogistika

V klinické studii nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují.

Koncentrace levofloxacinu byly asi o 13 % vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podání levofloxacinu samotného.

Probenecid a cimetidin

Probenecid a cimetidin měly statisticky významný účinek na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24%) a probenecidem (34%). Je to způsobeno tím, že obě léčivé látky mají schopnost blokovat renální tubulární sekreci levofloxacinu. Při dávkách zkoušených ve studiích však není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné.

Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s porušenou funkcí ledvin.

Další relevantní informace

Klinické farmakologické studie ukázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamidem, ranitidinem.

Účinky přípravku Levofloxacin Kabi na jiné léčivé přípravky

Cyklosporin

Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %.

Antagonisté vitaminu K

Zvýšení koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin). Koagulační testy mají být proto sledovány u pacientů léčených antagonisty vitaminu K (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Levofloxacin, stejně jako ostatní fluorchinolony, má být používán s opatrností u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) (viz bod 4.4).

Další relevantní informace

Ve farmakokinetické interakční studii levofloxacin neovlivňoval farmakokinetiku theofylinu (který je substrátem CYP1A2), což značí, že levofloxacin není inhibitorem CYP1A2.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jsou k dispozici pouze omezené údaje ohledně použití levofloxacinu u těhotných žen. Z hlediska reprodukční toxicity studie na zvířatech neodhalily přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku používání fluorchinolonů nesmí být levofloxacin podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

U kojících žen je Levofloxacin Kabi kontraindikován. Nejsou k dispozici dostatečné informace o vylučování levofloxacinu do mateřského mléka u lidí, ostatní fluorchinolony se však do mléka vylučují. Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku používání fluorchinolonů nesmí být levofloxacin podáván kojícím ženám (viz body 4.3 a 4.5).

Fertilita

U potkanů nedošlo k žádným poruchám fertility ani reprodukční výkonnosti v důsledku podávání levofloxacinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, poruchy zraku) mohou nepříznivě ovlivnit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo obsluha strojů).

4.8 Nežádoucí účinky

Základem níže uvedených informací jsou výsledky z klinických studií zahrnujících více než 8300 pacientů a rozsáhlé zkušenosti získané po uvedení levofloxacinu na trh.

Frekvence v tabulce jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Systém

orgánových tříd

Časté (>1/100 až <1/10 )

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Není známo

(z dostupných údajů nelze zjistit)

Infekce a infestace

Mykotické infekce včetně kandidózy

Rezistence

patogenu

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Leukopenie

Eozinofilie

Trombocytopenie

Neutropenie

Pancytopenie Agranulocytóza Hemolytické anémie

Poruchy

imunitního

systému

Angioedém Hypersenzitivita (viz bod 4.4)

a

Anafylaktický šok

a

Anafylaktoidní šok (viz bod 4.4)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Hypoglykemie především u diabetiků (viz bod 4.4)

Hyperglykemie Hypoglykemické kóma (viz bod 4.4)

Psychiatrické

poruchy

Insomnie

Úzkost

Stav

zmatenosti

Nervozita

Psychotické reakce (např. s halucinacemi, paranoiou) Deprese Agitovanost Abnormální sny Noční můry

Psychotické poruchy se sebeohrožujícím chováním včetně sebevražedných myšlenek nebo pokusu o

sebevraždu (viz bod 4.4)

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy Závratě

Somnolence

Třes

Dysgeuzie

Křeče (viz bod 4.3 a 4.4)

Parestézie

Periferní senzorická neuropatie (viz bod

4.4)

Periferní senzo-motorická neuropatie (viz bod

4.4)

Parosmie včetně anosmie Dyskineze Extrapyrami dové

poruchy

Ageuzie

Synkopa

Benigní

intrakraniální

hypertenze

Poruchy oka

Poruchy zraku, jako je neostré vidění (viz bod 4.4)

Přechodná ztráta zraku (viz bod 4.4)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Tinitus

Ztráta sluchu Poruchy sluchu

Srdeční poruchy

Tachykardie

Palpitace

Ventrikulární tachykardie, která může vést k srdeční zástavě Ventrikulární arytmie a torsade de pointes (hlášeno zejména u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení QT na

elektrokardiogramu (viz body 4.4 a 4.9)

Cévní poruchy

Flebitida

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

Bronchospasmus

Alergická

pneumonitida

Gastrointestinální

poruchy

Průjem

Zvracení

Nauzea

Bolest břicha Dyspepsie Flatulence Zácpa

Průjem -

hemoragický, který může velmi vzácně indikovat enterokolitidu včetně

pseudomembranózní kolitidy (viz bod 4.4)

Pankreatitida

Poruchy j ater a žlučových cest

Zvýšení

jaterních

Zvýšení

hladiny

Žloutenka a závažné poškození jater

enzymů

(ALT/AST,

alkalické

fosfatázy,

GGT)

bilirubinu v krvi

včetně fatálních případů akutního selhání jater především u pacientů se závažným základním onemocněním (viz bod 4.4) Hepatitida

Poruchy kůže a

b

podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus

Kopřivka

Hyperhidróza

Toxická epidermální

nekrolýza

Stevens-J ohnsonův

syndrom

Erythema

multiforme

Fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4)

Leukocytokl asti cká vaskulitida

Stomatitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie

Myalgie

Onemocnění šlach (viz bod 4.3 a 4.4) včetně tendinitidy (např. Achillovy šlachy)

Svalová slabost, která může být obzvláště významná u pacientů s myastenia gravis (viz bod 4.4)

Rhabdomyolýza

Ruptura šlachy (např. Achillovy) (viz body 4.3 a 4.4) Ruptura vazu Ruptura svalu Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšená hladina kreatininu v krvi

Akutní selhání ledvin (např. z důvodu intersticiální nefritidy)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě vpichu (bolest, začervenání)

Astenie

Pyrexie

Bolest (včetně bolesti zad, hrudi a končetin)

aAnafylaktické a anafylaktoidní reakce se v některých případech mohou objevit již po podání první dávky.

bMukokutánní reakce se mohou v některých případech objevit již po podání první dávky.

Další nežádoucí účinky spojené s podáváním fluorchinolonů jsou:

• ataky porfyrie u pacientů s porfyrií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinických farmakologických studií prováděných se supraterapeutickými dávkami jsou nejdůležitějšími známkami, které lze očekávat v případě akutního předávkování infuzním roztokem levofloxacinu, symptomy centrální nervové soustavy, jako jsou zmatenost, závratě, poruchy vědomí a záchvaty křečí, a dále prodloužení QT intervalu.

Účinky na centrální nervovou soustavu včetně stavu zmatenosti, křečí, halucinací a třesu byly pozorovány po uvedení levofloxacinu na trh.

V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Vzhledem k možnosti prodloužení QT intervalu má být zajištěno monitorování EKG. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chinolonová antibakteriální léčiva, fluorchinolony, ATC kód: J01MA12

Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorchinolonů. Je to S (-) enantiomer racemické léčivé látky ofloxacinu.

Mechanizmus účinku

Jako flurochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex DNA-DNA-gyráza a topoizomerázu IV.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu závisí na podílu maximální koncentrace v séru (Cmax) nebo plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) a minimální inhibiční

koncentrace (MIC).

Mechanismus rezistence

Rezistence na levofloxacin se vyvíjí pomalu postupným procesem spojeným s mutací cílového místa v obou topoizomerázách typu II, v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Jiný mechanismus rezistence jako je propustnost bariér (známé u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanismy mohou také ovlivnit citlivost na levofloxacin.

Zkřížená rezistence je pozorována i mezi levofloxacinem a ostatními fluorchinolony. Vzhledem k mechanismu účinku nedochází ke zkřížené rezistenci s antibiotiky ostatních tříd.

Hraniční hodnoty

V tabulce níže jsou uvedeny tzv. MIC breakpointy (hraniční hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin. Jsou rozlišeny citlivé mikroorganismy od středně citlivých a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů (MIC, mg/l).

Klinické MIC hraniční hodnoty (breakpoints) pro levofloxacin doporučené EUCAST (verze 2.0, 2012-01-01):

Patogen

Citlivý

Rezistentní

Enterobacteriaceae

<1 mg/l

>2 mg/l

Pseudomonas spp.

<1 mg/l

>2 mg/l

Acinetobacter spp.

<1 mg/l

>2 mg/l

Staphylococcus spp.

<1 mg/l

>2 mg/l

S.pneumoniae1

<2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G

<1 mg/l

>2 mg/l

2,3

H.influenzae

<1 mg/l

>1 mg/l

3

M.catarrhalis

< 1 mg/l

> 1 mg/l

Hraniční hodnoty druhově

4

nespecifické

<1 mg/l

>2 mg/l

1 Hraniční hodnoty pro levofloxacin se vztahují k vysokodávkové terapii.

2 Může se vyskytnout nízká úroveň rezistence na fluorchinolony (MICs pro ciprofloxacin jsou 0,12-0,5 mg/l), nejsou však žádné důkazy o klinické významnosti

této rezistence u infekcí dýchacích cest zapříčiněných H. influenzae.

o

Kmeny s MIC hodnotami nad hraniční hodnotou pro citlivost jsou velmi vzácné, nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení mikrobiální citlivosti u těchto izolátů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. Pokud je prokázána klinická odpověď na potvrzené izoláty s MIC nad současnou hraniční hodnotou pro rezistenci mají být hlášeny jako rezistentní.

4Hraniční hodnoty se vztahují k perorální dávce 500 mg x 1 až 500 mg x 2 a intravenózní dávce 500 mg x 1 až 500 mg x 2._


Prevalence rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se na odborníka v případech, kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost přípravku u některých typů infekcí sporná.


Běžně citlivé mikroorganismy

Aerobní grampozitivní bakterie

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptokoky C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Aerobní gramnegativní bakterie

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Anaerobní bakterie

Peptostreptococcus

Jiné

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis


Mikroorganismy s potenciálně problematickou citlivostí

Aerobní grampozitivní bakterie

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin Koaguláza negativní Staphylococcus spp

Aerobní gramnegativní bakterie

Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Anaerobní bakterie

Bacteroides fragilis

Inherentně rezistentní kmeny

Aerobní grampozitivní bakterie

Enterococcus faecium

-

Methicilin-rezistentní S. aureus je velmi pravděpodobně rezistentní i na fluorchinolony včetně levofloxacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Levofloxacin podávaný per os je rychle a téměř zcela absorbován a během 1-2 hodin dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace. Absolutní biologická dostupnost je 99-100 %.

Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu.

Koncentrace v ustáleném stavu je dosaženo během 48 hodin po podání dávky 500 mg jednou nebo dvakrát denně.

Distribuce v organismu

Přibližně 30-40 % levofloxacinu se váže na bílkoviny v séru.

Průměrný distribuční objem levofloxacinu je přibližně 100 l po jednorázové i opakované dávce 500 mg, což naznačuje širokou distribuci do tělních tkání.

Průnik do tkání a tělních tekutin

Bylo prokázáno, že levofloxacin proniká do sliznice bronchů, tekutiny epiteliální výstelky, alveolárních makrofágů, plicní tkáně, kůže (tekutina v puchýřích), tkáně prostaty a do moči. Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je však nepatrná.

Biotransformace

Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % dávky a jsou vylučovány močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi.

Eliminace

Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (t = 6 - 8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky).

Průměrná zjevná celková clearance levofloxacinu po jednorázovém podání dávky 500 mg byla 175 ± 29,2 ml/min.

Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní cesta podání a perorální podávání jsou vzájemně zaměnitelné.

Linearita

V rozmezí 50 až 1000 mg vykazuje levofloxacin lineární farmakokinetiku.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna renální poruchou. Se zhoršenou funkcí ledvin jsou zhoršeny renální eliminace a clearance a eliminační poločas se zvyšuje tak, jak ukazuje následující tabulka:

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin po jednorázovém podání dávky 500 mg p.o.:

ClCR (ml/min)

< 20

20 - 49

50 - 80

ClCR (ml/min)

13

26

57

t1/2 (h)

35

27

9

Starší pacienti

Nejsou významné rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu mezi mladými a staršími subjekty s výjimkou těch, které souvisí s rozdíly v clearance kreatininu.

Farmakokinetika v závislosti na pohlaví

Samostatné analýzy mužských a ženských subjektů ukázaly malé až okrajové pohlavní odlišnosti ve farmakokinetice levofloxacinu. Není důkaz, že by tyto odlišnosti byly klinicky významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, karcinogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádný účinek na fertilitu ani reprodukční zdatnost a jediným účinkem na fetus bylo opoždění zrání v důsledku maternální toxicity.

Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro. Tyto účinky lze považovat za následek inhibice topoizomerázy II. In vivo testy (mikronukleový test, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál.

Studie na myších prokázaly, že levofloxacin má fototoxický účinek pouze při velmi vysokých dávkách. V testu fotomutagenity levofloxacin neprokázal žádný genotoxický potenciál a v testu fotokarcinogenity redukoval nádorové bujení.

Stejně jako pro ostatní fluorchinolony má i levofloxacin účinek na chrupavky (tvorba dutin a puchýřků) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly více výrazné u mladých zvířat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Levofloxacin Kabi 5 mg/ml infuzní roztok nesmí být mísen s heparinem nebo alkalickými roztoky (např. hydrogenuhličitan sodný).

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Infuzní roztok před otevřením obalu: plastové lahvičky s 50 a 100 ml roztoku: 3 roky Freeflex vaky s 50 ml roztoku: 18 měsíců Freeflex vaky se 100 ml roztoku: 2 roky

Naředěný roztok:

Před podáním není nezbytné roztok naředit.

Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku byla prokázána po dobu 3 hodin při 25 °C. Po prvním otevření obalu:

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě (do 3 hodin). Není-li použit okamžitě (do 3 hodin), doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, pokud rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných podmínek.

V průběhu infuze není potřeba zajistit ochranu před světlem.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání Plastové lahvičky:

Uchovávejte lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Freeflex vaky:

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte vak ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

100ml lahvička obsahující 50 ml roztoku: 100ml obal z polyethylenu o nízké hustotě (plastová lahvička) uzavřený víčkem s pryžovým diskem.

Velikosti balení: 1, 10 a 25 lahviček

100ml vak obsahující 50 ml roztoku: 100ml polyolefinový Freeflex vak Velikosti balení: 10 a 20 vaků

100ml lahvička obsahující 100 ml roztoku: 100 ml obal z polyethylenu o nízké hustotě (plastová lahvička) uzavřený víčkem s pryžovým diskem.

Velikosti balení: 1, 10 a 25 lahviček

100ml vak obsahující 100 ml roztoku: 100ml polyolefinový Freeflex vak Velikosti balení: 10 a 20 vaků

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Mísitelnost s jinými infuzními roztoky:

Levofloxacin Kabi 5 mg/ml infuzní roztok je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:

-    roztok glukózy 50 mg/ml (5%)

-    roztok glukózy v Ringerově roztoku 25 mg/ml (2,5%)

-    roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%)

-    roztok aminokyselin

Informace o inkompatibilitách viz bod 6.2.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o.

Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/117/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.3.2013    / 28.11.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.2.2014

19