Sp.zn. sukls54437/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levocetirizin Zentiva 5 mg

Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s vyraženým značením „e“.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba alergické rinitidy (včetně perzistentní alergické rinitidy) a kopřivky.

4.2    Dávkování a způsob podání

Potahované tablety se musí užívat perorálně. Tableta se polyká celá, zapíjí se tekutinou, může se užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Doporučuje se podávání v jedné denní dávce.

Dospělí a mladiství od 12ti let:

Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta).

Starší pacienti:

U starších pacientů se středně závažnou až závažnou renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz níže Pacienti s poruchou funkce ledvin).

Děti od 6ti do 12ti let:

Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta).

Pro dětí od 2 do 6ti let není možné pro lékovou formu potahované tablety upravit dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu.

Děti do 2 let věku:

Vzhledem k nedostatku informací se podávání přípravku u kojenců a batolat ve věku do 2 let nedoporučuje.

Pacienti s renální insuficiencí:

Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit podle renálních funkcí. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následující tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovení clearance kreatininu (CL_cr) v ml/min. CL_Gr (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce:

U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávkování upravuje následujícím způsobem:

Skupina	clearance kreatininu (ml/min)	Dávkování a frekvence
Normální funkce ledvin	> 80	5 mg jednou denně
Mírná porucha funkce ledvin	50-79	5 mg jednou denně
Středně závažná porucha funkce ledvin	30-49	každý 2. den
Závažná porucha funkce ledvin	< 30	každý 3. den
Konečné stádium renální choroby -dialyzovaní pacienti	< 10	Kontraindikováno

U pediatrických pacientů s renální insuficiencí musí být dávkování stanoveno individuálně, s ohledem na renální clearence a hmotnost pacienta. Žádné specifické údaje pro děti s renální insuficiencí nejsou k dispozici.

Pacienti s jaterní insuficiencí:

U pacientů s izolovanou jaterní insuficiencí se nevyžaduje úprava dávky. U pacientů s jaterní i renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz výše Pacienti s renální insuficiencí).

Délka podávání:

Intermitentní alergická rinitida (symptomy < 4 dny/týden nebo délka trvání potíží méně než 4 týdny) má být léčena podle charakteru onemocnění a anamnézy; léčbu je možné přerušit po vymizení příznaků a znovu zahájit při jejich opětovném nástupu. U perzistující alergické rinitidy (symptomy >4 dny/týden a délka trvání potíží po dobu delší než 4 týdny) může být pacientovi navržena kontinuální léčba po dobu expozice alergenům. V současné době jsou k dispozici klinická data s potahovanými tabletami 5 mg levocetirizinu podávanými po dobu 6 měsíců. Roční klinická zkušenost je k dispozici pro racemát v indikacích chronická kopřivka a chronická alergická rinitida.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné deriváty piperazinu nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku.

Pacienti se závažnou renální insuficiencí s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání potahovaných tablet dětem do 6 let se nedoporučuje, protože tato léková forma nedovoluje odpovídající úpravu dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu.

Podávání levocetirizinu kojencům a batolatům do 2 let věku se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5).

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, s vrozenou deficiencí laktasy nebo s malabsorbcí glukosy a galaktosy nesmí tento léčivý přípravek užívat

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie s levocetirizinem (ani studie s induktory CYP 3A4) nebyly provedeny. Studie s cetirizinem (racemátem) prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním theofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován malý pokles clearance cetirizinu (16 %); dostupnost theofylinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna.

Míra absorpce levocetirizinu není snížena jídlem, zpomaluje se však rychlost absorpce.

U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát cetirizin nezesiluje účinky alkoholu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádná klinická data o těhotných vystavených působení levocetirizinu. Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je nezbytná opatrnost.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Srovnávací klinické studie neprokázaly, že by levocetirizin v doporučené dávce ovlivňoval pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit.

Přesto mohou někteří pacienti během léčby levocetirizinem pociťovat ospalost, únavu nebo slabost. Proto by měl pacient přihlédnout při řízení motorových vozidel, při potenciálně nebezpečných činnostech nebo při ovládání strojů ke své individuální reakci na přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky levocetirizinu rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA a frekvencí nežádoucích účinků: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), a neznámá četnost (nelze určit z dostupných dat).

Třída orgánových systémů MedDRA	F rekvence	Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému	velmi vzácné	hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí
Psychiatrické poruchy	velmi vzácné	agrese, agitovanost
Poruchy nervového systému	časté	bolest hlavy*, somnolence*
	velmi vzácné	křeče
Poruchy oka	velmi vzácné	poruchy vidění
Srdeční poruchy	velmi vzácné	palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	velmi vzácné	dušnost
Gastrointestinální poruchy	časté	sucho v ústech*
	méně časté	bolest břicha*
	velmi vzácné	nauzea
Poruchy jater a žlučových cest	velmi vzácné	hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	velmi vzácné	angioneurotický edém, poléková vyrážka, svědění, kožní vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	velmi vzácné	bolesti svalů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	časté	únava*
	méně časté	astenie*
Vyšetření	velmi vzácné	abnormální hodnoty

jatemích testů, vzrůst

__tělesné hmotnosti_

*data z klinických terapeutických studií; další nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení na trh.

V    terapeutických studiích u žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1 % pacientů léčených 5 mg levocetirizinu alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3 % osob ve skupině, která užívala placebo. 91,6% těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných.

V    terapeutických studiích bylo pro nežádoucí účinky vyřazeno 1,0 % pacientů (9/935) užívajících levocetirizin v dávce 5 mg a 1,8 % pacientů (14/771) užívajících placebo.

Klinických terapeutických studií s levocetirizinem se účastnilo 935 osob, které užívaly doporučenou dávku 5 mg denně. V souhrnu dat z těchto studií byly zaznamenány následující nežádoucí účinky s frekvencí výskytu 1 % nebo vyšší (časté; > 1/100 až < 1/10;) :při podávání 5 mg levocetirizinu nebo placeba:

Označení (WHOART)	Placebo (n = 771)	Levocetirizin 5 mg (n = 935)
Bolest hlavy	25 (3,2 %)	24 (2,6 %)
Somnolence	11 (1,4 %)	49 (5,2 %)
Sucho v ústech	12 (1,6 %)	24 (2,6 %)
Únava	9 (1,2 %)	23 (2,5 %)

Výskyt sedativních nežádoucích účinků, jako je ospalost, únava a slabost, byl obecně častější při užívání levocetirizinu 5 mg (8,1 %) než po podání placeba (3,1 %).

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky předávkování mohou zahrnovat ospalost u dospělých a počáteční rozrušení a neklid následované ospalostí u dětí.

Opatření při předávkování

Není známo žádné specifické antidotum levocetirizinu.

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická nebo podpůrná léčba. Pokud je doba od požití krátká, je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není možné účinně odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminika k systémovému použití, deriváty piperazinu ATC kód: R06AE09

Levocetirizin, (R)-enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních Hj-receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má vysokou afinitu k lidským Hj-receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l).

Levocetirizin se uvolňuje z H₁-receptorů s poločasem 115 ± 38 min.

Levocetirizin dosahuje po jednorázovém podání 90 % obsazenosti receptorů za 4 hodiny a 57 % obsazenosti za 24 hodin.

Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose.

Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla studována v následujících randomizovaných kontrolovaných studiích:

Ve studii porovnávající účinek 5 mg levocetirizinu, 5 mg desloratadinu a placeba na histaminem indukované svědění a zarudnutí vedla léčba levocetirizinem k jeho statisticky významnému zmenšení (p < 0,001) v porovnání s placebem a desloratadinem - tento účinek byl nejvyšší po prvních 12 hodinách a přetrvával po dobu 24 hodin.

V    placebem kontrolovaných studiích v modelu komorové expozice alergenům byl pozorován nástup účinku 5 mg levocetirizinu na příznaky vyvolané pylem 1 hodinu po podání přípravku.

V    in vitro studiích (Boydenova komůrka a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendoteliální migraci eosinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (technika kožní komůrky) prokázala tři hlavní inhibiční mechanismy levocetirizinu v dávce 5 mg v porovnání s placebem u 14 dospělých pacientů v prvních 6ti hodinách pylem vyvolané reakce: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a pokles uvolňování eosinofilů.

Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v řadě dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých pacientů se sezónní, celoroční i perzistující alergickou rinitidou.

V    některých studiích bylo prokázáno, že levocetirizin výrazně zlepšuje příznaky alergické rinitidy včetně nosní kongesce.

6ti měsíční klinická studie s 551 dospělými pacienty (z toho 276 bylo léčeno levocetirizinem) s perzistující alergickou rinitidou (s příznaky během 4 dnů v týdnu po dobu nejméně čtyř po sobě jdoucích týdnů) s citlivostí na roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšoval kvalitu života pacientů.

Bezpečnost a účinnost tablet levocetirizinu u dětí byla studována ve dvou placebem kontrolovaných studiích zahrnujících pacienty ve věku 6-12 let a trpící sezónní a celoroční alergickou rinitidou.

V    obou studiích levocetirizin významně zlepšoval příznaky a kvalitu života pacientů.

V    placebem kontrolované klinické studii, zahrnující 166 pacientů s chronickou idiopatickou urtikárií, bylo 85 pacientů léčeno placebem a 81 pacientů 5 mg levocetirizinu jednou denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem vedla k významnému poklesu svědění během prvního týdne a po celou dobu trvání léčby v porovnání s placebem. Levocetirizin také v porovnání s placebem vedl k rozsáhlému zlepšení kvality zdraví a života, stanovené dermatologickým indexem kvality života. Chronická idiopatická urtikárie byla studována jako model ostatních urtikárií. Protože příčinou urtikárií je uvolnění histaminu, lze očekávat, že levocetirizin bude vedle chronické idiopatické urtikárie poskytovat účinnou symptomatickou úlevu i u ostatních urtikárií.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky:

5 mg levocetirizinu způsobuje podobnou inhibici histaminem indukovaného erytému a edému jako 10 mg cetirizinu. Stejně jako u cetirizinu není účinek na histaminem indukovanou kožní reakci přímou funkcí plazmatické koncentrace.

Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislý, s nízkou inter-individuální variabilitou. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru, tak i cetirizinu. Během procesu absorpce a eliminace nedochází k žádné chirální konverzi.

Absorpce:

Po perorálním podání je levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce závisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, ale maximální koncentrace je potravou snížena a její nástup opožděn.

Distribuce:

U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v CNS kompartmentu. Levocetirizin se váže z 90 % na plazmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg.

Biotransformace:

U lidí se metabolizuje méně než 14% dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje mnohonásobné a/nebo neurčené izoformy CYP. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximálních aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k omezenému metabolismu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná.

Eliminace:

Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 ± 1,9 hodiny. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin a metabolity jsou vylučovány převážně močí, v průměrném množství 85,4 % dávky. Vylučování stolicí představuje jenom 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Renální insuficience:

Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu je úměrná clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií a v konečném stadiu ledvinného selhání se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou hemodialýzou bylo < 10 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, reprodukční toxicity, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

Vnitřní obal: Al/Al blistr nebo PVC/Aclar/Al blistr, nebo PVC/Aclar/PVC/Al blistr Vnější obal: papírová krabička

Velikost balení: 7, 20, 28, 50, 90 potahovaných tablet

To znamená 1 nebo 4 blistry po 7 potahovaných tabletách nebo 2, 5 nebo 9 blistrů po 10 potahovaných tabletách v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 24/210/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.5.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

22.5.2013

7/7