Levocetirizin Cipla 5 Mg
sp.zn. sukls220559/2010
SOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levocetirizin Cipla 5 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg
Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 16,50 mg monohydrátu laktosy a 49 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Bílé, oválné bikonvexní, na obou stranách hladké potahované tablety
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba alergické rinitidy (včetně perzistující alergické rinitidy) a urtikarie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Potahované tablety se podávají perorálně, polykají se celé, zapíjejí se tekutinou a mohou se užívat během jídla nebo nezávisle na jídle. Doporučuje se podávání v jedné denní dávce.
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší:
Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta).
Starší pacienti:
U starších pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit denní dávku (viz Pacienti poruchou funkce ledvin).
Děti od 6 do 12 let:
Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta).
Děti do 6 let:
Pro děti od 2 do 6 let se užívání přípravku nedoporučuje, protože potahované tablety dostupné v současné době nedovolují odpovídající úpravu dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit podle renálních funkcí. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následující tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovení clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. CLcr (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce:
[140 - věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
CLcr = _ x (0,85 pro ženy)
72 x kreatinin v séru (mg/dl)
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin:
|
Skupina |
Clearance kreatininu (ml/min) |
Dávka a frekvence |
|
Normální |
> 80 |
1 tableta jednou denně |
|
Mírné |
50 - 79 |
1 tableta jednou denně |
|
Středně těžké |
30 - 49 |
1 tableta jednou za 2 dny |
|
Těžké |
< 30 |
1 tableta jednou za 3 dny |
|
Konečná stádia renálního poškození -pacienti s dialýzou |
< 10- |
kontraindikováno |
U dětí s renálním poškozením musí být dávka nastavena individuálně s ohledem na renální cleareance pacienta a jeho tělesnou hmotnost. Nejsou k dispozici žádná data u dětí s renálním poškozením.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. U pacientů s poruchou funkce jater i ledvin se doporučuje úprava dávkování (viz výše Pacienti s poruchou funkce ledvin).
Délka podávání:
Intermitentní alergická rinitida (symptomy < než 4 dny/týden nebo délka trvání potíží méně než
4 týdny) má být léčena podle charakteru onemocnění a anamnézy - léčbu je možné přerušit po vymizení příznaků a znovu zahájit při jejich opětovném nástupu. U perzistující alergické rinitidy (symptomy >4 dny/týden nebo délka trvání potíží po dobu delší než 4 týdny) může být pacientovi navržena kontinuální léčba po dobu expozice alergenům. V současné době jsou klinické zkušenosti s podáváním 5 mg levocetirizinu ve formě potahovaných tablet po dobu 6 měsíců. Jsou dostupné výsledky z jednoroční klinické studie s racemátem u pacientů s chronickou urtikarií a chronickou alergickou rhinitidou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiný piperazinový derivát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
Těžká porucha renálních funkcí s hladinou clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Podávání přípravku ve formě potahovaných tablet se nedoporučuje u dětí do 6 let, protože v současné době dostupné tablety neumožňují vhodnou úpravu dávky. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu.
Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5).
Pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozičními faktory retence moči (např. míšní léze, hyperplazie prostaty), protože levocetirizin může zvyšovat riziko retence moči.
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktózy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
5 levocetirizinem se neprováděly interakční studie (včetně studie s induktory CYP3A4); studie
s racemátem (cetirizin) prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s antipyrinem, pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azithromycinem,
glypizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním theofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován malý pokles clearance cetirizinu (16%); dostupnost theofylinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna.
Ve studii s opakovaným podáváním ritonaviru (600 mg 2x denně) a cetirizinu (10 mg denně) byl rozsah expozice cetirizinu zvýšen asi o 40%, zatímco dispozice ritonaviru byla mírně změněna (-11%) po současném podání cetirizinu.
Stupeň absorpce levocetirizinu není ovlivněn jídlem, snižuje se však rychlost absorpce.
U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát cetirizin nezesiluje účinky alkoholu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádná klinická data týkající se těhotných žen vystavených působení levocetirizinu. Fertilita
Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj.
Kojení
Nejsou k dispozici žádná klinická data týkající se přestupu levocetirizinu do mateřského mléka.
Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je třeba opatrnosti.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Srovnávací klinické studie neprokázaly, že by levocetirizin v doporučené dávce ovlivňoval pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit. Přesto mohou někteří pacienti pociťovat během léčby levocetirizinem ospalost, únavu nebo slabost. Proto by měl pacient přihlédnout při řízení motorových vozidel, při potenciálně nebezpečných činnostech nebo při ovládání strojů ke své individuální reakci na lék.
4.8 Nežádoucí účinky
V terapeutických studiích se ženami a muži ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1 % pacientů ve skupině s 5 mg levocetirizinu alespoň jeden nežádoucí účinek v porovnání s 11,3 % ve skupině s placebem. 91,6 % těchto nežádoucích účinků bylo mírných až středně závažných.
V klinických terapeutických studiích bylo 1,0 % (9/935) pacientů, kteří byli ze studie vyřazeni pro nežádoucí účinky s 5 mg levocetirizinu a 1,8 % (14/771) s placebem.
Klinických terapeutických studií s levocetirizinem se účastnilo 935 jedinců, kteří užívali doporučenou dávku 5 mg léku denně. V této skupině byla zaznamenána následující incidence nežádoucích účinků s frekvencí 1 % nebo vyšší (časté: > 1/100 až < 1/10) po podání levocetirizinu 5 mg nebo placeba:
|
Preferovaný termín |
Placebo (n = 771) |
Levocetirizin 5mg (n = 935) |
|
25 (3,2 %) |
24 (2,6 %) | |
|
Ospalost |
11 (1,4 %) |
49 (5,2 %) |
|
Sucho v ústech |
12 (1,6 %) |
24 (2,6 %) |
|
Únava |
9 (1,2 %) |
23 (2,5 %) |
Dále byly pozorovány méně časté nežádoucí účinky (> 1/1000 až < 1/100) jako astenie a bolest břicha.
Výskyt sedativních nežádoucích účinků léku, jako je ospalost, únava a astenie, byl pozorován častěji (8,1 %) po 5 mg levocetirizinu než po užití placeba (3,1 %).
Ve dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích 243 dětí ve věku 6-12 let užívalo 5 mg levocetirizinu denně po různou dobu - od méně než jeden týden až 13 týdnů. Byla hlášena frekvence nežádoucích účinků s mírou výskytu 1 % nebo vyšší pro levocetirizin nebo placebo.
|
Preferovaný termín |
Placebo ( n=240) |
Levocetirizin 5 mg (n= 243) |
|
5 (2,1 %) |
2 (0,8 %) | |
|
Somnolence |
1 (0,4 %) |
7 (2,9 %) |
Zkušenosti po uvedení na trh
Nežádoucí účinky hlášení z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto:
Velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000 ), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy imunitního systému
Není známo: hypersenzitivita včetně anafylaxe.
Poruchy metabolismu a výživy Není známo: zvýšená chuť k jídlu.
Psychiatrické poruchy
Není známo: agrese, agitovanost, halucinace, deprese, insomnie, sebevražedné myšlenky.
Poruchy nervového systému
Není známo: konvulze, parestezie, závratě, synkopa, tremor, dysgeuzie.
Poruchy ucha a labyrintu Není známo: vertigo.
Poruchy oka
Není známo: poruchy vidění, rozmazané vidění.
Srdeční poruchy
Není známo: palpitace, tachykardie.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: dyspnoe.
Gastrointestinální poruchy Není známo: nauzea, zvracení.
Poruchy jater a žlučových cest Není známo: hepatitida.
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: dysurie, retence moči.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: angioneurotický edém, fixní lékový enantém, pruritus, vyrážka, kopřivka.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: myalgie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo: edém.
Vyšetření
Není známo: zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální jaterní funkční testy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
a) Příznaky
Příznaky předávkování mohou zahrnovat ospalost u dospělých a počáteční rozrušení a neklid následované ospalostí u dětí.
b) Opatření při předávkování
Není známé žádné specifické antidotum levocetirizinu.
Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická nebo podpůrná léčba. Pokud je doba od požití krátká, je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není možné účinně odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihistaminika k systémovému použití, piperazinové deriváty ATC kód: R06AE09
Levocetirizin (R) enantiomer cetirizinu je účinný a selektivní antagonista periferních H1-receptorů.
Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má značnou afinitu k lidským H1-receptorům (Ki=3,2 nmol/1). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki=6,3 nmol/1). Levocetirizin se uvolňuje z Hl-receptorú s poločasem 115±38 min.
Levocetirizin dosahuje po jednorázovém podání 90% obsazenosti receptorů za 4 hodiny a 57% obsazenosti za 24 hodin.
Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose.
Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla studována v následujících randomizovaných kontrolovaných studiích: ve studii porovnávající účinek 5 mg levocetirizinu, 5 mg desloratadinu a placeba na histaminem indukovaný erytém a edém vedla léčba levocetirizinem k jeho statisticky významnému zmenšení (p<0,001) v porovnání s placebem a desloratadinem - tento účinek byl nejvyšší po prvních 12 hodinách a přetrvával po dobu 24 hodin.
V placebem kontrolovaných studiích v modelu komorové expozice alergenům byl pozorován nástup účinku 5 mg levocetirizinu na příznaky vyvolané pylem jednu hodinu po podání léčiva.
V in vitro studiích (Boydenova komůrka a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendoteliální migraci eosinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (technika kožní komůrky) prokázala u 14 dospělých pacientů v porovnání s placebem tři hlavní inhibiční mechanismy (inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a pokles uvolňování eosinofilů) na reakci vyvolanou pylem
v prvních 6 hodinách po podání 5 mg levocetirizinu.
Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v řadě dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých pacientů se sezónní, celoroční i perzistující alergickou rinitidou. V některých studiích bylo prokázáno, že levocetirizin výrazně zlepšuje příznaky alergické rinitidy včetně nosní kongesce.
6měsíční klinická studie s 551 dospělými pacienty (z toho 276 bylo léčeno levocetirizinem) s perzistující alergickou rinitidou (s příznaky během 4 dnů v týdnu po dobu nejméně čtyř po sobě jdoucích týdnů) s citlivostí na roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšil kvalitu života pacientů.
Bezpečnost a účinnost tablet levocetirizinu u dětí byla studována ve dvou placebem kontrolovaných studiích zahrnujících pacienty ve věku 6-12 let a trpících sezónní a celoroční alergickou rinitidou.
V obou studiích levocetirizin významně snížil intenzitu příznaků a zlepšil kvalitu života pacientů.
V placebem kontrolované klinické studii zahrnující 166 pacientů s chronickou idiopatickou urtikarií, 85 pacientů bylo léčeno placebem a 81 pacientů 5 mg levocetirizinu jednou denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem vedla k významnému snížení intenzity svědění během prvního týdne a po celou dobu trvání léčby v porovnání s placebem. Levocetirizin také v porovnání s placebem vedl
k rozsáhlému zlepšení kvality zdraví a života, stanovené dermatologickým indexem kvality života.
Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky:
Účinek na histaminem indukovanou kožní reakci není přímou funkcí plazmatické koncentrace.
Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislý, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru, tak i cetirizinu. Nedochází k žádné chirální inverzi v procesu absorpce a eliminace.
Absorpce:
Po perorálním podání je levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce není závislý na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, ale maximální koncentrace je potravou snížena a zpožděna.
Distribuce:
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v CNS kompartmentu.
Levocetirizin se váže z 90 % na plazmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg.
Biotransformace:
U člověka se metabolizuje méně než 14 % dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje mnohonásobné a/nebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximální koncentrace aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.
Vzhledem k omezenému metabolismu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná.
Eliminace:
Plazmatický poločas je u dospělých 7,9+1,9 hodiny. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin je vylučován převážně močí, v průměrném množství 85,4 % dávky.
Vylučování stolicí představuje jenom 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován glomerulámí filtrací a aktivní tubulární sekrecí.
Porucha funkce ledvin:
Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu je úměrná clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií a v konečném stadiu ledvinného selhání se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou hemodialýzou bylo <10 %.
Pediatrická populace
Údaje z pediatrické farmakokinetické studie s perorálním podáním jednorázové dávky 5 mg levocetirizinu u 14 dětí ve věku 6-11 let s tělesnou hmotností v rozmezí 20-40 kg ukazují, že Cmax a AUC hodnoty jsou asi 2x vyšší, než bylo zjištěno u zdravých dospělých dobrovolníků ve zkřížené srovnávací studii. U této pediatrické populace byla střední hodnota Cmax 450 ng/ml, vyskytující se průměrně v čase 1,2 hodiny, hmotnostně normalizovaná, celková tělesná clearance byla o 30 % vyšší a poločas eliminace o 24 % kratší ve srovnání s dospělými. Nebyla provedena farmakokinetická studie u pediatrických pacientů mladších než 6 let. Retrospektivní populační farmakokinetická analýza byla provedena u 324 subjektů (181 dětí ve věku 1-5 let, 18 dětí ve věku 6-11 let a 124 dospělých ve věku 18-55 let), kteří dostali jednorázové nebo násobné dávky levocetirizinu v rozmezí 1,25-30 mg. Údaje z této analýzy ukázaly, že po podání 1,25 mg jednou denně dětem ve věku 6 měsíců až 5 let se očekávají plazmatické koncentrace podobné jako u dospělých, kterým bylo podáváno 5 mg jednou denně.
Starší pacienti
U starších subjektů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Po opakovaném denním perorálním podání 30 mg levocetirizinu po dobu 6 dní u 9 starších subjektů (65-74 let) byla celková tělesná clearance asi o 33 % nižší ve srovnání s mladšími subjekty. Dispozice racemického cetirizinu se ukázala být více závislá na renální funkci než na věku. Toto zjištění je patrně platné i pro levocetirizin, neboť oba, levocetirizin i cetirizin, jsou převážně vylučovány močí. Tudíž u starších pacientů by dávka levocetirizinu měla být nastavena podle jejich renální funkce.
Pohlaví
Farmakokinetické výsledky pro 77 pacientů (40 mužů, 37 žen) byly hodnoceny pro možný vliv pohlaví. Poločas byl lehce kratší u žen (7,08±1,72 hod) než u mužů (8,62±1,84 hod), avšak perorální clearance vztažená na tělesnou hmotnost u žen (0,67±0,16 ml/min/kg) se jeví j ako srovnatelná s mužskou (0,59±0,12 ml/min/kg). Stejná denní dávka a dávkovací interval je použitelný pro muže i ženy s normální renální funkcí.
Rasa
Efekt lidské rasy na levocetirizin nebyl studován. Protože levocetirizin je převážně vylučován renálně a nejsou žádné rasové rozdíly v clearance kreatininu, neočekávají se rozdílné farmakokinetické charakteristiky levocetirizinu napříč rasami. Nebyly pozorovány žádné rasově závislé rozdíly v kinetice racemického cetirizinu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika levocetirizinu u subjektů s poruchou funkce jater nebyla zkoumána. U pacientů s chronickým jaterním onemocněním (hepatocelulární, cholestatickou a biliární cirhózou), kterým bylo podáno 10 nebo 20 mg racemátu cetirizinu jednorázově, došlo v porovnání se zdravými subjekty k 50 % prodloužení poločasu a ke 40% snížení clearance.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, reprodukční toxicity, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neodhalily žádná speciální rizika pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pomocné látky jsou laktosa, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium -stearát.
Potahová vrstva tablety:
Opadry 04F58804 bílá: hypromelosa 2910, oxid titaničitý, makrogol 6000.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Druh obalu: Al/Al blistr
Tablety jsou dodávány v blistrech v baleních obsahujících 10, 30, 50 a 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Cipla UK, Ltd
The Old Post House, Heath Road, Weybridge, Surrey, KT13 8TS Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
24/086/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
11.2.2015