sp.zn. sukls95277/2014 a sp.zn. sukls212434/2013, sukls95269/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg potahované tablety Levetiracetam Bristol Lab 500 mg potahované tablety Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg. Pomocné látky: 0,168 mg barviva E 110 (hlinitý lak oranžové žluti)

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg potahované tablety:

Modré, podlouhlé potahované tablety, s půlicí rýhou a vylisovaným označením „H" na jedné straně a „87" na druhé straně. Rozměry tablet jsou 14,2 mm x 6,2 mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg potahované tablety:

Žluté, podlouhlé potahované tablety, s půlicí rýhou a vylisovaným označením „H" na jedné straně a „88" na druhé straně. Rozměry tablet jsou 18,5mm x 7,5mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety:

Oranžové, podlouhlé potahované tablety, s půlicí rýhou a vylisovaným označením „H" na jedné straně a „90"na druhé straně. Rozměry tablet jsou 18,9mm x 9,6mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg potahované tablety:

Bílé, podlouhlé potahované tablety, s půlicí rýhou a vylisovaným označením „H" na jedné straně a „91" na druhé straně. Rozměry tablet jsou 21,4 mm x 10,2 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Levetiracetam Bristol Lab je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Přípravek Levetiracetam Bristol Lab je indikován jako přídatná terapie

•    při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií.

•    při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících nad 12 let s juvenilní myoklonickou epilepsií.

•    v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná léčba u dospělých (> 18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s hmotností 50 kg a více

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. Tato dávka může být podána první den léčby.

V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Speciální populace

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz "Porucha funkce ledvin" níže).

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a upravte dávku dle indikace. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve odhadnout pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min odhadnout z hladin kreatininu v séru (mg/dl) podle následujícího vzorce:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) =    ----------------------------------------- (x 0,85 u žen)

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“ BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) =    ------------------------------ x 1,73

2

BSA pacienta (m )

Úprava dávkování u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností vyšší než 50 kg s poruchou funkce ledvin

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin	Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvence podávání
Normální	> 80	500 až 1500 mg dvakrát denně
Mírný	50-79	500 až 1000 mg dvakrát denně
Středně těžký	30-49	250 až 750 mg dvakrát denně
Těžký	< 30	250 až 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)		500 až 1000 mg jednou denně (2)

(1)    První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2)    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250 až 500 mg.

U dětí s poruchou ledvin je třeba dávkování levetiracetamu upravit podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení vychází ze studie s dospělými pacienty s poruchou funkce ledvin.

2

CLcr v ml/min/1,73 m je možné odhadnout ze stanoveného sérového kreatininu (mg/dl), pro mladé dospívající, děti a kojence, podle následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) =    ----------------------------

Sérový kreatinin (mg/dl)

ks= 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks= 0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m1 2)	Dávka a frekvence podávání (1)
		Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců	Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců, děti a dospívající o hmotnosti menší než 50 kg
Normální	> 80	7 až 21 mg/kg dvakrát denně	10 až 30 mg/kg dvakrát denně
Mírný	50-79	7 až 14 mg/kg dvakrát denně	10 až 20 mg/kg dvakrát denně
Středně těžký	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denně	5 až 15 mg/kg dvakrát denně
Těžký	< 30	3,5 až 7 mg/kg dvakrát denně	5 až 10 mg/kg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin		7 až 14 mg/kg jednou denně (2)(4)	10 až 20 mg/kg jednou denně (3)(5)

(3)    První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg.

(4)    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg.

(5)    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg.

Porucha funkce jater

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí může clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se doporučuje 50% snížení denní udržovací dávky při clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m².

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti pacienta a dávkování.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání dětem mladším než 6 let.

U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu u dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech by měl být použit perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přídatná léčba u kojenců (6 až 23 měsíců), dětí (2 až 11 let) a mladistvých (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg:

Perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Hypersenzitivita na levetiracetam, jiné deriváty pyrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby

Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny, u kojenců (méně než 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny.

Porucha funkce ledvin

Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin může vyžadovat úpravu dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky vyhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Sebevražda

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnocení antiepileptik prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných myšlenek a chování a případně by být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a osobám, které o ně pečují) by mělo být doporučeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví deprese a/nebo sebevražedné myšlenky či chování.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vliv na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly důkladně posouzeny u dětí s epilepsií ve věku mladším než 1 rok. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců ve věku méně než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo mladších než 6 měsíců.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety obsahují hlinitý lak oranžové žluti (E110), barvivo, které může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptické léčivé přípravky

Údaje z předmarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptických léčivých přípravků (fenytoin, karbamezapin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tyto antiepileptické léčivé přípravky nemají vliv na farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných reakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní sledování farmakokinetických interakcí u dětí a mladistvých s epilepsií (4 až 17 let) prokázala, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Získané údaje však naznačují o 20% vyšší clearance levetiracetamu u dětí užívajících enzymy indukující antiepileptické léčivé přípravky. Úprava dávky není nutná.

Probenecid

Bylo prokázáno, že probenecid (500 mg 4krát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace tohoto metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že i ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by mohly také snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na ostatní aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSAID, sulfonamidy a methotrexát není znám.

Perorální kontraceptiva a další farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (etinylestradiol, estradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu a warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv a warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacida

Laxativa

Ojediněle byly hlášeny případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam podáván současně s osmotickým projímadlem makrogol. Proto nemá být makrogol perorálně užíván alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu.

Potraviny a alkohol

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl ovlivněn příjmem potravy, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.

Žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Po uvedení přípravku na trh byly zdokumentovány výsledky z několika prospektivních registrů u více než 1000 těhotných žen léčených levetiracetamem v monoterapii během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika větších vrozených vad, i když teratogenní riziko nemůže být úplně vyloučeno. Léčba více antiepileptiky je spojená s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, a tudíž by měla být zvažována monoterapie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Levetiracetam by neměl být podáván během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, pokud to není nezbytně nutné.

Stejně jako u jiných antiepileptik, fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. V průběhu těhotenství byl pozorován pokles plazmatické koncentrace levetiracetamu. Tento pokles je výraznější ve třetím trimestru (až o 60% výchozí koncentrace před těhotenstvím). Měla by být zajištěna patřičná klinická léčba těhotných žen užívajích levetiracetam. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může být škodlivá pro matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do lidského mateřského mléka. Z tohoto důvodu se kojení nedoporučuje.

Pokud je však léčba levetiracetamem během kojení nutná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje, potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto je třeba opatrnosti u těchto pacientů při provádění kvalifikovaných činností, např. řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Pacientům není doporučeno řídit nebo obsluhovat stroje, dokud není zaručeno, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnu placebem kontrolovaných klinických studií se všemi studovaným indikacemi na celkovém počtu 3416 pacientů léčených levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny o využití levetiracetamu v odpovídajících otevřených prodloužených klinických studiích, stejně jako o zkušenosti po uvedení na trh. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, ospalost, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč věkovými skupinami (dospělí a pediatričtí pacienti) a napříč schválenými indikacemi epilepsie.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců > 1 měsíc) a po uvedení na trh jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

orgánových systémů MedDRA	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	Nazofaryngitida			Infekce
Poruchy krve a lymfatického systému			Trombocytop enie, leukopenie	Pancytopenie, neutropenie agranulocytóza
Poruchy imunitního systému				léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti	hyponatremie
Psychiatrické poruchy		Deprese, nepřátelství/ agresivita, úzkost, nespavost, nervozita/podrážděnost	Pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky, psychotické mentální poruchy, abnormální chování, halucinace, zloba, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/ výkyvy nálady, agitovanost	Dokonaná sebevražda, porucha osobnosti, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému	Ospalost, bolest hlavy	Křeče, porucha rovnováhy, závratě, letargie, třes	Amnézie, zhoršení paměti, poruchy rovnováhy/ataxie, parestezie,	Choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze

			poruchy pozornosti
Poruchy oka			Diplopie, rozmazané vidění
Poruchy ucha a ušního labyrintu		Vertigo
Dýchací, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel
Gastrointestinální poruchy		Bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální hodnoty jaterních testů	Selhání jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka	Alopecie, ekzém, svědění	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Svalová slabost, myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie/únava
Poranění, otravy a procedurální komplikace			Poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    některých případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

V    některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích léčeno celkem 645 pacientů. 233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických věkových kategoriích byly tyto údaje doplněny o zkušenosti s používáním levetiracetamu po uvedení na trh.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný napříč věkovými skupinami a napříč schválenými indikacemi epilepsie. Bezpečnostní výsledky u dětských pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, kromě behaviorálních a psychiatrických účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let byly hlášeny častěji než u jiných věkových skupin nebo u celkového bezpečnostního profilu: zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), emoční labilita (časté, 1,7%), agrese (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%), a letargie (časté, 3,9%). U kojenců a dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let byly hlášeny častěji než u jiných věkových skupin nebo u celkového bezpečnostního profilu podrážděnost (velmi časté, 11,7%) a poruchy koordinace (časté, 3,3%).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u dětí od 4 do 16 let s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovala u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem

za použití validovaného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení jejich chování a emočního fungování, zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Při předávkování levetiracetamem byly pozorovány: ospalost, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, útlum dýchání a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování j e symptomatická a může zahrnovat hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.

Léčivá látka levetiracetam je derivát pyrolidonu (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-1-pyrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, ale zdá se být odlišný od ostatních v současnosti používaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění základní vlastnosti buněk ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca²⁺ z intraneuronalních rezerv. Levetiracetam navíc částečně zvrátí snížení aktivity GABA a glycinových kanálů způsobené zinkem a P-karboliny. Kromě toho byla ve studiích in vitro prokázána vazba levetiracetamu na specifické místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebním místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy vykazují různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A , která koreluje s jejich ochrannou protizáchvatovou potencí v audiogeních modelech epilepsie u myší. Tato zjištění naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A přispívá k antiepileptickému mechanismu účinku léčivého přípravku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty v širokém spektru zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinek. Primární metabolit je neaktivní.

U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií:

U dospělých byla účinnost levetiracetamu prokázána ve 3 zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do 2 dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V souhrnné analýze bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden až o 50% nebo více oproti výchozímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6% u pacientů užívajících placebo.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (4 až 16 let), byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den, rozdělené do dvou dílčích dávek.

U 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a u 19,6% pacientů s placebem došlo k 50% nebo většímu snížení frekvence parciálních záchvatů za týden oproti výchozímu stavu. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky), byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů s trváním léčby 5 dnů. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku od jednoho měsíce do méně než šesti měsíců a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku od 6 měsíců do méně než 4 let. Celková denní dávka byla podávána rozdělená do dvou dílčích dávek.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ^ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG v obou obdobích, základním i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů, kterým bylo podáváno placebo, bylo považováno za odpovídající na léčbu. Výsledky se shodují napříč všemi věkovými skupinami. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 8,6% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (CR) u 576 pacientů ve věku 16 let a starších s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 -1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1000 - 3000 mg/den, délka léčby byla až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.

Šestiměsíční období bez záchvatů bylo dosaženo u 73,0% pacientů užívajících levetiracetam a u 72,8% pacientů užívajících karbamazepin s řízeným uvolňováním, korigovaný absolutní rozdíl

mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina účastníků studie byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů užívajících levetiracetam a karbamazepin s řízeným uvolňováním v uvedeném pořadí).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být souběžná antiepileptická medikace vysazena u omezeného počtu pacientů, kteří reagovali na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsii.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

U 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem bylo dosaženo nejméně 50% snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvaty u různých syndromů (juvenilní myoklonické epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská absenční epilepsie nebo epilepsie s generalizovanými tonicko klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byla levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, rozdělené do dvou denních dávek.

U 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a u 45,2% pacientů, jimž bylo podáváno placebo, bylo dosaženo 50% nebo většího snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden oproti výchozímu stavu. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra-a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance.

K dispozici nejsou žádné důkazy o variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat z perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Proto není třeba monitorovat plazmatické hladiny levetiracetamu.

Byla prokázaná významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dospělých i dětí (poměr koncentrace ve slinách /koncentrace v plazmě se pohyboval v rozmezí od 1 do 1,7 pro perorální tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Absorpce:

Levetiracetam je po perorálním podání rychle vstřebáván. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%.

Maximální plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu je dosaženo po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 pg/ml se běžně dosahuje po podání jednorázové dávky 1000 mg a 43 pg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici.

Levetiracetam ani jeho primární metabolity nejsou ve významné míře vázány na plazmatické bílkoviny (<10%).

Distribuční objem Levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v těle.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P 450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla měřitelná v celé řadě tkání, včetně krvinek. Metabolit ucb L057 není farmakologicky aktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrolidonového kruhu (0,9% dávky).

Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

Žádná enantiomerová interkonverze nebyla prokázána in vivo u levetiracetamu ani jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P₄₅₀ u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kultuře lidských hepatocytů měl levetiracetam malý nebo žádný účinek na CYP1A2,

SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce Levetiracetamu s jinými látkami, nebo naopak, nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodin a nelišil se podle dávky, cesty podání ani při opakovaném podání. Průměrná celková systémová clearance měla hodnotu 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou vylučování byla moč, což představovalo v průměru 95% dávky (přibližně 93% dávky bylo vyloučeno během 48 hodin). Vylučování cestou stolice představovalo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky, v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Eliminace levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti:

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužen přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Doporučuje se proto upravit udržovací denní dávku levetiracetamu na základě clearance kreatininu u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas během dialýzy přibližně 25 hodin během dialýzy přibližně 3,1 hodin.

Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % následkem současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po opakované perorální dávce (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let), byl levetiracetam rychle vstřebáván. Maximální plazmatické koncentrace byly pozorovány od 0,5 do 1,0 hodiny po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance měla hodnotu 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/kg dětem s epilepsií (1 měsíc až 4 roky) byl levetiracetam rychle vstřebáván a maximální plazmatické koncentrace byly pozorovány přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukázaly, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 h) než u dospělých (7,2 h) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V    analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů od 1 měsíce do 16 let věku, tělesná hmotnost výrazně koreluje se zdánlivou clearance (clearance se zvyšuje s nárůstem tělesné hmotnosti) a zdánlivým distribučním objemem. Věk měl také vliv na oba parametry. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem, aby stal se zanedbatelným asi ve 4 letech věku.

V    obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% nárůstu zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl podáván spolu s antiepileptiky indukujícími tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, po expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m² nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFD) byly provedeny na potkanech s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/den. Pouze v jedné z těchto dvou EFD studií při dávce 3600 mg/kg/den došlo k mírnému poklesu hmotnosti plodu spojenému s nepatrným nárůstem počtu kostních změn/menších anomálií. Nebyl pozorován žádný vliv na embryomortalitu ani zvýšený výskyt malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m ) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla <200 mg/kg/den u samic matek a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídající maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m ).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla >1800 mg/kg/den pro samice F0 i pro přežití, růst a vývoj potomstva F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m ).

Studie na novorozených a mladých zvířatech u potkanů a psů neprokázaly žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6-17 násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m ).

Environmetální posuzování rizika (Environmental Risk Assessment - ERA)

Použití potahovaných tablet přípravku Levetiracetam Bristol Lab v souladu s příbalovým letákem přípravku nepovede s vysokou pravděpodobností k nepřijatelným dopadům na životní prostředí (viz bod 6.6)

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon (Kolidon 30)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek

Magnesium-stearát

Potah tablety:

Levetiracetam 250mg:

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Levetiracetam 500mg:

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek, žlutý oxid železitý (E172). Levetiracetam 750mg:

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek, hlinitý lak oranžové žluti (E110), červený oxid železitý (E172).

Levetiracetam 1000mg:

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek.

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg potahované tablety:

PVC- Al a PVC/PVDC- Al blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 nebo 200 potahovaných tablet

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg potahované tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 nebo 200 potahovaných tablet.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 nebo 200 potahovaných tablet.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg potahované tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 nebo 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jakékoliv nepoužité léčebné přípravky nebo odpad musejí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BRISTOL LABORATORIES LIMITED Unit 3, Canalside, Northbridge Road Berkhamsted, Herts, HP4 1EG Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg potahované tablety: Levetiracetam Bristol Lab 500 mg potahované tablety: Levetiracetam Bristol Lab 750 mg potahované tablety: Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg potahované tablety:

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.2.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.8.2014

25

1

   Pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety by měl být podáván perorální roztok.

2

   První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg.