zastaralé informace, vyhledat novější

Letiramyl 500 Mg Potahované Tablety

zastaralé informace, vyhledat novější

Sp.zn.sukls76043/2014

Sp.zn.sukls66419/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letiramyl 250 mg potahované tablety Letiramyl 500 mg potahované tablety Letiramyl 750 mg potahované tablety Letiramyl 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg .

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Pomocné látky: Letiramyl 750 mg obsahuje hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Letiramyl 250 mg:

Modré, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s vyražením “250” na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Letiramyl 500 mg:

Žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s vyražením “500” na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Letiramyl 750 mg:

Broskvově zbarvené, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s vyražením “750” na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Letiramyl 1000 mg:

Bílé až šedobílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s vyražením “1000” na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Letiramyl je indikován jako monoterapie v léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Letiramyl je indikován jako přídatná terapie

• u parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií,

• při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s juvenilní myoklonickou epilepsií,

• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně, která by měla být po dvou týdnech zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie u dospělých (>18 let) a dospívajících (12-17 let) s hmotností 50 kg nebo více.

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní populace:

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin" níže) se doporučuje dávku upravit.

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle funkce ledvin.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku odpovídajícím způsobem upravte. K použití této dávkovací tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

CLcr (ml/min) = r 140 - věk (rokv)l x hmotnost (kg) (x 0,85 pro ženy)

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area", BSA):

CLcr (ml/min/1,73m2) = CLcr (ml/min) x 1,73

BSA subjektu (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou funkce ledvin:

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1.73m2)	Dávkování a frekvence
Normální	> 80	500 až 1500 mg dvakrát denně
Mírná porucha	50 - 79	500 až 1000 mg dvakrát denně
Středně těžká porucha	30 - 49	250 až 750 mg dvakrát denně
Těžká porucha	< 30	250 až 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní nemocní v konečném stadiu onemocnění ledvin ⁽¹⁾		500 až 1000 mg jednou denně ⁽²⁾

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na funkci ledvin. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m2 může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

CLcr (ml/min/1,73m2) = Výška (cm) x ks

Kreatinin v séru (mg/dl)

ks = 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks = 0,55 u dětí mladších než 13 let věku a u dospívajících dívek; ks = 0,7 u dospívajících chlapců

Úprava dávky u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s hmotností menší než 50 kg s poruchou funkce ledvin.

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)	Dávkování a frekvence ⁽¹⁾
		Kojenci 1 až 6 měsíců věku	Kojenci 6 až 23 měsíců, děti a dospívající s hmotností menší než 50 kg.
Normální	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně	10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně

Mírná porucha	50-79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně těžká porucha	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně
Těžká porucha	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní nemocní v konečném stadiu onemocnění ledvin		7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně⁽²⁾⁽⁴⁾	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jednou denně⁽³⁾⁽⁵⁾

⁽¹⁾ U pacientů neschopných polykat a u pacientů s dávkou do 250 mg by měl být použit perorální roztok levetiracetamu.

⁽²⁾ První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

⁽³⁾ První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

⁽⁴⁾ Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 3,5-7 mg/kg (0,035 - 0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾ Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 5-10 mg/kg (0,05 - 0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat nedostatečnost ledvin. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace:

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, balení a sílu dle věku, hmotnosti a dávky.

Tablety nejsou přizpůsobeny pro použití u kojenců a dětí ve věku do 6 let. Perorální roztok je preferovaná forma pro použití v této populaci. Kromě toho dávky, které jsou k dispozici v tabletové formě, nejsou vhodné pro zahájení léčby u dětí s hmotností nižší než 25 kg, u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nebo pro podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech by se měl použít perorální roztok.

Monoterapie:

U dětí a dospívajících mladších 16 let nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Levetiracetam tablety při podávání přípravku v monoterapii.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Doplňková terapie u kojenců (6 až 23 měsíců), dětí (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) s hmotností menší než 50 kg:

U kojenců a dětí do 6 let je při podávání levetiracetamu preferovaná léková forma roztoku k perorálnímu podání.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změny dávky by neměly převyšovat zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by se použít nejnižší účinná dávka.

Dávka u dětí s hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučená dávka u kojenců od 6 měsíců věku, dětí a dospívajících:

Hmotnost	Úvodní dávka:	Maximální dávka:
	10 mg/kg dvakrát denně	30 mg/kg dvakrát denně
6 kg ⁽¹⁾	60 mg (0.6 ml) dvakrát denně	180 mg (1.8 ml) dvakrát denně
10 kg ⁽¹⁾	100 mg (1 ml) dvakrát denně	300 mg (3 ml) dvakrát denně
15 kg ⁽¹⁾	150 mg (1.5 ml) dvakrát denně	450 mg (4.5 ml)dvakrát denně
20 kg ⁽¹⁾	200 mg (2 ml) dvakrát denně	600 mg (6 ml) dvakrát denně
25 kg	250 mg dvakrát denně	750 mg dvakrát denně
Nad 50 kg ⁽²⁾	500 mg dvakrát denně	1,500 mg dvakrát denně

⁽¹⁾ Děti s hmotností 25 kg nebo méně by měly zahájit léčbu perorálním roztokem levetiracetamu 100 mg/ml. Pro tento účel jsou k dispozici na trhu léčivé přípravky ve formě perorálních roztoků.

⁽²⁾ Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých.

Doplňková léčba u kojenců od 1 do 6 měsíců věku:

Kojenci by měli být léčeni perorálním roztokem levetiracetamu.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny a lze je užívat

spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných

dávek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby:

Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat přípravek postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: 500 mg snížení dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. U kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností menší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. U kojenců (mladší než 6 měsíců) by se měla dávka snižovat nejvýše o 7 mg/kg dvakrát denně

každé dva týdny).

Renální insuficience:

Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2).

Sebevražda:

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace:

Tabletová forma není uzpůsobena pro použití u kojenců a dětí mladších 6 let věku.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost však zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyla důkladně zhodnocena u kojenců s epilepsií ve věku nižším než 1 rok. Pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty bylo exponováno v klinických studiích, z nichž pouze 13 bylo mladších než 6 měsíců.

Letiramyl750 mg potahované tablety obsahuje hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110), který může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika

Údaje z klinických studií provedených u dospělých před uvedením přípravku na trh ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údajevšak naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není nutné upravovat.

Probenecid:

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulámí sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce:

Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel). Endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacida:

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol:

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití levetiracetamu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Podávání levetiracetamu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. Tento pokles je výraznější během třetího trimestru gravidity (až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Pro těhotné ženy léčené levetiracetamem by měla být zajištěna vhodná klinická péče. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení:

Levetiracetam je vylučován do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita:

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie zabývající se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné

příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje při provádění náročnějších aktivit opatrnost, např. při řízení vozidel nebo při obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Níže uvedený profil nežádoucích účinků vychází z analýzy souhrnu placebem kontrolovaných klinických studiích všech studovaných indikací, s celkem 3,416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny o použití levetiracetamu v odpovídajících otevřených nástavbových studiích, stejně jako o post-marketingové zkušenosti. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly zánět nosohltanu, ospalost, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč všemi věkovými skupinami (dospělí i pediatričtí pacienti) a napříč všemi schválenými indikacemi v léčbě epilepsie.

Tabulkový výčet nežádoucích účinků:

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a na základě zkušeností po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.Frekvence výskytu je definována takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Třída orsánovvch systémů	Četnost výskytu
Třída orsánovvch systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	nasofaryngitida			infekce
Poruchy krve a lymfatického systému			trombocytopenie, leukopenie	pancytopenie neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy		anorexie	úbytek tělesné hmotnosti nárůst tělesné hmotnosti	hyponatremie
Psychiatrické poruchy		deprese, hostilita / agresivita, úzkost^,nespavost, nervozita / podrážděnost	sebevražedný pokus, sebevražedné představy,^,psychotická porucha,^,abnormální chování,^,halucinace; vztek; stav zmatenosti,^,panický záchvat, emoční labilita / výkyvy nálady, agitovanost	dokonaná sebevražda^, poruchy osobnosti, abnormální myšlení
Poruchy	somnolence,	konvulze, porucha	amnézie, porucha	choreoatetóza,

nervového systému	bolesti hlavy	rovnováhy, závratě, letargie, třes	paměti, abnormální koordinace/ataxie, parestézie^, porucha pozornosti	dyskineze^, hyperkineze
Poruchy oka			diplopie, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		kašel
Gastrointestiná lní poruchy		bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nevolnost, zvracení		pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních funkčních testů	jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka	Alopecie,^, ekzém, svědění,	toxická epidermální nekrolýza,^, Stevens- Johnsonův syndrom,^, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán			svalová slabost, myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		astenie / únava
Poranění, otravy a procedurální komplikace			poranění

Popis vybraných nežádoucích reakcí:

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována úprava stavu.

U některých pacientů s pancytopenií byl zaznamenán útlum kostní dřeně.

Ve skupině pacientů ve věku 1 měsíc až < 4 roky, bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 190 pacientů. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 645 pacientů. 233 z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických věkových kategoriích jsou údaje doplněny o post-marketingové zkušeností s použitím levetiracetamu.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný mezi věkovými skupinami a napříč schválenými indikacemi v léčbě epilepsie. Bezpečnostní výsledky u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku od 4 do 16 let bylo zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), změny nálady (časté, 2,1%), afektivní labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6%), a letargie (časté, 3,9%) hlášeno častěji než u jiných věkových skupin nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byla podrážděnost (velmi časté, 11,7%) a abnormální koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než v jiných věkových skupinách nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol" populace) se přípravek levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených přípravkem levetiracetam zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali přípravek levetiracetam v dlouhodobé otevřené pokračovací studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy

vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Neexistuje žádné specifické antidotum pro levetiracetam. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-l-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik.

Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto bylo prokázáno v in vitro studiích, že se levetiracetam váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, o kterém se předpokládá, že se podílí na fúzi vezikulů a exocytóze neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, která koreluje s jejich potencí zabránit vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita při parciálních i generalizovaných epileptických stavech (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6% pro pacienty užívající placebo.

Pediatrická populace

U pediatrické populace (4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (s dávkováním dvakrát denně).

44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U pediatrické populace (1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 116 pacientů s trváním léčby 5 dnů. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s_> 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu) hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,8 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů starších 16 let s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 10003000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% IS: -7.8 8.2). Více než polovina subjektů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% subjektů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty s různými syndromy. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) s různými syndromy (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s grand mal záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou variabilitou u subjektu a mezi subjekty. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 ^g/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a 43 ^g/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Nejsou k dispozici žádné údaje o distribuci v lidských tkáních.

Levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotranformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní lidské izoformy jaterního cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro data a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, nebo naopak, nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že se

levetiracetam vylučuje glomerulámí filtrací s následnou tubulámí reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Levetiracetam podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace:

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu

6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance korigovaná na tělesnou hmotnost byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Poločas eliminace byl asi 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m² nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukční výkonnost a fertilitu jak samců, tak samic, a to u rodičů i u první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s nevýznamným nárůstem počtu kosterních odchylek/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m²).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla >1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj první generace mláďat až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní ukazatele vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Letiramyl 250 mg také obsahuje:

Jádro:

Kukuřičný škrob

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelosy Povidon K30 Mikrokrystalická celulosa Mastek

Magnesium-stearát Potah tablety:

Potahová soustava Opadry 84F80803 (modrá): Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Makrogol 6000 Mastek

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Letiramyl 500 mg také obsahuje:

Jádro:

Kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Povidon K30 Mikrokrystalická celulosa Mastek

Magnesium-stearát Potah tablety:

Potahová soustava Opadry 84F82508 (žlutá): Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Makrogol 6000 Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Letiramyl 750 mg také obsahuje:

Jádro:

Kukuřičný škrob,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Povidon K30 Mikrokrystalická celulosa Mastek

Magnesium-stearát Potah tablety:

Potahová soustava Opadry 84F84674 (růžová): Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Makrogol 6000 Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110).

Letiramyl 1000 mg také obsahuje:

Jádro:

Kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Povidon K30 Mikrokrystalická celulosa Mastek

Magnesium-stearát Potah tablety:

Potahová soustava Opadry 84F58775 (bílá):

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Makrogol 6000 Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Letiramyl 250 mg potahované tablety: 21/764/11-C Letiramyl 500 mg potahované tablety: 21/765/11-C Letiramyl 750 mg potahované tablety: 21/766/11-C Letiramyl 1000 mg potahované tablety: 21/767/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.11.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.7.2014