Sp.zn.sukls16043/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje enalaprili maleas 20 mg (odpovídá enalaprilum 15,29 mg) a lercanidipini hydrochloridum 10 mg (odpovídá lercanidipinum 9,44 mg).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 92,0 mg

monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, bikonvexní, kulaté tablety o průměru 8,5 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným enalaprilem v dávce 20 mg.

Fixní kombinace přípravku Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety se nemá používat jako zahajovací léčba hypertenze.

4.2    Dávkování a způsob podání

Pacienti, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován léčbou samotným enalaprilem v dávce 20 mg by mohli být převedeni na vyšší dávku monoterapie enalaprilem nebo na Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety.

Je možné doporučit individuální titraci dávky jednotlivými složkami. Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně alespoň 15 minut před jídlem.

Starší pacienti: Dávka má záviset na funkci ledvin pacienta (viz „Použití při poruše ledvin“).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety je kontraindikován u pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze (viz bod 4.3 a 4.4). Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety je kontraindikován při těžké jaterní dysfunkci. Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí jater.

Pediatrická populace:

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Lercaprel 20 mg / 10 mg potahované tablety u pediatrické populace v indikaci hypertenze.

Způsob podání

Opatření, které je třeba vzít v úvahu před zahájením podávání léčivého přípravku nebo před manipulací s ním:

Přípravek má být podáván přednostně ráno, nejméně 15 minut před snídaní.

Tento přípravek nemá být podáván současně s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3 a 4.5).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bode 6.1 Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety se nesmí užívat v těchto případech:

•    Přecitlivělost na jakýkoli ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu nebo jinou složku tohoto léčivého přípravku.

•    Anamnéza angioedému způsobeného předchozí terapií ACE inhibitorem.

•    Hereditámí nebo idiopatický angioedém.

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

•    Současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR<60 ml/min/1,73 m²) (viz bod 4.5 a 5.1).

•    Obstrukce výtoku z levé komory srdeční, včetně aortální stenózy.

•    Neléčené městnavé srdeční selhání.

•    Nestabilní angína pectoris.

•    Jeden měsíc po srdečním infarktu.

•    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), zahrnující pacienty na hemodialýze.

•    Těžká porucha funkce j ater.

•    Současné podávání s

o silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) o cyklosporinem (viz bod 4.5) o grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze je vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají enalapril, se pravděpodobněji vyskytuje symptomatická hypotenze, pokud je u pacienta snížený objem řečiště, například diuretickou terapií, omezením soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením (viz bod 4.5). U pacientů se srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. To se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo funkční poruchu ledvin. U těchto pacientů má být terapie započata pod lékařským dohledem a pacienti mají být sledováni důkladně, kdykoliv je dávka enalaprilu anebo diuretika upravena. Podobné úvahy se mohou vztahovat na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Pokud se objeví hypotenze, pacienti mají být umístěni do polohy vleže a případně mají obdržet nitrožilní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi volumu.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nižší krevní tlak, se může při podání enalaprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem přerušení léčby. Pokud se stane hypotenze symptomatickou, může být nezbytné snížení dávky a/nebo přerušení diuretické léčby a/nebo podávání enalaprilu.

Sick-sinus syndrom

Zvláštní pozornosti je třeba při použití lerkanidipinu u pacientů se sick sinus syndromem (bez pacemakeru).

Dysfunkce levé komory a ischemická choroba srdeční

I když kontrolované studie hemodynamiky neprokázaly žádnou poruchu funkce komory, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s dysfunkcí levé komory pomocí blokátorů kalciového kanálu.

Bylo zjištěno, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční vykazují zvýšené kardiovaskulární riziko při léčbě některými krátkodobými dihydropyridiny. I když je lerkanidipin dlouhodobě působící, je u těchto pacientů doporučena opatrnost.

Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou být pozorovány izolované případy infarktu myokardu (viz bod 4.8).

Použití při poruše funkce ledvin

Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby enalaprilem u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rutinní monitorování sérové hladiny draslíku a kreatininu při léčbě enalaprilem je součástí normální zdravotní péče o tyto pacienty.

Zprávy o renálním selhání související s použitím enalaprilu se objevily zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo současným onemocněním ledvin zahrnujícím stenózu renální tepny. Pokud je rychle diagnostikováno a správně léčeno, je obvykle renální selhání při léčbě enalaprilem reverzibilní.

U některých hypertenzních pacientů bez preexistující poruchy funkce ledvin může kombinace enalaprilu s diuretikem vést ke zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v krvi. Pak může být nezbytné snížení dávky enalaprilu anebo přerušení diuretické léčby. V těchto případech je třeba zvážit možnost současné stenózy renální tepny (viz bod 4.4, Renovaskulární hypertenze).

Renovaskulární hypertenze

Je zde zvýšené riziko hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny u jediné funkční ledviny, kteří jsou léčeni ACE inhibitory. Ztráta funkce ledvin se může objevit pouze s mírnými změnami sérového kreatininu.U těchto pacientů je třeba léčbu zahájit léčbu nízkými dávkami a opatrnou titrací pod důkladnou kontrolou lékaře. Funkce ledvin má být zhodnocena na začátku a důkladně monitorována během léčby.

Transplantace ledvin

Nejsou zkušenosti s použitím lerkanidipinu nebo enalaprilu u pacientů, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin. Proto se nedoporučuje léčba těchto pacientů přípravkem Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety.

Jaterní selhání

Antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být potencován u pacientů s jaterní dysfunkcí. Vzácně byl v souvislosti s léčbou ACE inhibitory pozorován syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka a přechází ve fulminantní jaterní nekrózu (někdy fatální). Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u nichž se vyvine žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ACE inhibitory přestat užívat a mají dostat jinou odpovídající léčbu.

Neutropénie a agranulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropenie/ agranulocytóza, trombocytopénie a anémie. Neutropénie je vzácná u pacientů s normální funkcí ledvin a bez zvláštních rizikových faktorů. Enalapril se má používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, u pacientů léčených imunosupresivy, allopurinolem, prokainamidem nebo pokud je přítomno několik těchto rizikových faktorů, zejména v případě preexistující poruchy funkce ledvin. Těžké infekce se objevily u některých těchto pacientů, kteří v několika případech nereagovali na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud tito pacienti užívají enalapril, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu leukocytů a pacienti mají být instruováni, aby nahlásili svému lékaři jakékoliv příznaky infekce.

Hypersenzitivita / angioneurotický edém

Angioneurotický edém s postižením obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek anebo hrtanu byl zaznamenán u pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Může se objevit kdykoliv během léčby. V takových případech musí být podávání enalaprilu okamžitě přerušeno.

Pacient musí být pozorně monitorován, aby bylo zajištěno, že příznaky zcela ustoupily před propuštěním z nemocnice. V případech, kdy byl otok omezen pouze na jazyk bez respirační tísně, pacienti mohou potřebovat prodlouženou dobu sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně byly hlášeny fatální případy v důsledku angioneurotického edému s postižením laryngu nebo jazyka. U pacientů, kteří mají postižen jazyk, hlasivky nebo hrtan může dojít k obstrukci dýchacích cest, zejména u těch, kteří mají v anamnéze operaci dýchacích cest. Pokud je postižen jazyk, hlasivky a hrtan, a mohlo by dojít k obstrukci dýchacích cest, musí být bezodkladně zahájena odpovídající léčba (např. podkožní podání adrenalinu [ředění 1:1000] 0,3 až 0,5 ml) anebo opatření pro zajištění průchodnosti dýchacích cest.

Vyšší incidence angioedému při užívání ACE inhibitorů byla hlášena u černošské populace ve srovnání s ostatními pacienty.

Pacienti s anamnézou angioedému, který není vyvolán ACE inhibitorem, mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, pokud mají dostávat ACE inhibitor (viz také bod 4.3).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace hmyzím jedem

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během desenzibilizační terapie proti jedu blanokřídlých a současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran sulfátem a současným užíváním ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou aferézou.

Hypoglykémie

Důkladné monitorování hladiny krevního cukru je nezbytné v prvním měsíci léčby ACE inhibitory u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (viz bod 4.5).

Kašel

V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, perzistující a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitorem má být také zvažován v diferenciální diagnóze kašle.

Chirurgie a anestézie

U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestézii s léky, které snižují krevní tlak, inhibuje enalapril vznik angiotenzinu II, který by se jinak objevoval v důsledku kompenzační sekrece reninu. Pokud se vyvine hypotenze jako důsledek tohoto mechanismu, může být korigována expanzí volumu.

Hvperkalémie

Zvýšení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně enalaprilu. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci, metabolickou acidózu a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např.: spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek solí obsahujících draslík; nebo pacienty užívající jiná léčiva související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo draslík obsahujících náhražek soli, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobit vážné, někdy fatální arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu a některé z výše uvedených látek považováno za vhodné, mají být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, takže účinnost léku může být nižší, než je očekáváno (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Podobně jako jiné ACE inhibitory je enalapril zjevně méně účinný na snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u ostatních pacientů, pravděpodobně z toho důvodu, že plazmatické hladiny reninu jsou často nižší u černošské populace s vysokým krevním tlakem.

Těhotenství

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety není doporučen během těhotenství.

Léčba ACE inhibitory, jako je enalapril, se nemá zahajovat během těhotenství. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně se má zahájit alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Použití lerkanidipinu není také doporučeno během těhotenství nebo u žen, které by mohly otěhotnět (viz bod 4.6).

Kojení

Použití přípravku Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety není doporučeno během kojení (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla prokázána u dětí.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce nemají Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek přípravku Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety by mohl být potencován jinými léky na snížení krevního tlaku, jako jsou diuretika, betablokátory, alfablokátory a jiné látky.

Navíc byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou kombinovaného produktu.

Enalapril-maleinát

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání ), ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1)

Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku

ACE inhibitory zmírňují ztrátu draslíku indukovanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamterene nebo amilorid), doplňky draslíku nebo substituenty soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, mají se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)

Předcházející léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci volumu a riziku hypotenze při zahájení léčby enalaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky mohou být sníženy přerušením podávání diuretik, korekcí deplece volumu nebo podáním soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu.

Jiná antihypertenziva

Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vest k dalšímu snížení krevního tlaku.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit koncentrace sérového lithia a tím zvýšit riziko lithiové toxicity s ACE inhibitory. Použití enalaprilu s lithiem proto není doporučeno, ale je-li kombinace nutná, musí být sérové hladiny lithia důkladně monitorovány (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika / narkotika

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2)

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibitorů) může snížit účinek diuretik a jiných antihypertenziv. Proto antihypertenzní účinek antagonistů receptorů pro angiotenzin II nebo inhibitorů ACE může být tlumen NSAID včetně selektivních inhibitorů COX-2.

Souběžné podávání NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a antagonistů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů ACE má aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru a může vést ke zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může vyskytnout akutní selhání ledvin, zejména u pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například starších pacientů nebo u pacientů s objemovou deplecí, včetně těch na diuretické léčbě). Proto má být tato kombinace podávána s opatrností zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být náležitě hydratováni a je třeba zvážit monitorování renálních funkcí po zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech.

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují zčervenání obličeje, nauzeu, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitory ACE zahrnujícími enalapril.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE.

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může způsobit zvýšení účinku na snižování krevního cukru s rizikem hypoglykémie. Tyto případy se zřejmě vyskytují pravděpodobněji v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Alkohol

Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek ACE inhibitorů.

Kyselina acetylsalicylová. trombolytika a B-blokátory

Enalapril je možné podat bez potíží současně s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkách vhodných jako profylaxe kardiologických onemocnění), trombolytiky a B-blokátory .

Lerkanidipin Inhibitory CYP3A4

Vzhledem k tomu, že je lerkanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, mohou současně podané inhibitory a induktory CYP3A4 interferovat s metabolismem a vylučováním lerkanidipinu.

Kombinace lerkanidipinu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Interakční studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, ukázala významné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15-násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léku a času, AUC, a 8-násobné zvýšení Cmax eutomeru S-lerkanidipinu).

Cyklosporin

Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat společně (viz bod 4.3).

Zvýšená plazmatická koncentrace obou léků byla pozorována po současném podávání. Studie u zdravých mladých dobrovolníků neukázala žádné změny v plazmatické hladině lerkanidipinu, když byl cyklosporin podáván 3 hodiny po požití lerkanidipinu, ale AUC cyklosporinu se zvýšila o 27%. Současné podání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3-násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu.

Grapefruitová šťáva

Lerkanidipin se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3). Podobně jako jiné dihydropyridiny může být metabolismus lerkanidipinu inhibován požitím grapefruitové šťávy, což by vedlo k zvýšení systémové dostupnosti lerkanidipinu a zvýšení hypotenzního účinku.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4

Opatrnost je nutná při souběžném předepisování lerkanidipinu s jinými substráty CYP3A4 jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, např. amiodaron, chinidin.

Induktory CYP3A4

K souběžnému používání lerkanidipinu s induktory CYP3A4 jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicinu má být přistupováno s opatrností, protože antihypertenzní účinek lerkanidipinu může být snížený. Proto je třeba monitorovat krevní tlak častěji, než je obvyklé.

Digoxin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu u pacientů chronicky léčených B-methyldigoxinem neukázalo známky farmakokinetické interakce. Zdraví dobrovolníci léčení digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykazovali průměrné zvýšení Cmax digoxinu o 33%, zatímco AUC ani renální clearance nebyly významně změněny. Pacienti na souběžné léčbě digoxinem mají být důkladně monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity digoxinu.

Midazolam

U starších dobrovolníků zvýšila souběžná léčba perorálním midazolamem v dávce 20 mg absorpci lerkanidipinu (asi o 40%) a snížila rychlost jeho absorpce (tmax byla opožděna od 1,75 do 3 hodin). Nedošlo k žádné změně koncentrace midazolamu.

Metoprolol

Pokud byl lerkanidipin podáván spolu s metoprololem - B-blokátor převážně vylučovaný játry - byla biologická dostupnost metoprololu nezměněna, zatímco biologická dostupnost lerkanidipinu byla snížena o 50%. Tento účinek může být důsledkem snížení krevního průtoku játry způsobeného B-blokátory a tím se může také objevit u jiných preparátů této lékové třídy. Lerkanidipin však může být bezpečně použit ve stejnou dobu jako blokátory B-adrenergních receptorů.

Cimetidin

Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významnou změnu plazmatických hladin lerkanidipinu, ale je nutná opatrnost při vyšších dávkách, protože biologická dostupnost lerkanidipinu a tím jeho hypotenzní účinek mohou být zvýšené.

Fluoxetin

Interakční studie s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedené na zdravých dobrovolnících ve věku 65 ± 7 let (průměr ± směrodatná odchylka), neukázaly žádnou klinicky relevantní modifikaci farmakokinetiky lerkanidipinu.

Simvastatin

Pokud byla 20 mg dávka lerkanidipinu opakovaně podávána spolu s 40 mg simvastatinu, AUC lerkanidipinu nebyla významně změněna, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56% a jeho hlavního aktivního metabolitu, B-hydroxykyseliny, o 28%. Není pravděpodobné, že takové změny mají klinický význam. Žádná interakce není očekávána, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je doporučeno pro takový lék.

Warfarin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno nezměnilo farmakokinetiku warfarinu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro enalapril

Použití ACE inhibitorů (enalapril) není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití ACE inhibitorů (enalapril) je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně se má zahájit alternativní terapie.

O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (ledvinné selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Vyskytly se případy těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud dojde k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, mají být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi. (viz body 4.3 a 4.4).

Pro lerkanidipin

Studie na zvířatech s lerkanidipinem neukázaly teratogenní účinky, ale tyto byly pozorovány u jiných dihydropyridinových sloučenin.

Pro lerkanidipin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u exponovaných těhotenství, proto jeho použití není doporučeno během těhotenství nebo u žen, které jsou ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci.

Pro enalapril a lerkanidipin společně

Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o užívání enelapril-maleinátu/lercanidipin-hydrochloridu u těhotných žen. Studie na zvířatech nejsou dostatečné z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety nemá být používán ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Nedoporučuje se v prvním trimestru těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Pro enalapril

Nedostatečné farmakokinetické údaje vykazují velmi nízkou koncentraci enalaprilu v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv se tyto koncentrace zdají být klinicky nevýznamné, použití enalaprilu není doporučeno při kojení u předčasně narozených dětí a po dobu prvních týdnů po porodu, z důvodu možného rizika ovlivnění kardiovaskulárního a renálního systému a protože není známé dostatečné množství klinických údajů. Použití enalaprilu u matek kojících starší kojence, může být zváženo, jestliže je léčba pro matku nezbytná a dítě je sledováno na nežádoucí účinky.

Pro lerkanidipin

Vylučování lerkanidipinu do mateřského mléka není známé.

Pro enalapril a lerkanidipin společně

Přípravek Lercaprel 20mg/10mg potahované tablety se tedy nemá během kojení užívat.

Fertilita

Reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie, které mohou narušit fekundaci, byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kanálů. V případech, kdy je opakovaná in-vitro fertilizace neúspěšná a kdy jiné vysvětlení nelze najít, je třeba zvážit možnost, že jsou příčinou blokátory kalciových kanálů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však doporučena opatrnost, protože se může objevit závrať, astenie, únava a ve vzácných případech i somnolence (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost Lercaprelu byla hodnocena v pěti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích a ve dvou dlouhodobých otevřených s rozšířenou fází. Celkem 1141 pacientů dostalo Lercaprel v dávce 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg a 20 mg / 20 mg. Nežádoucí účinky pozorované u kombinované léčby byly podobné těm, které již byly pozorovány u jedné nebo druhé z uvedených složek při podávání samostatně. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby přípravkem Lercaprel potahované tablety byly kašel (4,03%), závratě (1,67%) a bolest hlavy (1,67%).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem Lercaprel 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg a 20 mg / 20 mg, pro které byla prokázána kauzalita, podle tříd orgánových systémů MedDRA a četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (č z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté:	Trombocytopenie
Vzácné:	Pokles hladiny hemoglobinu
Poruchy imunitního systému
Vzácné:	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté:	Hyperkalémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:	Úzkost
Poruchy nervového systému
Časté:	Závrať, bolest hlavy
Méně časté:	Posturální závratě
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo
Vzácné:	Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté:	Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté:	Návaly horka, hypotenze
Vzácné:	Oběhový kolaps
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Kašel
Vzácné:	Sucho v krku, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Méně časté:	Abdominální bolest, obstipace, nauzea
Vzácné:	Dyspepsie, otok rtů, poruchy jazyka, průjem, sucho v ústech, zánět dásní
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté:	Zvýšení hladiny ALT a AST
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté:	Erytém
Vzácné:	Angioedém, otok obličeje, dermatitida, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:	Polakisurie
Vzácné:	Nykturie, polyurie
Poruchy reprodukčního s'	ystému a prsu
Vzácné:	Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté:	Astenie, ú|nava, pocit horka, periferní edém

Nežádoucí účinky vyskytující se pouze u jednoho pacienta jsou uvedeny pod četností vzácné.

Další informace o jednotlivých složkách.

Samotný enalapril

Mezi nežádoucí lékové účinky hlášené v souvislosti s enalaprilem patří:

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické formy)

Vzácné: neutropénie, snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopénie, agranulocytóza, útlum kostní dřeně, pancytopénie, lymfadenopatie, autoimunní onemocnění.

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:

Časté: bolest hlavy, deprese

Méně časté: zmatenost, somnolence, nespavost, nervozita, parestézie, vertigo Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku

Poruchy oka:

Velmi časté: rozmazané vidění

Srdeční a cévní poruchy:

Velmi částé: závratě

Časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, bolest na hrudi, poruchy srdečního rytmu, angina pectoris, tachykardie

Méně časté: ortostatická hypotenze, palpitace, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda *, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

vzácné: Raynaudův fenomén

* Incidence byly srovnatelné s těmi v klinických studiích ve skupině s placebem a ve skupině s aktivní kontrolou.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté: kašel Časté: dušnost

Méně časté: rinorea, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus/astma Vzácné: infiltrace plic, rinitida, alergická alveolitida/ eosinofilní pneumonie

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nauzea

Časté: průjem, bolesti břicha, změna chuti

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku,

suchost v ústech, žaludeční vřed

Vzácné: stomatitida, aftózní vředy, glositida

Velmi vzácné: intestinální angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: selhání jater, hepatitida - buď hepatocelulární nebo cholestatická, hepatitida včetně nekrózy, cholestáza (včetně žloutenky)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka, byla hlášena hypersenzitivita /angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a /nebo laryngu (viz bod 4.4 )

Méně časté: diaforéza, pruritus, urtikarie, alopecie

Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemphigus, erytrodermie

Byl hlášen komplex příznaků, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících příznaků: horečka, serozitida, vaskulitida, myalgie/myozitida, artralgie/arthritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšení sedimentace erytrocytů (FW), eosinofilie a leukocytóza. Může se objevit vyrážka, fotosensitivita nebo jiné dermatologické příznaky.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: renální dysfunkce, selhání ledvin, proteinurie Vzácné: oligurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: impotence Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: astenie

Časté: únava

Méně časté: svalové křeče, návaly horka, tinitus, malátnost, horečka

Vyšetření:

Časté: hyperkalemie, zvýšené sérové hladiny kreatininu Méně časté: zvýšení močoviny v krvi, hyponatremie

Vzácné: zvýšení hodnot jaterních enzymů, zvýšení sérové hladiny bilirubinu.

Samotný lerkanidipin

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v kontrolovaných klinických studiích, byly bolesti hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a flush, z nichž každý se objevoval u méně než 1% pacientů.

Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: hypersensitivita

Psychiatrické poruchy Vzácné: somnolence

Poruchy nervového systému Méně časté: bolesti hlavy, závrať

Srdeční poruchy

Méně časté:    tachykardie,

palpitace

Vzácné: angina pectoris

Cévní poruchy

Méně časté: návaly zarudnutíkůže Velmi vzácné: synkopa

Gastrointestinální poruchy

Vzácné: nauzea, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: periferní edém Vzácné: astenie, únava

Ve spontánních zprávách na základě zkušeností po uvedení na trh byly velmi vzácně hlášeny následující nežádoucí účinky (<1/10000): hypertrofie dásní, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, časté močení a bolesti na hrudi.

Některé dihydropyridiny mohou vzácně způsobovat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí,

13/21

trváním nebo závažností těchto atak. Mohou se vyskytnout izolované případy infarktu myokardu.

Není znám jakýkoliv nežádoucí vliv lerkanidipinu na hladinu krevního cukru nebo hladiny sérových lipidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení na trh byly hlášeny některé případy úmyslného předávkování vyžadující hospitalizaci při podání enalaprilu / lerkanidipinu v dávkách od 100 do 1000 mg. Hlášené příznaky (snížený systolický krevní tlak, bradykardie, neklid, spavost a bolest v boku) mohou být ale také způsobeny současným podáváním vysokých dávek jiných léčiv (např. beta -blokátorů).

Příznaky předávkování samotným enalaprilem či lerkanidipinem:

Nejvýraznější příznaky předávkování enalaprilem, které byly dosud hlášeny, jsou výrazná hypotenze (začínající šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou renin-angiotenzinového systému a stupor.

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po požití 300 mg a 440 mg enalaprilu byly hlášeny hladiny sérového enalaprilátu 100x a 200x vyšší než je obvyklé po terapeutických dávkách.

Podobně jako u jiných dihydropyridinů, lze při předávkování lerkanidipinem očekávat, že způsobí nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií.

Léčba předávkování samotným enalaprilem či lerkanidipinem:

Doporučená léčba předávkování enalaprilem je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacient má být umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo podání katecholaminů intravenózně. Pokud byly tablety požity nedávno, je třeba provést opatření k odstranění enalapril-maleinátu (např. zvracení, výplach žaludku, podání absorbentu nebo síranu sodného). Enalaprilát může být odstraněn z oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Léčba pacemakerem je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Životní funkce, sérové hladiny elektrolytů a kreatininu mají být průběžně sledovány.

U lerkanidipinu může být v případě těžké hypotenze, bradykardie a bezvědomí užitečná kardiovaskulární podpora s intravenózním podáním atropinu pro ovlivnění bradykardie.

Z pohledu prodlouženého farmakologického účinku lerkanidipinu je nutné minimálně 24 hodin monitorovat kardiovaskulární stav pacientů, kteří užili nadměrnou dávku. Nejsou informace o významu dialýzy. Jelikož je lék vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny ukazovaly na trvání fáze rizika. Dialýza nemusí být účinná.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů: enalapril a lerkanidipin.

ATC kód: C09BB02

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety je pevná kombinace ACE-inhibitoru (enalapril 20 mg) a blokátoru kalciových kanálů (lerkanidipin 10 mg), dvou antihypertenzitivních sloučenin s komplementárním mechanismem účinku na kontrolu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí.

Enalapril

Enalapril-maleinát je maleinátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje konverzi angiotenzinu I na vazopresorický angiotenzin II. Po vstřebání je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatické koncentrace angiotenzinu II, což vede ke zvýšení plazmatické aktivity reninu (v důsledku odstranění negativní zpětné vazby na uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu.

Vhledem k tomu, že ACE je identický s kininázou II, enalapril může také inhibovat degradaci bradykininu, potentního vasodepresorického peptidu. Nicméně úloha tohoto mechanismu v terapeutickém účinku enalaprilu je stále nepochopena.

I když mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, primárně souvisí se supresí renin-angiotenzin-aldosteronového systému, enalapril je antihypertensivum používané dokonce i u pacientů s nízkými hladinami reninu.

Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak v leže a ve stoje bez významného zvýšení srdeční frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může dosažení optimální kontroly krevního tlaku trvat několik týdnů léčby. Rychlé vysazení enalaprilu není spojeno s rychlým vzestupem krevního tlaku.

K účinné inhibici aktivity ACE normálně dochází 2 až 4 hodiny po perorálním podání jedné dávky enalaprilu. Začátek antihypertenzivního účinku byl obvykle pozorován po jedné hodině s maximální redukcí krevního tlaku 4 až 6 hodin po podání. Trvání účinku závisí na dávce, ale při doporučené dávce bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají minimálně 24 hodin.

Hemodynamické studie u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že snížení krevního tlaku bylo doprovázeno snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením srdečního výdeje a malou nebo žádnou změnou srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami; glomerulární filtrace zůstala bez změny. Nebyl nalezen žádný důkaz zadržování sodíku nebo vody. Avšak u pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou se tato rychlost obvykle zvýšila.

Pokles albuminurie a vylučování IgG a celkového proteinu močí bylo pozorováno po požití enalaprilu v krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s onemocněním ledvin.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrophaty in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění, nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně nepříznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární umrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce), byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonista kalcia ze skupiny dihydropyridinů a inhibuje transmembránový průnik kalcia do srdečního a hladkého svalu. Mechanismus antihypertenzivního účinku je založen na přímé relaxaci cévního hladkého svalu, a tím dochází ke snížení celkové periferní rezistence. V důsledku vysokého membránového dělicího koeficientu má lerkanidipin prodloužený antihypertenzivní účinek navzdory jeho krátkému farmakokinetickému plazmatickému poločasu a postrádá negativní inotropní účinky v důsledku jeho vysoké vaskulární selektivity.

Vzhledem k tomu, že vazodilatace v důsledku lerkanidipinu m á postupný nástup je akutní hypotenze s reflexní tachykardií pozorována u pacientů s hypertenzí jen vzácně.

Podobně jako ostatní asymetrické 1,4-dihydropyridiny je antihypertenzivní účinek lerkanidipinu hlavně důsledkem jeho (S)-enantiomeru.

Enalapril / Lerkanidipin

Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, snižující krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Lercaprel 10mg/10mg potahované tablety

V pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 342 pacientů nereagujících na lerkanidipin v dávce 10 mg (definováno jako DTK 95-114 a STK 140-189 mmHg), bylo snížení průměrného STK o 5,4 mm Hg vyšší u kombinace enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg než u samotného lerkanidipinu 10 mg po 12 týdnech dvojitě zaslepené léčby (-7,7 mmHg proti -2,3 mmHg, p<0,001). Také snížení průměrného DTK bylo o 2,8 mmHg vyšší u kombinace ve srovnání s monoterapií (-7,1 mmHg proti - 4,3 mmHg, p<0,001). Míra odpovědi byla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie. 41% proti 24% (p< 0,001) pro STK a 35% proti 24% (p=0,032) pro DTK. U signifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci STK (39% proti 22%,

p<0,001) a DTK (29% proti 19%, p=0,023) ve srovnání s pacienty na monoterapii. V otevřené dlouhodobé kontrolní fázi této studie byla povolena titrace na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg, pokud TK, zůstal >140/90 mmHg: k titraci došlo u 133/221 pacientů a DTK se normalizoval po titraci u 1/3 z těchto pacientů.

Lercaprel 20mg/10mg potahované tablety

V    pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 327 pacientů nereagujících na enalapril v dávce 20 mg (definováno jako DTK 95-114 a STK 140-189 mmHg) dosáhli pacienti na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg významně vyšší redukci průměrného STK ve srovnání

s pacienty na monoterapii (-9,8 proti -6,7 mmHg, p=0,013) a průměrného DTK (-9.2 proti -7.5 mmHg, p=0,015) Míra odpovědi nebyla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie (53% proti 43%, p=0,076 pro DTK a 41% proti 33%, p=0,116 pro STK) a u nesignifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci DTK (48% proti 37%, p=0,055) a STK (33% proti 28%, p=0,325) ve srovnání s pacienty na monoterapii.

Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety

V    kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené faktoriální studii s placebem a aktivní kontrolou, provedené na 1039 pacientech se středně těžkou hypertenzí (definované jako DKT měřeno ve zdravotnickém zařízení 100-109 mmHg , STK <180 mm Hg a DTK měřeno doma > 85 mmHg), u pacientů užívajících kombinaci enalapril 20mg/lercanidipine 20 mg bylo snížení systolického a diastolického krevního tlaku signifikantně větší ve srovnání s placebem (p < 0,001) při měření, jak ve zdravotnickém zařízení, tak i doma. Klinicky významné rozdíly byly pozorovány porovnáním výchozích hodnot měřených ve zdravotnickém zařízení v DKT mezi kombinovanou terapií 20mg/20mg (-15,2 mmHg , n = 113) a monoterapií enalaprilem 20 mg (-11,3 mmHg , p = 0,004, n =

113) nebo lerkanidipinem 20mg (-13,0 mmHg , p = 0,092, n = 113). Podobně, klinicky významné rozdíly byly pozorovány při srovnání výchozího stavu u hodnot STK měřených ve zdravotnickém zařízení mezi kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (-19,2 mm Hg ) a monoterapií s lerkanidipinu 20 mg (-13,0 mmHg , p = 0,002) nebo enalaprilem 20 mg samotným (-15,3 mmHg, P = 0.055). Také byly pozorovány klinicky významné rozdíly v hodnotách STK a DTK měřených doma. Významný nárůst míry odpovědi u DKT (75 %) a STK (71%) byl pozorován u fixní kombinace 20 mg/20 mg ve srovnání placebem (p < 0,001) a oproti monoterapii (P < 0,01). Adekvátní kontroly krevního tlaku bylo dosaženo u vyššího procenta pacientů léčených kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (42%) ve srovnání se skupinou pacientů, kterým bylo podáváno placebo (22%).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpce

Perorální enalapril je rychle vstřebáván s dosažením maximálních plazmatických koncentrací enalaprilu do jedné hodiny. Na základě analýzy moči byl rozsah vstřebávání enalaprilu z perorálně podaného enalapril-maleinátu asi 60%. Vstřebávání perorálního enalaprilu není ovlivněno přítomností potravy v gastrointestinálním traktu.

Distribuce

Po vstřebání je perorální enalapril rychle a výrazně hydrolyzován na enalaprilát, potentní inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Maximální plazmatické koncentrace enalaprilátu jsou dosaženy asi 4 hodiny po perorální dávce enalapril-maleinátu. Účinný poločas pro akumulaci enalaprilátu po opakovaných dávkách perorálního enalaprilu je 11 hodin. U pacientů s normální funkcí ledvin bylo ustáleného stavu sérové koncentrace enalaprilátu dosaženo po čtyřech dnech léčby.

V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekročila vazba enalaprilátu na proteiny lidské plasmy 60%.

Biotranformace

Kromě konverze na enalaprilát nejsou důkazy pro významný metabolismus enalaprilu.

Eliminace

Enalaprilát je primárně vylučován ledvinami. Hlavní komponenty v moči jsou enalaprilát představující asi 40% dávky a nezměněný enalapril (asi 20%).

Porucha funkce ledvin

Expozice enalaprilu a enalaprilátu je zvýšená u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí (clearance kreatininu 40-60 ml/min) byl ustálený stav AUC enalaprilátu asi dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin po podání 5 mg jednou denně. U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) byla AUC zvýšená asi 8krát. Účinný poločas enalaprilátu po více dávkách enalapril-maleinátu je prodloužený na tuto úroveň při renální insuficienci a čas k dosažení ustáleného stavu je prodloužen (viz bod 4.2).

Enalaprilát je možné odstranit z celkové cirkulace hemodialýzou. Dialyzační clearance je 62 ml/min.

Kojení

Po jedné perorální dávce 20 mg enalaprilu u pěti žen po porodu byla průměrná maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 1,7 pg/L (v rozmezí 0,54 až 5,9 pg/L) dosažena 4 až 6 hodin po požití. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 pg/L ((v rozmezí 1,2 až 2,3 pg/L), maximální hladiny byly dosaženy v různém čase během 24 hodin. Za použití těchto údajů je odhadovaný maximální příjem výhradně kojeného dítěte přibližně 0,16% dávky přijaté matkou. Žena užívající perorálně enalapril v dávce 10mg denně po dobu 11 měsíců měla maximální hladiny enalaprilu v mateřském mléce 2 pg/L 4 hodiny po požití a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 pg/L 9 hodin po požití. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu měřené v mléce v průběhu 24 hodin bylo 1,44 pg/L a 0,63 pg/L. Hladiny enalaprilátu v mléce jsou pod mezí detekce (méně než 0,2 pg/L) 4 hodiny po požití jedné 5 mg dávky enalaprilu u jedné matky a u dvou matek po požití 10mg, hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.

Farmakokinetika lerkanidipinu

Absorpce

Lerkanidipin je zcela vstřebán po perorálním podání a maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy asi po 1,5 - 3 hodinách.

Oba enantiomery lerkanidipinu vykazují podobný profil plazmatické koncentrace: čas do maximální plazmatické koncentrace je stejný a maximální plazmatická koncentrace a AUC jsou v průměru 1,2násobně vyšší pro (S)-enantiomer. Eliminační poločas obou enantiomerů je v zásadě shodný. “In vivo” nebyla pozorována žádná vzájemná konverze obou enantiomerů.

V důsledku vysokého first-pass efektu je biologická dostupnost perorálního lerkanidipinu po jídle asi 10%. Nicméně biologická dostupnost po užití u zdravých dobrovolníků nalačno je snížena asi o 1/3.

Do 2 hodin po požití jídla s vysokým obsahem tuků se perorální dostupnost lerkanidipinu zvyšuje až 4krát, proto má být lék užit před jídlem.

Distribuce

Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a rozsáhlá.

Stupeň vazby lerkanidipinu na plazmatické proteiny převyšuje 98%. Vzhledem k tomu, že

18/21

hladiny plazmatického proteinu jsou snížené u pacientů s těžkou renální nebo jatemí dysfunkcí, volná frakce léku může být vyšší.

Biotranformace

Lerkanidipin je ve velké míře metabolizován pomocí CYP3A4. V moči ani ve stolici nebyla nalezena žádná výchozí látka. Lerkanidipin je převážně konvertován na neaktivní metabolity a asi 50% dávky je vylučováno močí.

In vitro experimenty s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že lerkanidipin vykazuje mírnou inhibici dvou enzymů CYP3A4 a CYP2D6 při koncentracích 160- a 40-krát vyšších než je maximální plazmatická koncentrace po podání dávky 20 mg.

Dále pak interakční studie u člověka ukázaly, že lerkanidipin nemodifikuje plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4 nebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Proto se při terapeutických dávkách lerkanidipinu neočekává inhibice biotransformace léků metabolizovaných pomocí CYP3A4 nebo CYP2D6.

Eliminace

Eliminace v zásadě probíhá přes biotransformaci.

Byl vypočítán průměrný konečný poločas eliminace 8-10 hodin a vzhledem k vysoké vazbě na membránové lipidy trvá terapeutická aktivita 24 hodin. Nebyla prokázána žádná kumulace po opakovaném podání.

Linearita / nelinearita

Perorální podání lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly maximální plazmatické koncentrace v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace a času v poměru 1:4:18, což naznačuje progresivní saturaci first-pass efektu. Biologická dostupnost se pak zvyšuje s rostoucí dávkou.

Další informace pro zvláštní populace

Bylo prokázáno, že farmakokinetika lerkanidipinu u starších pacientů a pacientů s mírnou až středně těžkou renální dysfunkcí nebo mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je podobná té, která je pozorována u všeobecné populace pacientů. Pacienti s těžkou renální dysfunkcí nebo pacienti závislí na dialýze vykazují vyšší koncentrace léku (asi 70%). U pacientů se střední až těžkou poruchou funkce jater je systémová biologická dostupnost lerkanidipinu pravděpodobně zvýšená, protože lék je metabolizován v játrech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Enalapril/lerkanidipin v kombinaci

Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lerkanidipinu byla studována u potkanů po perorálním podání po dobu až 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity. Kombinace nezměnila toxikologický profil obou samostatných komponent.

Následující údaje existují pro obě samostatné komponenty, enalapril a lerkanidipin.

Enalapril

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Ve studii, v níž samice potkanů dostaly dávku před pářením, až do oplodnění došlo ke zvýšení incidence smrti mláďat během kojení. Bylo prokázáno, že sloučenina prochází placentou a přechází do mléka. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a kongenitálním účinkům, zejména postihujícím lebku. Také byla hlášena fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus

19/21

arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou asi částečně důsledkem přímého vlivu ACE inhibitorů na fetální renin angiotenzinový systém a částečně důsledkem ischémie na základě mateřské hypotenze a poklesu průtoku krve fetoplacentární jednotkou a dodávky kyslíku a živin plodu.

Lerkanidipin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Relevantní účinky pozorované v dlouhodobých studiích u potkanů a psů souvisely přímo nebo nepřímo se známými účinky vysokých dávek Ca antagonistů, zejména odrážejících zvýšenou farmakodynamickou aktivitu.

Léčba lerkanidipinem neměla žádný vliv na fertilitu nebo celkovou reprodukci u potkanů, ale vysoké dávky indukovaly pre- a po- nidační ztráty a opoždění fetálního vývoje. Nevyskytly se známky žádného teratogenního vlivu u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny měly u zvířat teratogenní účinky. Lerkanidipin indukuje dystokii při podání ve vysoké dávce (12 mg/kg/den) při porodu.

Distribuce lerkanidipinu anebo jeho metabolitů u gravidních zvířat a jejich vylučování do mateřského mléka nebyly zkoumány.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro:

Monohydrát    laktózy

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl karboxymethylškrobu ( typ A)

Povidon K30 Hydrogenuhličitan sodný Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Makrogol 6000

Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyamid-aluminium-PVC/aluminiové blistry, krabička. Balení po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/286/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.5.2008 / 22.12.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.2.2015

21/21