Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 Mg/300 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls146367/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.
Bíle zbarvené, bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze dělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lamivudin/Zidovudin Sandoz je indikován ke kombinované antiretrovirové farmakoterapii pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.
Lamivudin/Zidovudin Sandoz lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.
K zajištění podání celé dávky má být tableta nejlépe spolknuta/mají být tablety nejlépe spolknuty bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).
Dospělí a dospívající s hmotností alespoň 30 kg: doporučovaná dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je jedna tableta dvakrát denně.
Děti s tělesnou hmotností 21 kg až 30 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.
Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety užitá dvakrát denně.
Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14 až 30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií pro jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může se vyskytnout zvýšená farmakokinetická expozice zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 až 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.
Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz by neměly být podány dětem s hmotností nižší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům by měly být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nej sou schopní tablety polykat, j sou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.
Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin v tabletách/tobolkách a roztoku k perorálnímu podání.
Porucha funkce ledvin: u pacientů s renální dysfunkcí jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.
Porucha funkce jater: omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou jaterních funkcí může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá na farmakokinetiku lamivudinu významný vliv. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.
Úprava dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími účinky: při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 x 109/l se dávkování zidovudinu musí upravit (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není možná, musí se zidovudin a lamivudin použít jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.
Dávkování u starších pacientů: specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související se stárnutím, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (<0,75 x 109/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (<7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz je proto u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Tato část obsahuje zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz neplatí žádná další dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.
Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).
Oportunní infekce: u pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Přenos infekce HIV: pacienty je nutné upozornit na to, že antiretrovirová terapie, včetně přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, nedokáže zabránit riziku přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krví. Je proto nutné pokračovat v příslušných preventivních opatřeních.
Hematologické nežádoucí účinky: u pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anémie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech, a potom nejméně jednou měsíčně.
U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů < 1,0 x 109/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není možná, má být další kombinovaná terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv v monokomponentních přípravcích. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.
Pankreatitida: u pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz neprodleně zastavena.
Laktátová acidóza: při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Časné symptomy (symptomatická hyperlaktémie) zahrnují benigní dyspeptické příznaky (nauzea, zvracení a bolesti břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, váhový úbytek, respirační příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně svalové slabosti).
Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.
Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika měsících léčby.
Léčba nukleosidovými analogy musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky hyperlaktémie a metabolické/laktátové acidózy, postupující hepatomegalie nebo při rychlém vzestupu hladin aminotransferáz.
Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní cirhóze (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) by se měly nukleosidové analogy podávat s opatrností. Pacienti koinfikovaní hepatitidou typu C a léčení alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat určité riziko.
Pacienti se zvýšeným rizikem by měli být pečlivě sledováni.
Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Lipodystrofie: kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod nejsou známé. Poznatky o tomto mechanizmu jsou neúplné. Spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy (PI) a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) j sou hypotetická. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individuálními dispozicemi jako s vysokým věkem, s faktory souvisejícími s léčivy, jako delší trvání léčby antiretrovirotiky, a s přidruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by se uvažovat o měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8).
Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
Onemocnění jater: je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v preskripčních informacích pro lamivudin.
U pacientů s významnou základní poruchou funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se prosím obraťte rovněž na příslušné informace o přípravku.
Ukončí-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, doporučuje se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a
markérů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.
Pacienti se stávajícími jatemími poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.
Pacienti koinfikovam virem hepatitidy C: souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anémie (viz bod 4.5).
Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz se nesmí užívat s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz. Klinické studie prokázaly, že žádné klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem neexistují.
Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.
Lamivudin a zidovudin nej sou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450 (jako jsou CYP 3A4, CYP 2C9 nebo CYP 2D6), ani neinhibují ani neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, ne-nukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.
|
Léčiva podle terapeutické oblasti |
Interakce Geometrická střední hodnota změny (%) (možný mechanismus) |
Doporučení ohledně současného podávání |
|
ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY | ||
|
Didanosin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Úprava dávkování není nutná. |
|
Didanosin/zidovudin |
Interakce nebyla studována. | |
|
Stavudin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Kombinace se nedoporučuje. |
|
Stavudin/zidovudin |
In vitro antagonismus anti-HIV aktivity mezi stavudinem a zidovudinem může vyústit ve | |
|
snížení účinnosti obou léčiv. | ||
|
ANTIINFEKČNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY | ||
|
Atovachon/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. |
|
Atovachon/zidovudin (750 mg dvakrát denně s jídlem/200 mg třikrát denně) |
Zidovudin AUC |33 % Atovachon AUC ^ | |
|
Klarithromycin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Oddělené podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz a klarithromycinu s odstupem nejméně 2 hodin. |
|
Klarithromycin/zidovudin (500 mg dvakrát denně/100 mg každé 4 hodiny) |
Zidovudin AUC |12 % | |
|
T rimethoprim/sulfamethoxazol (Co-trimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jednou denně 5 dní/300 mg jednotlivá dávka) |
Lamivudin: AUC |40 % Trimethoprim: AUC ^ Sulfamethoxazol: AUC ^ (inhibice transportéru organických kationtů) |
Úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není nutná, ledaže by pacient trpěl poškozením ledvin (viz bod 4.2). V případě současného podávání s co-trimoxazolem musí být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplazmózy nebyly studovány a nemají se používat. |
|
Trimethoprim/sulfamethoxazol (Co-trimoxazol)/zidovudin |
Interakce nebyla studována. | |
|
ANTIMYKOTIKA | ||
|
Flukonazol/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8). |
|
Flukonazol/zidovudin (400 mg jednou denně/200 mg třikrát denně) |
Zidovudin AUC |74 % (inhibice UGT) | |
|
ANTITUBERKULOTIKA | ||
|
Rifampicin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
K doporučení úpravy dávky není k dispozici dostatek údajů. |
|
Rifampicin/zidovudin (600 mg jednou denně/200 mg třikrát denně) |
Zidovudin AUC |48 % (inhibice UGT) | |
|
ANTIKONVULZIVA | ||
|
Fenobarbital/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
K doporučení úpravy dávky není k dispozici dostatek údajů. |
|
Fenobarbital/zidovudin |
Interakce nebyla studována. Potenciál k mírnému poklesu koncentrací zidovudinu v plasmě prostřednictvím indukce UGT. | |
|
Fenytoin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Je zapotřebí sledovat koncentrace fenytoinu. |
|
Fenytoin/zidovudin |
Fenytoin AUC | |
|
Kyselina valproová/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8). |
|
Kyselina valproová/zidovudin (250 mg nebo 500 mg třikrát denně/100 mg třikrát denně) |
Zidovudin AUC |80 % (inhibice UGT) | |
|
ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÉHO RECEPTORU H2) | ||
|
Ranitidin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Ranitidin se vylučuje prostřednictvím |
Úprava dávkování není nutná. |
|
renálního systému transportu organických kationtů pouze částečně. | ||
|
Ranitidin/zidovudin |
Interakce nebyla studována. | |
|
Cimetidin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Cimetidin se vylučuje prostřednictvím renálního systému transportu organických kationtů pouze částečně. |
Úprava dávkování není nutná. |
|
Cimetidin/zidovudin |
Interakce nebyla studována. | |
|
CYTOSTATIKA | ||
|
Kladribin/lamivudin |
Interakce nebyla studována. Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. |
Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4). |
|
OPIÁTY | ||
|
Methadon/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8). U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu. |
|
Methadon/zidovudin (30 až 90 mg jednou denně/200 mg každé 4 hodiny) |
Zidovudin AUC |43 % Methadon AUC ^ | |
|
URIKOSURIKA | ||
|
Probenecid/lamivudin |
Interakce nebyla studována. |
Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8). |
|
Probenecid/zidovudin (500 mg čtyřikrát denně/2mg/kg třikrát denně) |
Zidovudin AUC |106 % (inhibice UGT) | |
Zkratky: | = zvýšení; [ = snížení; ^ = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu koncentrace v čase, Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální clearance
Exacerbace anémie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anémie (viz bod 4.4).
Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo
nahrazení zidovidinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anémie způsobené zidovudinem.
Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, co-trimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů a, pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.
Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích účinků zidovudinu v kombinaci s co-trimoxazolem (viz informace o interakcích lamivudinu a co-trimoxazolu výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a acyklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozených těmto ženám snížily výskyt případů přenosu HIV z matky na plod. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.
Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.
U pacientek koinfikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Sandoz, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.
Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).
Kojení: jak lamivudin, tak zidovudin se vylučují do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejících se v séru. Obecným pravidlem je doporučení, aby matky infikované virem HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu viru HIV.
Fertilita: Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.
U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje početí, morfologii ani motilitu spermií.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
V průběhu léčby onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.
Protože přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích reakcí souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.
Při podání nukleosidových analogů byl hlášen možný výskyt laktátové acidózy někdy s fatálním průběhem a obvykle spojený s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou (viz bod 4.4).
Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena u HIV pacientů s redistribucí tuku (lipodystrofie) zahrnující snížení periferního a podkožního tuku v obličeji, zvýšení nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a kumulaci tuku v zadní části krku (býčí šíje).
Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena s poruchami metabolismu jako hypertriglyceridemií, hypercholesterolemií, inzulinovou rezistencí, hyperglykemií a hyperlaktemií (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Lamivudin:
Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvencí výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>
1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: neutropenie a anémie (obě někdy těžké), trombocytopenie Velmi vzácné: čistá aplazie červených krvinek.
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, nespavost
Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestézie).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, nosní symptomy.
Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolesti nebo křeče, průjem
Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)
Vzácné: hepatitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, alopecie Vzácné: angioedém.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: artralgie, svalové poruchy Vzácné: rhabdomyolýza.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava, malátnost, horečka.
Zidovudin:
Zdá se, že profil nežádoucích účinků je u dospělých a dospívajících podobný. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anémie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli malou rezervu kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm3 (viz bod 4.4).
Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.
Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvenci výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až, <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie, neutropenie a leukopenie
Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)
Vzácné: čistá aplazie červených krvinek Velmi vzácné: aplastická anémie.
Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: laktátová acidóza při nepřítomnosti hypoxemie, anorexie.
Psychiatrické poruchy Vzácné: úzkost a deprese.
Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy Časté: závratě
Vzácné: nespavost, parestézie, somnolence, snížení psychické aktivity, křeče.
Srdeční poruchy Vzácné: kardiomyopatie.
Respirační. hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe Vzácné: kašel.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, bolesti břicha nebo průjem Méně časté: plynatost
Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, zvrácené chutě a dyspepsie; pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka a svědění Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie Méně časté: myopatie.
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: častější močení.
Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: gynekomastie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: malátnost
Méně časté: horečka, generalizované bolesti a astenie Vzácné: zimnice, bolesti na hrudi a syndrom podobný chřipce.
Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím časem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky
Zkušenosti s předávkováním lamivudinem/zidovudinem jsou omezené. Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.
Léčba
Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod 4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba.
Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékař měl získat v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR01.
Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidové analogy působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin 5’-trifosfát (TP) a zidovudin 5‘-TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce při reverzní transkripci viru. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinických izolátů HIV. Lamivudin v kombinaci se zidovudinem mají synergistický účinek na klinické izoláty HIV v buněčné kultuře.
Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.
Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.
Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abacavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standardní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.
Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.
Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nuklesidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.
Klinické zkušenosti
Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-1 a zvyšuje počet buněk CD4. Údaje získané na základě klinických cílových parametrů svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.
Lamivudin a zidovudin byly široce užívány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné (NRTI) i jiných tříd (PI, non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.
Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin (Analogní mutace thymidinu; TAMs).
Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.
Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informace o preskripci lamivudinu). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: lamivudin a zidovudin se z gastrointestinálního traktu dobře vstřebávají. Biologická dostupnost po perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až 70 %.
Bioekvivalenční studie porovnávala lamivudin/zidovudin s tabletami obsahujícími lamivudin 150 mg and zidovudin 300 mg užívanými společně. Součástí studie byl také vliv potravy na rychlost a míru absorpce. Bylo prokázáno, že lamivudin/zidovudin je bioekvivalentní s tabletami lamivudinu 150 mg a zidovudinu 300 mg podávanými jednotlivě, pokud se podává nalačno.
Po aplikaci jednotlivé dávky kombinace lamivudin/zidovudin zdravým dobrovolníkům činily střední hodnoty (CV) hladin lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6pg/ml (32 %) a 2,0pg/ml (40 %) a odpovídající hodnoty AUC byly 6,1pg.h/ml (20 %) a 2,4pg.h/ml (29 %). Medián (v závorce je uvedeno rozpětí) hodnot tmax byl u lamivudinu 0,75 (0,50 až 2,00) hodin a u zidovudinu 0,50 (0,25 až 2,00) hodin. Rozsah absorpce lamivudinu a zidovudinu (AUCÚ a odhadované hodnoty poločasu po aplikaci kombinace lamivudin/zidovudin zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce (Cmax, tmax) byla pomalejší. Na základě těchto údajů lze kombinaci lamivudin/zidovudin podávat zároveň s jídlem i nalačno.
Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.
Distribuce: studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že střední hodnota zdánlivého distribučního objemu činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plasmatickou bílkovinu - albumin (<36 % na sérový albumin in vitro). Zidovudin se na plasmatické proteiny váže z 34 % až 38 %. Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plasmatické proteiny se u přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz nepředpokládají.
Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Střední hodnoty poměrů koncentrací v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5. Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti není dosud znám.
Metabolismus: metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin se odstraňuje nezměněn převážně renální exkrecí. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 až 10 %) a k jeho omezené vazbě na plasmatické proteiny.
Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně 50 až 80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT).
Eliminace: pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Střední hodnota systémové clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž hlavní část lamivudinu se odstraňuje ledvinami (> 70 %) cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytná redukce dávkování (viz bod 4.2).
Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činila střední hodnota terminálního plasmatického poločasu 1,1 h a střední hodnota systémové clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami. U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.
Farmakokinetika u dětí: u dětí starších než 5 až 6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých. Zidovudin se ze střeva dobře absorbuje a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí se biologická dostupnost pohybovala mezi 60 až 74 % se střední hodnotou 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 pM (1,19 pg/ml) při dávce 120 mg zidovudinu (v roztoku)/m2 tělesného povrchu a 7,7 pM (2,06 pg/ml) při dávce 180 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou systémovou expozici (AUC 0 až 24 byla 40,0 h.pM nebo 10,7 h.pg/ml) jako dávky 200 mg šestkrát denně u dospělých (40,7 hodin pM nebo 10,9 hodin pg/ml).
U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika
zidovudinu v plazmě při podávání 120 mg/m2 zidovudinu třikrát denně, a poté po změně na 180 mg/m2 dvakrát denně. Systémová expozice (denní AUC a Cmax) v plazmě při režimu podávání dvakrát denně se jevila ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených dávkách [Bergshoeff, 2004].
Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost (jejíž hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %). Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům, doporučenou dávkou lamivudinu pro děti (starších než tři měsíce a s hmotností méně než 30 kg) je 4 mg/kg dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC0-12, která je v rozsahu přibližně od 3 800 do 5 300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice u dětí < 6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.
Farmakokinetika v těhotenství: farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anémie, neutropenie a leukopenie.
Mutagenita a karcinogenita
V testech na bakteriích ani lamivudin, ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako jiné nukleosidové analogy, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu.
Lamivudin nebyl ve studiích in vivo genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické koncentrace přibližně 40krát až 50krát vyšší, než jsou klinické plazmatické hladiny.
Zidovudin při opakovaném perorálním podání v mikronukleárním testu u myší vykázal klastogenní účinky. Rovněž byl pozorován větší počet chromozomálních zlomů v lymfocytech periferní krve pacientů trpících AIDS a léčených zidovudinem.
Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek léčených zidovudinem. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích, srovnávala samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní humánní. Studie prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do mnoha fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici samotnému zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.
Karcinogenní potenciál kombinace lamivudinu a zidovudinu nebyl testován.
V dlouhodobých testech na karcinogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné známky karcinogenního potenciálu.
V testech na karcinogenitu perorálně podávaného zidovudinu u potkanů a myší byly pozorovány pozdní vaginální epiteliální tumory. Následující intravaginální studie karcinogenity potvrdila hypotézu, že vaginální tumory byly následkem dlouhodobé lokální expozice vaginálního epitelu hlodavců vysokým koncentracím metabolicky intaktního zidovudinu v moči. U jedinců obou pohlaví obou zvířecích druhů nebyly pozorovány žádné jiné tumory související s aplikací zidovudinu.
Dále byly uskutečněny dvě studie transplacentární karcinogenity u myší. V jedné studii, provedené v US National Cancer Institute, byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám (420 mg/kg tělesné hmotnosti březí samice), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.
Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, přičemž expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s léčivem byly omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve standardním testu na karcinogenitu perorálního zidovudinu.
Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární karcinogen.
1 když klinický význam těchto zjištění není znám, tyto údaje naznačují, že potenciální klinický přínos převažuje nad rizikem karcinogenity u lidí.
Studie reprodukční toxicity
Ve studiích reprodukční toxicity bylo prokázáno, že lamivudin, byl-li podáván březím králičím samicím, způsobil vzestup časné embryonální letality, a to při relativně malých systémových expozicích, srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí. Po podávání lamivudinu březím potkaním samicím nebyl tento efekt pozorován, a to ani při velmi velké systémové expozici. Zidovudin měl podobný efekt u obou uvedených druhů experimentálních zvířat, ale pouze při velmi velkých systémových expozicích. Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní. Zidovudin podávaný březím potkaním samicím v období organogeneze způsobil vyšší výskyt malformací při dávkách toxických pro matku, nicméně při nižších dávkách nebyly známky fetálních abnormalit zjištěny.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, polysorbát 80 (E433).
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr
Velikosti balení (blistr): 10, 20, 28, 30, 60, 90, 120 nebo 200 potahovaných tablet.
HDPE lahvička
Velikosti balení (lahvička): 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/251/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
11.4.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
6.12.2013
17/17