Khalissima 0,125 Mg/0,03 Mg

Sp.zn.sukls31954/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Khalissima 0,125 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levonorgestrelum 0,125 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 58,35 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety na jedné straně s vyraženým „LE3“ a na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Perorální antikoncepce.

4.2 Dávkování a způsob podání Jak se přípravek Khalisima užívá

Tablety se musí užívat perorálně v pořadí určeném na blistru každý den přibližně ve stejnou dobu, a v případě nutnosti se musí zapít malým množstvím tekutiny. Užívá se jedna tableta denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů. Užívání každého dalšího balení se zahajuje po sedmidenním intervalu bez tablet, během kterého se obvykle dostavuje krvácení ze spádu.

Krvácení zpravidla začne během 2 až 3 dnů po užití poslední tablety a nemusí skončit před začátkem užívání nového balení.

Jak užívání přípravku Khalissima zahájit

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce v předchozím měsíci

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (t. j. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. až 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu bariérovou metodu kontracepce.

• Přechod z kombinovaného hormonálního kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti

Žena by měla zahájit užívání přípravku Khalissima nejlépe následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivé látky) jejího předchozího COC, ale nejpozději v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání tablet placeba předchozího COC.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může z minipilulky přejít na přípravek Khalissima kterýkoli den (z implantátu nebo IUS v den odstranění, z injekce v okamžiku, kdy by mělo dojít k další injekci), nicméně musí být vždy poučena, aby ve všech těchto případech po dobu prvních 7 dní užívání tablet používala dodatečnou bariérovou metodu.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Užívání potahovaných tablet může začít ihned. V takovém případě nejsou žádná další antikoncepční opatření potřebná.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Ohledně kojení viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení.

Užívání potahovaných tablet se zahájí 21. až 28. den po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Při pozdějším zahájení užívání se doporučuje, aby po dobu prvních 7 dnů žena doplňkově používala bariérovou metodu. Pokud však již proběhl pohlavní styk, je před zahájením užívání kombinované perorální antikoncepce nutno vyloučit těhotenství, nebo žena musí vyčkat do první menstruace.

Vynechané tablety

Při vynechání aktivních tablet se uplatní následující doporučení:

Přípravek Khalissima obsahuje velmi nízké dávky obou hormonů, a tak je v důsledku toho při vynechání tablety antikoncepční tolerance malá. Pokud se žena s užitím jakékoli potahované tablety opozdí o méně než 12 hodin, není antikoncepční ochrana snížena. Žena musí potahovanou tabletu užít, jakmile si vzpomene a další potahované tablety musí užívat v obvyklou dobu.

Pokud se s užitím jakékoli potahované tablety opozdí o více než 12 hodin, může být antikoncepční ochrana snížena.

Při vynechání tablet se uplatní dvě základní pravidla:

1. Užívání tablet nikdy nesmí být přerušeno déle než 7 dní.

2. Odpovídající suprese osy hypothalamus-hypofýza-vaječníky vyžaduje 7 dní nepřerušovaného užívání tablet.

Pro každodenní praxi lze tudíž dát následující radu:

1. týden

Žena by měla užít poslední vynechanou potahovanou tabletu, jakmile si vzpomene, a to i tehdy, pokud to znamená, že užije dvě potahované tablety najednou. Poté pokračuje v užívání potahovaných tablet v obvyklou dobu. Navíc se po dobu následujících 7 dní musí používat bariérová antikoncepční metoda, jako je kondom. Pokud měla žena během předchozích 7 dnů pohlavní styk, musí se vzít v úvahu možné těhotenství. Čím více potahovaných tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání tablet, tím je riziko otěhotnění větší.

2. týden

Žena by měla užít poslední vynechanou tabletu ihned, jakmile si vzpomene, a to i tehdy, pokud to znamená, že užije dvě potahované tablety najednou. Poté pokračuje v užívání potahovaných tablet v obvyklou dobu. Pokud během 7 dnů, které předcházely první opominuté potahované tabletě, žena užívala své tablety řádně, nejsou zvláštní antikoncepční opatření zapotřebí. Pokud však potahované tablety neužívala řádně nebo pokud zapomněla užít více než 1 potahovanou tabletu, mělo by se jí doporučit, aby po dobu příštích 7 dnů používala dodatečná antikoncepční opatření.

3. týden

Riziko snížené spolehlivosti antikoncepce je s ohledem na blížící se 7denní přestávku bez tablet bezprostřední.

Přesto je však stále možné snížené antikoncepční ochraně předejít úpravou dávkování. Pokud bude žena dodržovat následující rady, nemusí používat dodatečná antikoncepční opatření, a to za předpokladu, že všechny potahované tablety byly během 7 dní předcházejících první vynechané potahované tabletě užívány řádně. Pokud nebyly, musí žena postupovat podle první z těchto dvou možností a musí dalších 7 dní rovněž používat dodatečná antikoncepční opatření.

1. Žena by měla užít poslední vynechanou potahovanou tabletu ihned, jakmile si vzpomene, a to i tehdy, pokud to znamená, že užije dvě potahované tablety najednou. Poté pokračuje v užívání potahovaných tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího balení pak zahájí okamžitě po doužívání balení předchozího, tj. bez přestávky mezi jednotlivými baleními. Je nepravděpodobné, že by se menstruační krvácení objevilo před koncem užívání druhého balení, ale v průběhu užívání tablet se může vyskytnout špinění nebo intermenstruační krvácení.

2. Rovněž je možno přestat užívat potahované tablety z aktuálního balení. Žena potom bude mít 7denní přestávku bez tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté bude pokračovat novým balením

Pokud žena zapomněla užít potahované tablety a nedostavilo se žádné krvácení ze spádu v prvním normálním období bez podávání tablet, musí se vzít v úvahu možnost těhotenství.

Rada pro případ gastrointestinálních obtíží

V případě závažných gastrointestinálních příznaků nemusí být vstřebávání účinných látek úplné a je zapotřebí použít doplňkových antikoncepčních opatření.

Pokud do 3 až 4 hodin po užití potahované tablety dojde ke zvracení, musí žena využít radu týkající se vynechaných potahovaných tablet. Pokud žena nechce měnit svůj běžný režim užívání tablet, musí si vzít mimořádně potahované tablety z jiného balení.

Jak změnit první den menstruačního období nebo jak menstruaci odložit

K oddálení menstruace musí žena začít užívat nové balení bez přestávky ihned po skončení stávajícího balení.

Menstruaci může odložit na tak dlouho, jak si bude přát, ne však na delší dobu, než do dokončení druhého balení. Během této doby může u ženy dojít k intermenstruačnímu krvácení nebo špinění. Poté se po obvyklé 7denní přestávce bez tablet obnoví pravidelné užívání přípravku Khalissima 0,125 mg/0,03 mg.

Pokud si chce žena přesunout zahajovací den nebo začátek menstruace na jiný den v týdnu, lze jí doporučit, aby zkrátila nadcházející fázi bez tablet o tolik dní, kolik si přeje. Čím kratší je pauza, tím vyšší je riziko, že se nedostaví krvácení ze spádu a že se během druhého balení objeví intermenstruační krvácení a špinění (podobně jako při oddalování menstruace).

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná perorální antikoncepce (COC) se nemá užívat za přítomnosti žádného z dále uvedených stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví během užívání COC poprvé, musí se přípravek ihned vysadit.

Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• Žilní tromboembolismus - aktuální VTE (léčený antikoagulancii) nebo trombóza (např. hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE)) v anamnéze

• Prokázaná dědičná nebo získaná predispozice k žilnímu tromboembolismu, jako je rezistence na aktivovaný protein C (zahrnující faktor V Leiden), nedostatek antitrombinu-III, nedostatek proteinu C, nedostatek proteinu S

• Velký chirurgický zákrok s dlouhodobou imobilizací (viz bod 4.4)

• Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti mnohočetných rizikových faktorů (viz bod 4.4)

Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

• Arteriální tromboembolismus - aktuální arteriální tromboembolismus, arteriální tromboembolismus (např. infarkt myokard) nebo prodromální stav (např. angina pectoris) v anamnéze

• Cerebrovaskulární choroba - aktuální mrtvice, mrtvice nebo prodromální stav (např. přechodná ischemická příhoda, TIA) v anamnéze

• Prokázaná dědičná nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a protilátky proti fosfolipidům (protilátky proti kardiolipinu, lupus antikoagulans).

• Migréna s fokálními neurologickými příznaky v anamnéze.

• Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku přítomnosti mnohočetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

o diabetes mellitus s cévními příznaky o těžká hypertenze o těžká dyslipoproteinémie

• Pankreatitida nebo takový stav v anamnéze, pokud je spojena s těžkou hypertriglyceridémií

• Těžká choroba jater, aktuální nebo minulá, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normálu

• Přítomnost jaterních nádorů nebo jaterní nádory v anamnéze (benigní nebo maligní)

• Prokázané malignity ovlivňované pohlavními hormony (např. pohlavních orgánů nebo prsou) nebo podezření na ně

• Nediagnostikované vaginální krvácení

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, musí být vhodnost přípravku Khalissima s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů musí být ženě doporučeno, aby se obrátila na svého lékaře, aby se určilo, zda by neměla užívání přípravku Khalissima ukončit.

• Oběhové poruchy

Přítomnost jednoho závažného nebo několika rizikových faktorů choroby žil nebo arterií může rovněž být kontraindikací. Rovněž je nutno zvážit možnost antikoagulační léčby. Ženy užívající COC musí být zvlášť upozorněny na to, aby se v případě možných příznaků trombózy obrátily na svého lékaře. Při podezření na trombózu nebo při jejím potvrzení je nutno užívání COC ukončit. Kvůli teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny) se musí zahájit odpovídající alternativní antikoncepce.

Je nutno zvážit zvýšené riziko tromboembolismu v šestinedělí (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

V porovnání s neužíváním, se při užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE). Přípravky obsahující levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojeny s nejnižším rizikem žilního tromboembolismu. Rozhodnutí o užívání přípravku Khalissima lze učinit pouze po debatě, která zajistí, že žena riziko VTE spojené s přípravkem Khalissima chápe, že chápe, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je vůbec nejvyšší během prvního roku užívání. Existují rovněž určité důkazy, že riziko je zvýšeno při opakovaném zahájení užívání kombinované hormonální antikoncepce po přestávce trvající 4 nebo více týdnů.

U žen, které CHC neužívají a které nejsou těhotné, dojde během jednoho roku k VTE u 2 žen z 10 000. U každé jednotlivé ženy však toto riziko může být v závislosti na přítomných rizikových faktorech mnohem vyšší (viz dále).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které užívají CHC obsahující levonorgestrel, se za rok žilní tromboemebolismus vyvine u asi 6¹.

Tento počet příhod VTE za rok je nižší, než počet předpokládaný u žen v těhotenství nebo v období po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

Počet příhod VTE

12 -

10 -

♦

o--

Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel

(5-7 příhod)

CHC obsahující norgestimát (5-7 příhod)

Extrémně vzácně byla trombóza hlášena u uživatelek CHC v jiných cévách, např. jaterních, mesenterických, renálních nebo retinálních žilách a arteriích.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek Khalissima je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo jej í celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Rizikové faktory VTE

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti vyšší než 30 kg/m²)	Riziko se se zvyšujícím se indexem tělesné hmotnosti podstatně zvyšuje. Zvláště důležité je zvážit, zda nejsou přítomny i jiné rizikové faktory.
Dlouhodobá imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli zákrok na dolních končetinách nebo pánvi, neurochirurgický zákrok nebo velký úraz	Za těchto situací se doporučuje užívání náplasti/pilulky/kroužku vysadit (v případě plánovaného zákroku nejméně 4 týdny předem) a užívání neobnovovat po dobu 2 týdnů po úplné remobilizaci. K zabránění neúmyslnému těhotenství je nutno používat

	jinou antikoncepční metodu. Pokud nebyl přípravek Khalissima vysazen předem, je nutno zvážit antitrombotickou léčbu.
Poznámka: dočasná imobilizace včetně cesty letadlem >4 hodiny může rovněž být rizikovým faktorem žilního tromboembolismu, zejména u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zejména v relativně nízkém věku, např. před 50).	Pokud je podezření na dědičnou predispozici, je nutno ženu předtím, než se rozhodne o jakémkoli použití kombinované hormonální antikoncepce, odeslat ke specialistovi k poradě.
Další zdravotní stavy spojené s VTE	Rakovina, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk	Zejména nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

- ostrou bolest na hrudi;

- těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud k okluzi dojde v oku, mohou se symptomy pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může progredovat do ztráty vidění. Někdy může ke ztrátě vidění dojít téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Khalissima je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný nebo několik rizikových faktorů ATE, které ji vystavují vysokému riziku arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud je u ženy přítomno více rizikových faktorů než 1, je možné, že zvýšení rizika je vyšší, než je součet jednotlivých faktorů -v takovém případě je nutno mít na mysli celkové riziko. Pokud se má za to, že rovnováha přínosů a rizik je negativní, nesmí se CHC předepsat

Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Vyšší věk	Zejména nad 35 let
Kouření	Ženám je nutno doporučit, aby nekouřily, pokud hodlají užívat CHC. Ženám nad 35 let, které nadále kouří, je nutno naléhavě doporučit, aby používaly jinou antikoncepční metodu.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²)	Riziko se se zvyšujícím se indexem tělesné hmotnosti podstatně zvyšuje. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory.
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zejména v relativně nízkém věku, např. před 50).	Pokud je podezření na dědičnou predispozici, je nutno ženu předtím, než se rozhodne o jakémkoli použití CHC, odeslat ke specialistovi k poradě.
Migréna	Zvýšení četnosti nebo závažnosti migrény během užívání kombinované hormonální antikoncepce (což může být prodromem cerebrovaskulární příhody) může být důvodem k okamžitému vysazení přípravku
Další zdravotní stavy spojené s nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopňová srdeční choroba a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

• Tumory

V některých epidemiologických studiích bylo u uživatelek COC hlášeno zvýšené riziko rakoviny čípku, nicméně neshody v tom, do jaké míry lze toto zjištění přisoudit účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jako je lidský papilomavirus (HPV), přetrvávají.

Metaanalýza 54 epidemiologických studií prokázala, že u žen, které v současnosti užívají COC, existuje mírně zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) diagnózy rakoviny prsu. Toto zvýšené riziko během 10 let po ukončení užívání COC postupně mizí. Protože u žen do 40 let je karcinom prsu vzácný, je vyšší počet diagnóz karcinomu prsu u současných a nedávných uživatelek COC s ohledem na celkové riziko karcinomu prsu malý. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Pozorovaný vzor zvýšeného rizika může být důsledkem časnějšího diagnostikování karcinomu prsu u uživatelek COC, biologických účinků COC nebo kombinací obojího. Karcinomy prsu diagnostikované u žen, které někdy COC užívaly, bývají klinicky méně pokročilé než karcinomy diagnostikované u žen, které COC nikdy neužívaly.

U žen užívajících COC byly ve vzácných případech hlášeny benigní a ještě vzácnějších maligní tumory jater. Tyto tumory vedou v ojedinělých případech k život ohrožujícímu intraabdominálnímu krvácení. Pokud se u žen užívajících COC objeví prudká bolest v epigastriu, je pozorována hepatomegalie nebo jsou přítomny známky intraabdominálního krvácení, je třeba vzít v rámci diferenciální diagnostiky v úvahu tumor jater.

• Další stavy

U žen s hypertriglyceridémií nebo s tímto onemocněním v rodinné anamnéze může být při užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože byly u mnohých žen užívajících COC hlášeny mírně vyšší hodnoty krevního tlaku, klinicky významný nárůst krevního tlaku je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno okamžité přerušení užívání kombinované perorální antikoncepce.

Pokud během užívání COC u stávající hypertenze konstantní zvýšené hodnoty krevního tlaku nereagují adekvátně na antihypertenzní léčbu, nebo dochází k významnému vzestupu krevního tlaku, COC musí být vysazena.

Je-li to namístě, lze užívání COC obnovit tehdy, je-li antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot tlaku.

Uvádí se, že jak během těhotenství, tak během užívání COC se mohou vyskytnout nebo zhoršit následující stavy, nicméně jejich spojitost s COC je neprůkazná: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu v důsledku otosklerózy, depresivní nálada. U žen s hereditárním angioedémem mohou přípravky obsahující estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému.

Akutní nebo chronické poruchy funkce jater vyžadují přerušení užívání COC do doby, než se hodnoty jaterních funkcí vrátí k normálu. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo s cholestázou související ho svědění, které se poprvé objevilo v průběhu těhotenství nebo v průběhu předchozího užívání pohlavních hormonů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC může mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, potřeba úpravy terapeutického režimu u diabetiček užívajících nízkodávkovou kombinovanou perorální antikoncepci není prokázána. Diabetičky je však třeba pečlivě sledovat, zejména v počáteční fázi užívání COC.

Během užívání COC bylo zaznamenáno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Mimořádně se může vyskytnout chloasma, a to zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklonem ke chloasmě se po dobu užívání kombinované perorální antikoncepce musí vyhýbat slunečnímu záření nebo ultrafialovému záření.

Lékařské vyšetření/konzultace

Před prvním nasazením nebo opětovným nasazením přípravku Khalissima by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření zaměřené na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4).

Žena by také měla být informována o žilní a arteriální trombóze, včetně rizik přípravku Khalissima v porovnání s jinou CHC, o příznacích VTE a ATE, o známých rizikových faktorech a o tom, co při podezření na trombózu dělat.

Ženu je rovněž nutno poučit, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci a aby dodržovala uvedené pokyny. Četnost a povaha vyšetření by měly být založeny na zavedených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být poučeny, že perorální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost COC může být snížena v případě, že žena zapomene tablety užít, v případě těžkého zvracení nebo průjmu nebo při souběžném užívání jiných léčivých přípravků.

Snížení kontroly cyklu

U všech COC se může vyskytnout nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení), zvláště během prvních měsíců užívání. Proto je posouzení nepravidelného krvácení smysluplné pouze po adaptačním období přibližně 3 cyklů. U uživatelek kombinace levonorgestrel/ethinylestradiol 0,125 mg/0,03 mg bylo nějaké krvácení (špinění a/nebo intermenstruační krvácení) v průběhu prvních 6 měsíců hlášeno u více než 50 % žen.

Pokud nepravidelnosti v krvácení přetrvávají nebo se objeví po období pravidelných cyklů, je třeba vzít v úvahu nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostická opatření k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí během intervalu bez užívání tablet dojít ke krvácení z vysazení. Pokud se COC užívá podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že by žena byla těhotná. Pokud však COC nebyla užívána před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Přípravek Khalissima obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• Poznámka: ke zjištění možných interakcí je nutné nahlédnout do preskripčních informací k současně užívané léčbě.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Khalissima 0,125 mg/0,03 mg

Interakce mezi COC a dalšími léčivými přípravky mohou vést k intermenstruačnímu krvácení a/nebo k selhání kontracepce. V literatuře byly popsány následující interakce.

Jaterní metabolismus: interakce se může objevit s léky, které indukují jaterní enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů (například fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a léky proti HIV (např. ritonavir, nevirapin) a zřejmě také oxkarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin) a bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Maximální indukce enzymů se obvykle pozoruje za asi 10 dnů, ale může přetrvávat ještě po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení farmakoterapie.

Vedení léčby

Ženy krátkodobě léčené jakoukoliv z těchto výše uvedených tříd léčivých přípravků nebo jednotlivých léčivých látek (léky indukující jaterní enzymy) s výjimkou rifampicinu musí, vedle COC, přechodně používat bariérovou metodu, např. během podávání souběžného léčivého přípravku a 7 dnů po jejich vysazení.

Ženy užívající rifampicin musí vedle COC během celého období léčby rifampicinem a po dobu 28 dnů po jeho přerušení používat bariérovou metodu.

U žen dlouhodobě léčených léčivými látkami indukujícími jaterní enzymy, se doporučuje jiná spolehlivá nehormonální metoda antikoncepce.

Pokud podávání souběžné léčby přesáhne konec užívání tablet ve stávajícím blistrovém balení COC, musí se ihned nasadit další balení kombinované hormonální antikoncepce.

• Vliv přípravku Khalissima 0,125 mg/0,03 mg na jiné léčivé přípravky

Perorální antikoncepce může mít vliv na metabolizaci jiných léčiv. Při současném užívání COC byly hlášeny zvýšené plasmatické koncentrace cyklosporinu. Bylo prokázáno, že COC indukuje metabolizaci lamotriginu, což vede k jeho subterapeutickým plasmatickým koncentracím.

Troleandomycin může během současného podávání s COC zvyšovat riziko intrahepatické cholestázy.

• Laboratorní testy

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin (vazebných) proteinů (např. kortikosteroidy vážící globulin a lipid/lipoproteinové frakce), parametry metabolismu cukrů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Tyto změny obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Khalissima 0,125 mg/0,03 mg není v těhotenství indikován.

Pokud žena během užívání přípravku Khalissima otěhotní, jeho další užívání se musí ihned ukončit. Rozsáhlé epidemiologické studie však neodhalily ani zvýšené riziko vrozených defektů u dětí narozených ženám, které před těhotenstvím užívaly antikoncepční pilulky, ani žádné teratogenní účinky, pokud byly antikoncepční pilulky užívány nechtěně během těhotenství.

Při opakovaném nasazení přípravku Khalissima je nutno zvážit zvýšené riziko VTE v poporodním období (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být antikoncepčními pilulkami ovlivněno, protože ty mohou snižovat množství mateřského mléka a měnit jeho složení. Proto se užívání COC obecně nedoporučuje, dokud kojící matka dítě úplně neodstaví. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka. Tato množství mohou mít na kojence vliv.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Khalissima nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky během užívání kombinace levonorgestrel/ethinylestradiol jsou bolesti hlavy a špinění nebo intermenstruační krvácení.

Během užívání kombinace levonorgestrel/ethinylestradiol byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třída orgánových systémů	Časté (> 1/100)	Méně časté (> 1/1000 a <1/100)	Vzácné (< 1/1000)
Poruchy oka			nesnášenlivost kontaktních čoček
Gastrointestinální poruchy	nauzea, bolesti břicha	zvracení, průjem
Poruchy imunitního systému			hypersenzitivita
Vyšetření	přibývání na hmotnosti		ubývání na hmotnosti
Poruchy metabolismu a výživy		retence tekutin
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	migréna
Psychiatrické poruchy	depresivní nálada, změny nálady	snížené libido	zvýšené libido
Poruchy reprodukčního systému a prsu	napětí v prsech, bolesti v prsech	zvětšení prsů	výtok z prsů, vaginální výtok
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka, kopřivka	erythema nodosum, erythema multiforme
Cévní poruchy			VTE ATE

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, mrtvice, přechodné ischemické příhody, žilní trombózy a plicní embolie, jež jsou podrobněji diskutovány v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Kromě toho byly u žen užívajících COC hlášeny následující závažné nežádoucí příhody, jež jsou diskutovány v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití:

• rakovina čípku;

• hypertenze;

• hypertriglyceridémie;

• vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci;

• jaterní nádory;

• jaterní poruchy;

• chloasma;

• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, epilepsie, migréna, endometrióza, děložní myom, porfyrie, systémový lupus erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko- uremický syndrom, cholestatická žloutenka; otoskleróza;

Četnost diagnózy rakoviny prsu je u uživatelek perorální antikoncepce mírně zvýšena. Protože u žen do 40 let je rakovina prsu vzácná, je vyšší počet s ohledem na celkové riziko rakoviny prsu malý. Další informace jsou uvedeny v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny symptomy angioedému vyvolat nebo zhoršit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státního ústavu pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

O závažných nežádoucích účincích předávkování nejsou žádné zprávy. Příznaky, které mohou být předávkováním vyvolány, jsou nauzea, zvracení a u mladých dívek lehké vaginální krvácení. Specifická antidota neexistují a léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03 AA07

Antikoncepční účinky COC jsou založeny na interakci různých faktorů. Nejdůležitějšími z těchto faktorů jsou inhibice ovulace a změny cervikálního hlenu.

U 2498 žen ve věku 18 až 40 let byla provedena klinická hodnocení. Celkový Pearlův index vypočtený z těchto studií byl 0,69 (95% interval spolehlivosti 0.30 - 1.36) založeno na 15 026 léčebných cyklech.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Levonorgestrel

Absorpce

Perorálně podaný levonorgestrel se rychle a úplně vstřebává. Maximálních sérových koncentrací okolo 2,3 ng/ml se dosáhne za asi 1,3 hodiny po užití tablet s levonorgestrelem a ethinylestradiolem. Biologická dostupnost je téměř 100%.

Distribuce

Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a pohlavní hormony vázající globulin (SHBG). Pouze

1,1 % celkové sérové koncentrace léku je přítomno jako volný steroid, asi 65 % je specificky vázáno na SHBG a asi 35 % je nespecificky vázáno na albumin. Ethinylestradiolem indukované zvýšení koncentrace SHBG ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu do různých proteinových frakcí. Indukce vazebného proteinu způsobuje zvýšení frakce vázané na SHBG a snížení frakce vázané na albumin. Zdánlivý distribuční objem levonorgestrelu po jedné dávce je 129 l.

Metabolismus

Levonorgestrel se zcela metabolizuje cestami typickými pro metabolismus steroidů. Rychlost metabolické clearance ze séra je přibližně 1,0 ml/min/kg.

Eliminace

Hladiny levonorgestrelu v séru se snižují ve dvou fázích. Terminální fáze je charakterizována poločasem asi 25 hodin. Levonorgestrel se v nezměněné formě nevylučuje. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí (stolicí) v poměru asi 1 : 1. Biologický poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Během kontinuálního podávání kombinace levonorgestrel/ethinylestradiol 0,125 mg/0,03 mg se sérové hladiny levonorgestrelu zvýší asi třikrát a rovnovážného stavu dosáhnou během druhé poloviny léčebného cyklu. Farmakokinetika levonorgestrelu je ovlivněna hladinami SHBG v séru, které se během užívání estradiolu zvýší 1,5- až 1,6krát. Proto jsou v rovnovážném stavu rychlost clearance ze séra a distribuční objem mírně sníženy (0,7 ml/min/kg a asi 100 l).

• Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Maximálních sérových koncentrací okolo 50 pg/ml je po užití tablety obsahující levonorgestrel a ethinylestradiol dosaženo během 1 až 2 hodin. Během absorpce a při metabolizaci při prvním průchodu játry se ethinylestradiol rozsáhle metabolizuje, což vede ke střední hodnotě perorální biologické dostupnosti asi 45 % (interindividuální variabilita je asi 20 až 65 %).

Distribuce

Ethinylestradiol je silně, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98 %) a indukuje vzestup sérových koncentrací SHBG. Zdánlivý distribuční objem ethinylestradiolu je 2,8 až 8,6 l/kg.

Metabolismus

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve sliznici tenkého střeva, tak v játrech. Ethinylestradiol se primárně metabolizuje aromatickou hydroxylací za vzniku různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou v séru přítomny jako volné metabolity nebo jako glukuronidové nebo sulfátové konjugáty. Rychlost metabolická clearance ze séra je 2,3 až 7 ml/min/kg.

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu v séru klesají ve dvou fázích charakterizovaných biologickými poločasy asi 1 hodina a 10 až 20 hodin.

Ethinylestradiol se v nezměněné formě nevylučuje. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru asi 4:6, přičemž biologický poločas je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Koncentrace ethinylestradiolu v séru se po kontinuálním užívání kombinace levonorgestrel/ethinylestradiol 0,125 mg/0,03 mg zvyšují asi dvojnásobně. V důsledku proměnlivého poločasu v terminální fázi sérové clearance a každodenního podávání se rovnovážné podmínky dosáhnou za asi 1 týden.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie (obecná toxicita, genotoxicita, karcinogenní potenciál a reprodukční toxicita) jiné neodhalily jiné účinky, než jsou ty, které lze vysvětlit na základě známého hormonálního profilu ethinylestradiolu a levonorgestrelu.

Je však třeba mít na paměti, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst jistých na hormonech závislých tkání a nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Laktosa

Mikrokrystalická celulosa Povidon K30 Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirý, průhledný PVC/Al blistr obsahující 21 tablet, zabalený v hliníkovém laminovaném sáčku.

Čirý, průhledný PVC/Aclar/Al blistr obsahující 21 tablet, zabalený v hliníkovém laminovaném sáčku.

Přípravek Khalissima 0,125 mg/0,03mg je k dispozici v baleních po 21 (1x21), 63 (3x21) a 126 (6x21) potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/332/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.8.2016 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.8.2016

Střední hodnota rozmezí 5-7 na 10 000 žen za rok, založeno na relativním riziku CHC obsahující levonorgestrel versus neužívání přibližně 2,3 až 3,6.