sp. zn. sukls61901/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iviverz 600 mg/300 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg a lamivudinum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Hlinitý lak oranžové žluti (E110) 1,86 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Oranžové, potahované tablety ve tvaru tobolek. Rozměry tablet jsou 19,4 mm x 10,4 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Iviverz je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii infekce vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV) u dospělých, dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg (viz body 4.4 a 5.1).

U všech pacientů infikovaných HIV, bez ohledu na rasovou příslušnost, se před zahájením léčby abakavirem má provést screeningové vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 (viz bod 4.4). Abakavir se nemá podávat pacientům, kteří jsou nositeli alely HLA-B*5701.

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 25 kg:

Doporučené dávkování přípravku Iviverz je jedna tableta denně.

Děti s tělesnou hmotností nižší než 25 kg:

Přípravek Iviverz nemá být podáván dětem s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, vzhledem k tomu, že jde o tabletu s fixní kombinací dávek, které nelze snížit.

Přípravek Iviverz je ve formě tablet s fixní kombinací dávek a nemá být předepsán pacientům, kteří vyžadují úpravu dávkování.

Je-li indikováno přerušení terapie jednou z léčivých látek nebo je-li zapotřebí snížit dávku, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující abakavir nebo lamivudin. Lékař se pak má řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

V    současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje o pacientech starších než 65 let. Doporučuje se, aby pacientům této věkové skupiny byla věnována zvláštní péče s ohledem na věk vázané změny, jako je pokles funkce ledvin a alterace hematologických parametrů.

Porucha funkce ledvin

Podávání přípravku Iviverz pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Vzhledem k nedostatečným údajům se podávání přípravku Iviverz pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje s výjimkou stavů, kde je jeho užití považováno za nezbytné. Doporučuje se, aby pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byli bedlivě sledováni, a je-li to možné, doporučuje se monitorování plazmatické hladiny abakaviru (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Iviverz j e kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce j ater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Iviverz u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg nebyly dosud stanoveny.

Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale pro dávkování nelze učinit žádné doporučení.

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek Iviverz lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz body

4.4    a 4.8.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V    tomto bodu jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru a lamivudinu.

K přípravku Iviverz se nevztahují jiná doplňková bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k prevenci přenosu v souladu s národními doporučeními.

avšak s nižší frekvencí.

Proto je nutno dodržet následující:

-    Před zaháj ením léčby j e nutno vždy dokumentovat stav HLA-B *5701.

-    Léčba přípravkem Iviverz se nikdy nemá zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.

-    Léčbu přípravkem Iviverz je nutno okamžitě ukončit i při absenci alely HLA-B*5701, jeli podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Iviverz po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci.

-    Po ukončení léčby přípravkem Iviverz z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat Iviverz ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir.

-    Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsoben abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tato rekurence je většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.

-    Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Iviverz.

Klinický popis HSR způsobených abakavirem

HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového používání. Symptomy se obvykle objevují během prvních šesti týdnů (medián doby do nástupu je 11 dní) po zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.

Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 (Popis vybraných nežádoucích účinků), včetně respiračních a gastrointestinálních symptomů. Důležité je, že tyto symptomy mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění (pneumonii, bronchitidu, faryngitidu) nebo gastroenteritidu.

Tyto symptomy spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto symptomy obvykle ustoupí.

Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným symptomům než HSR, po novém zahájení léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce (viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků). Nové zahájení léčby abakavirem u těchto pacientů musí být provedeno v prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče.

Laktátová acidóza

Při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojené s hepatomegalií a hepatální steatózou. Projeví se časnými symptomy (symptomatická hyperlaktatemie) včetně benigních dyspeptických příznaků (nauzea, zvracení a abdominální bolest), nespecifickými pocity malátnosti, nechutenstvím, úbytkem tělesné hmotnosti, respiračními příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologickými symptomy (včetně poruch pohyblivosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika málo nebo několika měsících léčby.

Lipodystrofie

Léčba kombinovanými antiretrovirotiky u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod jsou neznámé. Poznatky o tomto mechanismu jsou neúplné. Spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy (PI) a lipoatrofií a inhibitory

reverzní transkriptázy (NRTI) jsou hypotetická. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individuálními dispozicemi, jako je vysoký věk, a s faktory souvisejícími s léčivem, jako je prodloužení léčby antiretrovirotiky a přidružení metabolických poruch. Klinické vyšetření má zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Má se uvažovat o měření hladin tuků v séru nalačno a glykemie. Porucha metabolismu lipidů má být sledována podle klinické odpovědi (viz bod 4.8).

Pankreatitida

Byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak příčinný vztah s léčbou lamivudinem a abakavirem je nejistý. Riziko virologického selhání

-    Kombinovaná nukleosidová léčba trojkombinací: Když byl abakavir s lamivudinem kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v dávkovacím režimu jednou denně, byl hlášen vysoký výskyt virologického selhání a vznik rezistence v časném stadiu.

-    Riziko virologického selhání při léčbě přípravkem Iviverz by mohlo být vyšší než v případě, kdy jsou při léčbě použity jiné terapeutické možnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů s významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Iviverz zkoumány. Přípravek Iviverz je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají proto být pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti současně infikovaní chronickou hepatitidou B nebo C

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinací antiretrovirotik mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovněž příslušné souhrny údajů o přípravcích.

Je-li lamivudin použit současně k léčbě infekce HIV a virem hepatitidy B (HBV), lze další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B najít v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV.

Zastaví-li se podávání přípravku Iviverz pacientům současně nakaženým HBV, doporučuje se pak pravidelné vyšetření obou jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV).

Vzhledem k tomu, že abakavir a ribavirin sdílejí stejné fosforylační dráhy, lze předpokládat možnou intracelulární interakci mezi těmito léčivými přípravky, která může vést k úbytku intracelulárních fosforylovaných metabolitů ribavirinu. Potenciálním důsledkem tohoto úbytku může být snížení možnosti trvalé virologické odpovědi (sustained virological response, SVR) u hepatitidy C (HCV) u pacientů současně nakažených virem HCV léčených pegylovaným interferonem a ribavirinem.

V literatuře jsou uváděny rozporuplné klinické nálezy týkající se současného podávání abakaviru a ribavirinu. Některé údaje naznačují, že u pacientů současně nakažených viry HIV/HCV léčených antiretrovirovou terapií obsahující abakavir může být větší riziko snížené odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/ribavirinem. Současnému podávání léčivých přípravků obsahujících abakavir a ribavirin má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidová a nukleotidová analoga způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie), metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, abnormální chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zavedení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se u pacientů s infekcí HIV a závažnou imunitní deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění.

Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); nicméně hlášená doba do jejich výskytu je

však variabilnější, tyto případy se mohou objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby. Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienty je nutné upozornit na to, že užívání přípravku Iviverz ani žádného jiného antiretrovirového léčiva nevyléčí infekci HIV úplně, a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spojených s infekcí HIV.

Infarkt myokardu

Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Data z klinických studií ukázala omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohla vyloučit malé zvýšení rizika.

V souhrnu vykazují dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem vzniku infarktu myokardu. Doposud není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika.

Při předepisování přípravku Iviverz mají být učiněna opatření s cílem pokusit se minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Lékové interakce

Přípravek Iviverz nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Iviverz obsahuje azobarvivo oranžovou žluť (E110), které může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Iviverz obsahuje abakavir a lamivudin, může se při aplikaci přípravku Iviverz vyskytnout kterákoli z interakcí identifikovaných pro samotný abakavir nebo lamivudin. Klinické studie neprokázaly klinicky signifikantní interakce mezi abakavirem a lamivudinem.

Abakavir je metabolizován enzymy UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a alkoholdehydrogenázou, současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT nebo s látkami odbourávanými alkoholdehydrogenázou proto může ovlivnit expozici abakaviru. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Abakavir a lamivudin nej sou významně metabolizovány enzymy cytochromu P450 (jako CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2D6), ani neinhibují ani neindukují tento enzymový systém. Proto je potenciál k lékovým interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteáz a s jinými léčivy metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 malý.

Přípravek Iviverz se nemá užívat s jinými léčivými přípravky obsahujcími lamivudin (viz bod 4.4). Následující seznam nemá být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Léčiva podle terapeutické oblasti	Interakce Průměrná geometrická změna (%) (možný mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIRETROVIROTIKA
Didanosin /abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.
Didanosin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
Zidovudin/abakavir	Interakce nebyly studovány.
Zidovudin/lamivudin Zidovudin 300 mg jednorázová dávka Lamivudin 150 mg jednorázová dávka	Lamivudin: AUC ^ Zidovudin : AUC ^
Emtricitabin/lamivudin		Vzhledem k podobnostem se přípravek Iviverz nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je emtricitabin.
ANTIINFEKTIVA
T rimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky přípravku Iviverz není nutná. V případě současného podávání s kotrimoxazolem musí být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethox azolu k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP) a toxoplazmózy nebyly studovány a nemají být používány.
Trimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jednou denně 5 dní/300 mg jednorázová dávka)	Lamivudin: AUC |40% Trimethoprim: AUC ^ Sulfamethoxazol: AUC (inhibice organických kationtových přenašečů)
ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.
Rifampicin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.

F enobarbital/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
F enytoin/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. Je zapotřebí monitorovat koncentrace fenytoinu.
F enytoin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ H2 HISTAMINOV]		ÉHO RECEPTORU)
Ranitidin/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.
Ranitidin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
	Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Ranitidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů.
Cimetidin/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.
Cimetidin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
	Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Cimetidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů.
CYTOSTATIKA
Kladribin/lamivudin	Interakce nebyly studovány. Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem.	Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).

OPIOIDY
Methadon/abakavir (40 až 90 mg jednou denně 14 dní/600 mg jednorázová dávka, poté 600 mg dvakrát denně 14 dní)	Abakavir: AUC ^ Cmax |35% Methadon: CL/F |22%	Úprava dávky přípravku Iviverz není zapotřebí. U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu.
Methadon/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
RETINOIDY
Retinoidy (např. isotretinoin)/abakavir	Interakce nebyly studovány. Jsou možné interakce dané běžnou eliminací prostřednictvím alkoholdehydrogenázy.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.
Retinoidy (např. isotretinoin)/lamivudin Nejsou studie lékových interakcí.	Interakce nebyly studovány.
ANTIVIROTIKA
Ribavirin/abakavir	Interakce nebyly studovány. Teoreticky existuje potenciál k redukci intracelulárních fosforylovaných metabolitů.	Současnému podávání těchto léčiv má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.4).
VARIA
Ethanol/abakavir (0,7 g/kg jednorázová dávka/600 mg jednorázová dávka)	Abakavir: AUC |41% Ethanol: AUC ^ (inhibice alkoholdehydrogenázy)	Úprava dávky není nutná.
Ethanol/lamivudin	Interakce nebyly studovány.

Zkratky: Ť = zvýšení; l = snížení; -o- = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu koncentrace versus čas, Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální clearance

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.

Studie s abakavirem u zvířat ukázaly na toxicitu pro vyvíjející se embryo a plod u potkanů, nikoli však u králíků. Studie s lamivudinem u zvířat ukázaly na zvýšený počet úmrtí v raném embryonálním stadiu

u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3).

Léčivé látky obsažené v přípravku Iviverz mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a na zvířecích modelech byla prokázána kancerogenita abakaviru (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám. U člověka byl prokázán placentární transfer abakaviru a lamivudinu.

Více než 800 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformační vliv abakaviru na plod/novorozence. Více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformační vliv lamivudinu na plod/novorozence. O užití abakaviru/lamivudinu v těhotenství nejsou dostupné údaje, na základě těchto údajů však není riziko malformací u člověka pravděpodobné.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je přípravek Iviverz, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se vylučuje také do mateřského mléka.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených pro HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání abakaviru a lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV. Fertilita

Studie se zvířaty prokázaly, že ani abakavir ani lamivudin nemají vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo k obsluze strojů je třeba mít na zřeteli klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Iviverz.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hlášené nežádoucí reakce na léčbu abakavirem/lamivudinem byly shodné se známými bezpečnostními profily abakaviru a lamivudinu podávaných separátně. U mnohých těchto nežádoucích reakcí není jasné, zda souvisejí s dotyčnou léčivou látkou nebo s jinými léčivy používanými k léčbě infekce HIV nebo zda jsou způsobeny vlastním chorobným procesem. Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou na abakavir (nauzea, zvracení, průjem, horečka, letargie, vyrážka). Proto je u pacientů s těmito příznaky nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce (viz bod 4.4). Velmi vzácně byly hlášeny případy erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých nemohla být vyloučena hypersenzitivita na abakavir. V těchto případech je nutno podávání přípravků obsahujících abakavir trvale ukončit.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí reakce, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s abakavirem nebo lamivudinem, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Orgánový systém	Abakavir	Lamivudin
Poruchy krve a lymfatického systému		Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie Velmi vzácné: samostatná aplazie červené krevní řady
Poruchy imunitního systému	Časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Časté: anorexie
Poruchy nervového systému	Časté: bolest hlavy	Časté: bolest hlavy, insomnie Velmi vzácné: byly hlášené případy periferní neuropatie (nebo parestezie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Časté: kašel, nosní symptomy
Gastrointestinální poruchy	Časté: nauzea, zvracení, průjem Vzácné: byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak přímá souvislost s léčbou abakavirem je nepravděpodobná	Časté: nauzea, zvracení, bolest břicha nebo křeče, průjem Vzácné: zvýšení hladiny amylázy v séru. Byl hlášen výskyt pankreatitidy
Poruchy jater a žlučových cest		Méně časté: přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů (AST, ALT) Vzácné: hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté: kopřivka (bez systémových projevů) Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza	Časté: kopřivka, alopecie Vzácné: angioedém

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hvpersenzitivita na abakavir

Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po uvedení na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.

Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální) jako součást syndromu, vyskytly se však i reakce bez vyrážky nebo horečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie a malátnost.

Vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální)

Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, ulcerace v ústech

Dyspnoe, kašel, bolest v krku, syndrom respirační tísně u dospělých, respirační selhání

Horečka, letargie, malátnost, edémy, lymfadenopatie, hypotenze, konjunktivitida, anafylaxe

Bolest hlavy, parestezie

Lymfopenie

Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida, selhání jater

Myalgie, vzácně myolýza, artralgie, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy

Zvýšení hladiny kreatininu, selhání ledvin

Symptomy spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných případech byly i fatální.

Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu symptomů během hodin. Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů, kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity (viz výše); při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli předchozích příznaků (tj. pacientů dosud považovaných za tolerující abakavir).

Laktátová acidóza

Při užívání nukleosidových analogů byly hlášeny případy laktátové acidózy, někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou (viz bod 4.4).

Lipodystrofie

Kombinovaná antiretrovirová léčba (CART) byla u pacientů s HIV spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofií), včetně ztráty periferního a faciálního podkožního tuku, zvýšením intraabdominálního a viscerálního tuku, hypertrofií prsů a dorzocervikální akumulací tuku (buvolí šíje).

Metabolické abnormality

CART byla spojena s přidruženými metabolickými abnormalitami jako hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie, inzulinová rezistence, hyperglykemie a hyperlaktatemie (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby se mohou objevit zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze bezpečnostních údajů podporujících dávkování jednou denně u pediatrických pacientů pochází ze studie ARROW (COL105677), v níž 669 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku od 12 měsíců do < 17 let) dostávalo abakavir a lamivudin buď jednou, nebo dvakrát denně (viz bod 5.1). Z této populace 104 dětských pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo abakavir a lamivudin jako fixní kombinaci jednou denně. U dětských pacientů dostávajících dávku jednou nebo dvakrát denně nebyly identifikovány žádné další bezpečnostní signály ve srovnání s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Po akutním předávkování abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické příznaky nebo známky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Jelikož lamivudin je dialyzovatelný, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno.

Není známo, zda lze abakavir odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR02.

Mechanismus účinku: Abakavir a lamivudin jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a jsou silně účinnými selektivními inhibitory replikace HIV-1 a HIV-2 (LAV2 a EHO). Oba, jak abakavir, tak lamivudin, jsou postupně metabolizovány intracelulárními kinázami na odpovídající 5-trifosfát (TP). Lamivudin-TP a karbovir-TP (aktivní trifosfátová forma abakaviru) jsou substráty a kompetitivními inhibitory HIV-reverzní transkriptázy (RT). Hlavní protivirová účinnost těchto léčiv ovšem spočívá v inkorporaci jejich monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení tohoto řetězce. Trifosfátové formy abakaviru a lamivudinu vykazují významně nižší afinitu k DNA-polymerázám hostitelských buněk.

Bylo prokázáno, že při inhibování replikace HIV v buněčné kultuře působí lamivudin se zidovudinem vysoce synergicky. Abakavir vykazuje in vitro synergické působení v kombinaci s nevirapinem a zidovudinem. Bylo prokázáno, že působí aditivně v kombinaci s didanosinem, stavudinem a lamivudinem.

Antivirové působení in vitro

Bylo prokázáno, že abakavir i lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV v mnoha typech buněk, včetně transformovaných T-buněčných linií, linií odvozených od monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných lymfocytů z periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčiva nutná k ovlivnění virové replikace z 50 % (EC50) nebo 50% inhibiční koncentrace (IC50) se liší podle viru a typu hostitelské buňky.

Průměrné hodnoty EC50 abakaviru byly pro laboratorní kmeny HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 v rozmezí 1,4 až 5,8 pM. Střední nebo průměrné hodnoty EC50 lamivudinu byly pro laboratorní kmeny HIV-1 v rozmezí 0,007 až 2,3 pM. Pro laboratorní kmeny HIV-2 (LAV2 a EHO) byly průměrné hodnoty EC50 abakaviru v rozmezí 1,57 až 7,5 pM a průměrné hodnoty EC50 lamivudinu v rozmezí 0,16 až 0,51 pM.

Hodnoty EC50 abakaviru byly pro subtypy HIV-1 skupiny M (A-G) v rozmezí 0,002 až 1,179 pM, pro subtypy skupiny O v rozmezí 0,022 až 1,21 pM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,024 až 0,49 pM. V mononukleárních buňkách v periferní krvi byly hodnoty EC50 lamivudinu pro HIV-1 subtypy (A-G) v rozmezí 0,001 až 0,170 pM, pro subtypy skupiny „O“ byly tyto hodnoty v rozmezí 0,030 až 0,160 pM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,002 až 0,120 pM.

Vzorky HIV-1 odebrané před zahájením léčby u dosud neléčených pacientů bez substituce aminokyselin související s rezistencí byly hodnoceny s využitím multicyklického testu Virco Antivirogram™ (n = 92 z COL40263) nebo s využitím jednocyklového testu Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 z ESS30009). Pomocí těchto testů byly stanoveny střední hodnoty EC50 abakaviru 0,912 pM (rozmezí 0,493 až 5,017 pM) a 1,26 pM (rozmezí 0,72 až 1,91 pM) a střední hodnoty EC50 lamivudinu 0,429 pM (rozmezí 0,200 až 2,007 pM) a 2,38 pM (1,37 až 3,68 pM).

Fenotypové analýzy citlivosti klinických izolátů získaných od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky se subtypy viru HIV-1 skupiny M, non-B subtypu provedené ve třech studiích ukázaly, že všechny viry byly plně citlivé jak na abakavir tak na lamivudin; jedna studie byla provedena se 104 izoláty zahrnujícími subtypy A a A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) a cirkulující rekombinantní formy (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) a komplexní rekombinant jednotlivých subtypů, cpx (n = 1), druhá studie byla provedena s 18 izoláty zahrnujícími subtyp G (n = 14) a CRF AG (n = 4) z Nigerie a třetí studie byla provedená se 6 izoláty (n = 4 CRF AG, n = 1 A a n = 1 nestanoveno) z Abidžanu (Pobřeží slonoviny).

Izoláty HIV-1 (CRF01 AE, n = 12; CRF02 AG, n = 12 a subtyp C nebo CRF AC, n = 13) získané od 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé na abakavir (při IC50 je změna 2,5násobně menší) a na lamivudin (při IC50 je změna 3,0násobně menší), s výjimkou dvou izolátů CRF02 AG, u kterých byla změna 2,9 a 3,4násobně menší pro abakavir. Izoláty skupiny O od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.

Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala v buněčné kultuře antivirovou účinnost proti izolátům non-B subtypu a proti izolátům HIV-2 stejnou antivirovou účinnost jako proti izolátům subtypu B.

Rezistence

Rezistence in vivo

Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly vybrány in vitro z divokého kmene HIV-1 (HXB2) a jsou spojeny se specifickými změnami genotypu v oblasti RT kodonu (kodony M184V, K65R, L74V a Y115). Mutace M184V byla selektována jako první a vedla ke dvojnásobnému zvýšení IC50. Postupné pasážování při vzrůstající koncentraci léčiva vedlo k selekci dvojitých RT mutantů 65R/184V a 74V/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace vedly k 7 až 8násobné změně citlivosti na abakavir a kombinace tří mutací vedly k více než 8násobné změně citlivosti. Pasážování klinických izolátů RTMC rezistentních na zidovudin vedlo rovněž k selekci mutace 184V.

Při rezistenci HIV-1 k lamivudinu dochází ke změně aminokyseliny M184I, nebo mnohem častěji M184V, v blízkosti aktivního místa virové RT. Pasážování HIV-1 (HXB2) při vzrůstající koncentraci 3TC vedlo ke značnému (> 100 až > 500násobnému) nárůstu virů rezistentních na lamivudin a velmi rychle byla selektována mutace RT M184I nebo V. IC50 pro divoký typ HXB2 je 0,24 až 0,6 ^M, zatímco IC50 pro HXB2 s mutací M184V je > 100 až 500 ^M.

Antivirová léčba podle genotvpové/fenotvpové rezistence

In vivo rezistence (léčba pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky)

M184V nebo M184I varianty vznikají u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin.

Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo (45 %), nebo došlo pouze k selekci M184V nebo M184I (45 %). Celková selekční četnost výskytu M184V nebo M184I byla vysoká (54 %) a méně častá byla selekční četnost L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %) (viz tabulka níže). Zahrnutí zidovudinu do režimu snížilo četnosti selekce L74V a K65R v přítomnosti abakaviru (se zidovudinem: 0/40; bez zidovudinu: 15/192, 8 %).

Léčba	Abakavir + Combivir1	Abakavir + lamivudin + NNRTI	Abakavir + lamivudin + PI (nebo PI/ritonavir)	Celkem
Počet jednotlivců	282	1094	909	2285
Počet virologických selhání	43	90	158	306
Počet genotypů dostávajících léčbu	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAMs3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

1.    Combivir je fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu

2.    Zahrnuta 3 nevirologická selhání a 4 nepotvrzená virologická selhání

3.    Počet jednotlivců s > 1 mutací thymidinového analogu (TAM)

TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné metaanalýze ze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu (0/127), ale objevily se v režimu obsahujícím abakavir a thymidinový analog zidovudin (22/86, 26 %).

Rezistence in vivo (léčba pacientů již léčených antiretrovirotiky)

M184V nebo M184I varianty se vyskytují u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin a tyto varianty vedou k vysokému stupni rezistence k lamivudinu. Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde ABC byl přidán pro intenzivnější léčbu u 166 jednotlivců, 123 (74 %) mělo M184V/I, 50 (30 %) mělo T215Y/F, 45 (27 %) mělo M41L, 30 (18 %) mělo K70R a 25 (15 %) mělo D67N. K65R se nevyskytl a L74V a Y115F byly méně časté (< 3 %). Logistické regresní modelování předpovědní hodnoty pro genotyp (modifikováno pro výchozí plazmatické hladiny HIV-1RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších antiretrovirových terapií) prokázalo, že výskyt 3 nebo více mutací souvisejících s rezistencí k NRTI , souvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu (p = 0,015) nebo 4 nebo více mutacemi v mediánu 24. týdne (p < 0,012). Navíc, 69. inzerční komplex nebo Q151M mutace obvykle nalezené v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní transkriptázy	4. týden (n = 166)
	n	medián změn vRNA (log10 c/ml)	procenta s <400 kopiemi/ml vRNA
žádné	15	-0,96	40%
samotné M184V	75	-0,74	64%
kterákoliv mutace NRTI	82	-0,72	65%
kterékoliv dvě mutace související s NRTI	22	-0,82	32%
kterékoliv tři mutace související s NRTI	19	-0,30	5%
kterékoliv čtyři nebo vice mutací souvisejících s NRTI	28	-0,07	11%

Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence

Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací selektovanou abakavirem nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin, stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1 zachovávají své antiretrovirové účinky. Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem a lamivudinem. Snadno dostupné algoritmy interpretace genotypové rezistence na léčivo a komerčně dostupné testy citlivosti vedly ke stanovení klinických kriterií pro sníženou účinnost pro abakavir a lamivudin jako samostatná léčiva, pomocí nichž je možné předpovědět citlivost, částečnou citlivost nebo rezistenci. Tato předpověď je založena buďto na přímém měření citlivosti nebo na výpočtu rezistence fenotypu HIV-1 na základě virového genotypu. Aby bylo podávání abakaviru a lamivudinu účelné, je vhodné se řídit v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti s podáváním kombinace abakaviru a lamivudinu jednou denně jsou založeny zejména na čtyřech studiích u dosud neléčených pacientů, CNA30021, EPZ104057 (studie HEAT), ACTG5202 a CNA109586 (studie ASSERT) a dvou studiích u již léčených pacientů, CAL30001 a ESS30008.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených

Kombinace abakaviru a lamivudinu v jednodenním dávkovacím režimu podávaném 48 týdnů je podpořena v multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii (CNA30021) s 770 HIV infikovanými dosud neléčenými dospělými pacienty. Byli to primárně asymptomatičtí HIV infikovaní pacienti (CDC stupně A). Pacienti byli randomizováni k podání buď abakaviru (ABC)

600 mg jednou denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a 600 mg efavirenzu jednou denně. Výsledky jsou shrnuty podle podskupin v následující tabulce:

Účinnost léčby v 48. týdnu ve studii CNA30021 podle výchozích kategorií HIV-1 a CD4 (ITTe TLOVR ART dosud neléčení pacienti)

	ABC 1x denně +3TC+EFV (n=384)	ABC 2x denně +3TC+EFV (n=386)
Populace ITT-E analýza TLOVR	Poměr HIV-1 RNA <50 kopií/ml
Všichni pacienti	253/384 (66%)	261/386 (68%)
Výchozí kategorie RNA <100 000 kopií/ml	141/217 (65%)	145/217 (67%)
Výchozí kategorie RNA >100 000 kopií/ml	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Výchozí kategorie CD4 < 50	3/ 6 (50%)	4/6 (67%)
Výchozí kategorie CD4 50 - 100	21/40 (53%)	23/37 (62%)
Výchozí kategorie CD4 101 - 200	57/ 85 (67%)	43/67 (64%)
Výchozí kategorie CD4 201 - 350	101/143 (71%)	114/170 (67%)
Výchozí kategorie CD4 > 350	71/109 (65%)	76/105 (72%)
> 1 log snížení HIV RNA nebo < 50 kopií/ml Všichni pacienti	372/384 (97%)	373/386 (97%)

Stejný klinický úspěch (stupeň předpokládané léčebné odlišnosti: -1,7; 95% Cl 8,4; 4,9) byl pozorován u obou režimů. Z těchto výsledků může být udělán závěr s 95% spolehlivostí, že skutečný rozdíl není větší než 8,4 % ve prospěch dávkování dvakrát denně. Tento možný rozdíl je dostatečně malý, aby vedl k celkovému závěru, že abakavir v dávkovacím režimu jednou denně není horší než abakavir v dávkovacím režimu dvakrát denně.

U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou a dvakrát denně, byl podobně nízký (10% a 8%) celkový výskyt virologického selhání (virová nálož > 50 kopií/ml). U malého vzorku pro genotypovou analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u dávkovacího režimu jednou denně oproti dávkovacímu režimu abakaviru dvakrát denně. Vzhledem k limitovaným údajům této studie nelze dojít k jednoznačnému závěru.

Údaje získané na základě některých srovnávacích klinických studií s abakavirem/lamivudinem, tj. HEAT, ACTG5202 a ASSERT, jsou rozporné:

Studie EPZ104057 (studie HEAT) byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná multicentrická studie, která trvala 96 týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnotit relativní účinnost kombinace abakavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) a kombinace tenofovir/emtricitabin (TDF/ETC, 300 mg/200 mg), přičemž obě byly podávány jednou denně v kombinaci s lopinavirem/ritonavirem (LPV/r, 800 mg/200 mg) u doposud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV. Prvotní analýza účinnosti byla provedena ve 48. týdnu studie s pokračováním do 96. týdne klinické studie a zjistila se srovnatelná účinnost obou léčebných režimů. Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce.

Virologická odpověď odvozená od plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, ITT

populace se zahrnutím změny M=F

Virologická odpověď	ABC/3TC +LPV/r (N = 343)		TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
	Týden 48	Týden 96	Týden 48	Týden 96
Celková odpověď na léčbu (stratifikováno dle výchozí hladiny HIV-1 RNA)	231/343 (68%)	205/343 (60%)	232/345 (67%)	200/345 (58%)
Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml	134/188 (71%)	118/188 (63%)	141/205 (69%)	119/205 (58%)
Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml	97/155 (63%)	87/155 (56%)	91/140 (65%)	81/140 (58%)

U obou léčebných režimů byla pozorována podobná virologická odpověď (bodový odhad rozdílu mezi jednotlivými léčebnými režimy v týdnu 48: 0,39 %, 95% IS: -6,63;7,40).

Studie ACTG 5202 byla multicentrická srovnávací randomizovaná dvojitě slepá, kdy byla pacientům podávána kombinace abakavir/lamivudin nebo emtricitabin/tenofovir s otevřeným podáváním efavirenzu nebo kombinace atazanavir/ritonavir u doposud neléčených pacientů infikovaných HIV -1.

Pacienti byli rozděleni na základě screeningového vyšetření plazmatické hladiny HIV-1 RNA do skupiny s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 nebo do skupiny s hladinou > 100 000 kopií/ml. Interim analýza studie ACTG5202 odhalila, že při podávání kombinace léčiv abakavir/lamivudin bylo u pacientů, u kterých byly při screeningovém vyšetření zjištěny hodnoty plazmatické HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml, riziko virologického selhání statisticky signifikantně větší než při podávání kombinace léčiv tenofovir/emtricitabin (odhadovaný poměr rizik činil 2,33; 95% interval spolehlivosti: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Virologické selhání bylo definováno jako virová nálož

>    1 000 kopií/ml v 16. týdnu nebo po 16. týdnu a před 24. týdnem, či jako hladina HIV-1 RNA

>    200 kopií/ml ve 24. týdnu studie nebo po 24 týdnech trvání studie. Komise pro monitorování bezpečnosti doporučila, aby z důvodu výše zmíněných rozdílů v účinnosti byla u všech subjektů s vysokou virovou náloží zvážena změna léčebného režimu. Subjekty klinických studií s nízkou virovou náloží nebyly odslepeny a pokračovaly v klinické studii.

Analýza údajů získaných u pacientů (subjektů klinických studií), u kterých byla virová nálož nízká, neprokázala mezi skupinami pacientů užívajícími výše uvedená různá analoga nukleosidů (nukleoside backbones) rozdíly v četnostech pacientů bez virologického selhání v 96. týdnu studie. Výsledky jsou uvedeny níže:

-    88,3 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 90,3 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání kombinace atazanavir/ritonavir jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě

-    2,0 % (95% IS -7,5 %; 3,4 %),

-    87,4 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 89,2 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání efavirenzu jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě -1,8 % (95% IS -7,5 %; 3,9 %).

Studie CNA109586 s názvem ASSERT, která byla multicentrická otevřená randomizovaná a srovnávala kombinace léčiv abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) a tenofovir/emtricitabin (300 mg/200 mg) při podávání jednou denně s efavirenzem v dávce 600 mg, byla provedena u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří nebyli doposud léčeni inhibitory reverzní transkriptázy a u kterých nebyla alela HLA-B*5701 detekována. Výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Virologická odpověď ve 48. týdnu u ITT populace při počtu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, parametry TLOVR (Time to loss of virological response = čas do ztráty virologické odpovědi)

	ABC/3TC + EFV (N =192)	TDF/FTC + EFV (N =193)
Celková odpověď	114/192	137/193
	(59%)	(71%)
Odpověď při výchozí	61/95	62/83
HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml	(64%)	(75%)
Odpověď při výchozí	53/97	75/110
HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml	(55%)	(68%)

Ve 48. týdnu této klinické studie byla pozorována nižší míra virologické odpovědi u kombinace léčiv abakavir/lamivudin při srovnání s kombinací léčiv tenofovir/emtricitabin (bodový odhad pro rozdíly v léčbě: 11,6 %, 95% IS: 2,2; 21,1).

Klinické studie u pacientů dříve již léčených

Údaje ze dvou studií, CAL30001 a ESS30008, prokázaly, že u již dříve léčených pacientů má abakavir/lamivudin při podávání jednou denně srovnatelnou virologickou účinnost s kombinací 300 mg abakaviru podávaného dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu podávaného jednou denně nebo 150 mg lamivudinu dvakrát denně.

Ve studii CAL30001 bylo 182 pacientů dříve již léčených a s virologickým selháním randomizováno k podání buď abakaviru/lamivudinu nebo 300 mg abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu jednou denně, v obou případech v kombinaci s tenofovirem a inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, po dobu 48 týdnů. Bylo pozorováno srovnatelné snížení HIV-1 RNA měřené jako průměrná plocha pod křivkou minus výchozí hodnota, což naznačuje, že výsledky skupiny léčené abakavirem/lamivudinem nebyly horší než výsledky skupiny léčené kombinací abakaviru s lamivudinem podávanou dvakrát denně (AAUCMB, -1,65 log10 kopií/ml versus -1,83 logio kopií/ml, 95% CI -0,13; 0,38). Proporce s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (56 % versus 47 %) a < 400 kopií/ml (65 % versus 63 %) ve 48. týdnu byly též podobné v obou skupinách. Jelikož ve studii byli zahrnuti pouze pacienti se střední zkušeností s předchozí léčbou a s nevyvážeností virové nálože spolu s přerušením léčby mezi větvemi studie, měly by být výsledky interpretovány s opatrností.

Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů s virologickou supresí dosaženou v režimu obsahujícím 300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo ke změně režimu na abakavir/lamivudin spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy po 48 týdnů. Výsledky po 48 týdnech ukázaly, že skupina léčená abakavirem/lamivudinem byla spojena s podobným virologickým výsledkem (noninferiority) ve srovnání se skupinou s abakavirem a lamivudinem podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (90 % a 85 %, 95% CI -2,7; 13,5).

Skóre genotypové senzitivity (GSS) nebylo držitelem rozhodnutí o registraci pro kombinaci abakavir/lamivudin stanoveno. Poměr již dříve léčených pacientů ve studii CAL30001 s HIV-RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu stanovený podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii (OBT) je uveden v tabulce. Bylo provedeno rovněž hodnocení vlivu významných mutací definovaných IAS-USA spojených s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a počtu mutací ve výchozím stavu na léčebnou odpověď. Hodnoty skóre genotypové senzitivity získané z reportů Monogram přiřazené citlivým virům byly 1 -4 v závislosti na počtu léků použitých při léčebném režimu a virům se sníženou citlivostí byla přiřazena hodnota 0. Hodnoty skóre genotypové senzitivity ve výchozím stavu nebyly získány u všech pacientů. Poměr pacientů s hodnotami skóre genotypové senzitivity <

2 nebo > 2 byl v obou skupinách CAL30001 s abakavirem dávkovaným jednou denně nebo dvakrát denně podobný a ve 48. týdnu bylo dosaženo úspěšného snížení < 50 kopií/ml.

Poměr pacientů v CAL30001 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

	ABC/3TC FDC QD (n=94) Počet mutací ve výchozím stavu1				ABC BID +3TC QD (n=88)
GSS při optimalizované základní terapii	Všichni pacienti	0-1	2-5	6+	Všichni pacienti
<2	10/24 (42%)	3/24 (13%)	7/24 (29%)	0	12/26 (46%)
>2	29/56 (52%)	21/56 (38%)	8/56 (14%)	0	27/56 (48%)
Není známo	8/14 (57%)	6/14 (43%)	2/14 (14%)	0	2/6 (33%)
Všichni pacienti	47/94 (50%)	30/94 (32%)	17/94 (18%)	0	41/88 (47%)

¹Významné mutace definované IAS-USA spojené s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy

Údaje o genotypech pro studie CNA109586 (ASSERT) a CNA30021 u dosud neléčených pacientů byly získány pouze u části pacientů v rámci screeningu ve výchozím stavu, stejně jako u pacientů splňujících kritéria virologického selhání. Částečné údaje získané u části pacientů ze studie CNA30021 jsou uvedeny v tabulce níže, jejich interpretace však musí být provedena s opatrností. Hodnoty skóre genotypové citlivosti byly přiřazeny každému pacientovi s použitím algoritmu genotypové lékové rezistence ANRS 2009 HIV-1. Každému léčivu, u kterého je předpokládána citlivost, byla přiřazena hodnota 1 a léčivům, u kterých algoritmus ANRS předpovídá rezistenci, byla přiřazena hodnota 0.

Poměr pacientů ve studii CNA30021 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

	ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N=384) Počet mutací ve výchozím stavu1				ABC 2x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N=386)
Skóre genotypové citlivosti při optimalizované základní terapii	Všichni pacienti	0-1	2-5	6+	Všichni pacienti
<2	2/6 (33%)	2/6 (33%)	0	0	3/6 (50%)
>2	58/119 (49%)	57/119 (48%)	1/119 (<1%)	0	57/114 (50%)
Všichni pacienti	60/125 (48%)	59/125 (47%)	1/125 (<1%)	0	60/120 (50%)

1 Významné mutace definované IAS-USA spojené s rezistencí na abakavir nebo lamivudin

Pediatrická populace

Srovnání režimů zahrnujících dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně oproti dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let zahrnutých do studie ARROW (COL105677) dostávalo dávky podle doporučených léčebných postupů Světové zdravotnické organizace (Antiretrovirová léčba infekce HIV u kojenců a dětí,

2006) na základě jejich rozmezí tělesné hmotnosti. Po 36 týdnech režimu zahrnujícího abakavir a lamivudin dvakrát denně bylo 669 vhodných jedinců randomizováno buď na pokračování v dávkování dvakrát denně nebo na přechod na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu alespoň dalších 96 týdnů. V rámci této populace 104 pacientů s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo 600 mg abakaviru a 300 mg lamivudinu jako fixní kombinace jednou denně s mediánem trvání expozice 596 dnů.

V rámci 669 jedinců randomizovaných v této studii (ve věku od 12 měsíců do < 17 let) bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru/lamivudinu jednou denně byla noninferiorní ke skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného noninferioritního cíle -12 % pro primární výstup < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu (sekundární výstup) a pro další testované limity (< 200 kopií/ml, < 400 kopií/ml, < 1 000 kopií/ml), které všechny dosáhly tohoto noninferioritního cíle. Analýzy podskupin testující heterogenitu dávkování jednou denně proti dvakrát denně neprokázaly při randomizaci významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože. Závěry podporují noninferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

U 104 pacientů, kteří dostávali abakavir/lamivudin, včetně těch, kteří měli tělesnou hmotnost mezi 40 kg a 25 kg, byla virová suprese podobná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tablety s fixní kombinací abakaviru/lamivudinu (fixní kombinace - FDC) jsou bioekvivalentní s lamivudinem a abakavirem podávanými jednotlivě. Toto bylo prokázáno v jednodávkové třícestné zkřížené bioekvivalenční studii s FDC (nalačno) ve srovnání s 2x 300mg tabletami s abakavirem spolu s 2x 150mg tabletami lamivudinu (nalačno) a ve srovnání s FDC podávanou s vysoce tučným jídlem zdravým dobrovolníkům (n = 30). Ve stavu nalačno nebyly prokázány rozdíly v rozsahu absorpce, měřeno plochou pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace a času (AUC) a maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) každé látky. Rovněž nebyl prokázán klinicky signifikantní vliv jídla při podání FDC nalačno nebo po jídle. Tyto výsledky ukazují, že FDC může být podávaná s jídlem nebo bez jídla. Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu a abakaviru jsou popsány níže.

Abakavir a lamivudin jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány ze zažívacího traktu. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného abakaviru a lamivudinu u dospělých je kolem 83 % a 80-85 %. Průměrná doba dosažení maximálních sérových koncentrací (tmax) abakaviru je kolem 1,5 hodiny a kolem 1 hodiny u lamivudinu. Po jednorázovém podání dávky 600 mg abakaviru činí průměrná (CV) Cmax 4,26 pg/ml (28 %) a průměrná (CV) AUC<» 11,95 pg.h/ml (21 %).

Po opakovaném perorálním podávání 300 mg lamivudinu jednou denně po dobu sedmi dní je průměrná (CV) Cmax v ustáleném stavu 2,04 pg/ml (26 %) a průměrná (CV) AUC24 je 8,87 pg.h/ml (21 %).

Distribuce

Ve studiích s intravenózním podáním abakaviru a lamivudinu byly zjištěny průměrné hodnoty zdánlivého distribučního objemu 0,8 l/kg a 1,3 l/kg. Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom, že abakavir se váže na lidské plazmatické proteiny v terapeutických koncentracích jen malou až střední měrou (~ 49 %). Lamivudin jeví v celém rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a vyznačuje se omezenou vazbou na hlavní plazmatický protein (< 36 %) in vitro. To nasvědčuje malé pravděpodobnosti lékových interakcí mechanismem vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny.

Získané údaje prokazují, že abakavir a lamivudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Studie s abakavirem prokazují, že poměr MMM k plazmatické AUC leží mezi 30 a 44 %. Pozorované hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci 600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší než IC50 abakaviru 0,08 pg/ml neboli 0,26 pM. Průměrné poměry koncentrací v MMM/v séru 2-4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však nejsou známy.

Biotransformace

Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vyloučí méně než 2 % podané dávky. Hlavními biotransformačními cestami jsou metabolizace alkoholdehydrogenázou (za vzniku kyseliny 5'-karboxylové) a glukuronidace (za vzniku 5'-glukuronidu). Ve formě metabolitů vzniklých těmito pochody se vylučuje močí kolem 66 % podané dávky.

Metabolismus je podružnou cestou vylučování lamivudinu. Lamivudin je z krevní plazmy odstraňován převážně renální exkrecí v metabolicky nezměněné formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 až 10 %) a vzhledem k jeho nevelké vazbě na plazmatické proteiny nízká.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace abakaviru je přibližně 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách 300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci abakaviru. Abakavir je eliminován hepatální metabolizací a následující primárně renální exkrecí metabolitů. Močí se ve formě metabolitů a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky. Zbytek se vyloučí stolicí.

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl (> 70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. Podávání přípravku Iviverz pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky (viz bod 4.2).

V jedné studii užívalo 20 HIV infikovaných pacientů 300 mg abakaviru dvakrát denně. Před 24hodinovým odběrovým obdobím však užili pouze jednu 300mg dávku. Průměrný geometrický intracelulámí terminální poločas karbovir-TP v ustáleném stavu byl 20,6 hodiny ve srovnání s průměrným geometrickým plazmatickým poločasem abakaviru v této studii, který byl 2,6 hodiny. Ve zkřížené studii u 27 pacientů infikovaných HIV byly hladiny intracelulárního karboviru-TP vyšší při podávání 600 mg abakaviru jednou denně (AUC24,ss +32 %, Cmax24,ss +99 % a Ctrough+18 %) ve srovnání se 300 mg podávanými dvakrát denně. U pacientů, kteří užívají lamivudin v dávce 300 mg jednou denně, byl intracelulámí terminální poločas lamivudinu-TP prodloužen na 16-19 hodin ve srovnání s plazmatickým poločasem lamivudinu od 5-7 hodin. Ve zkřížené studii u 60 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry intracelulárního lamivudinu-TP podobné (AUC24,ss a Cmax24,ss) nebo nižší (Ctrough - 24 %) u režimu 300 mg lamivudinu jednou denně ve srovnání s režimem 150 mg lamivudinu dvakrát denně. Lze shrnout, že tyto údaje podporují podávání 300 mg lamivudinu a 600 mg abakaviru jednou denně v léčbě HIV infikovaných pacientů. Navíc byly účinnost a bezpečnost této kombinace podávané jednou denně prokázány v pivotní klinické studii (CNA30021- viz klinické zkušenosti).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Nejsou dostupná data týkající se podávání přípravku Iviverz u pacientů s poruchou funkce jater. Farmakokinetická data byla získaná samostatně pro abakavir a lamivudin.

Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) po podání jednorázové dávky 600 mg. Výsledky ukázaly, že AUC abakaviru byla průměrně zvýšená 1,89krát [1,32; 2,70] a eliminační poločas 1,58krát [1,22; 2,04]. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce j ater není možné doporučit snížení dávky pro značné rozdíly v expozici abakavirem.

Údaje získané u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu není signifikantně ovlivněna poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

Údaje o farmakokinetice byly získány pro abakavir a lamivudin samostatně. Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž ve formě nezměněného léčiva se močí vyloučí méně než 2 % podaného množství. Farmakokinetické údaje zjištěné u pacientů s terminálním selháním ledvin jsou podobné jako u pacientů s normální renální funkcí. Studie s lamivudinem prokázaly, že plazmatické koncentrace (AUC) jsou zvýšeny u pacientů s poruchou funkce ledvin vzhledem k poklesu clearance. Podávání tablet s fixní kombinací dávek pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky.

Starší pacienti

Farmakokinetika u pacientů starších než 65 let nebyla studována.

Pediatrická populace

Abakavir se po podání dětem z perorálních lékových forem rychle a dobře absorbuje. Pediatrické farmakokinetické studie prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje jak u perorálního roztoku tak i tablet ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.

Absolutní biologická dostupnost lamivudinu (přibližně 58 až 66 %) byla u pediatrických pacientů mladších než 12 let nižší a variabilnější. Pediatrické farmakokinetické studie s tabletami však

prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S výjimkou negativního in vivo mikronukleárního testu na potkanech nejsou údaje o aplikaci kombinace abakaviru a lamivudinu u zvířat k dispozici.

Mutagenita a kancerogenita

Ani abakavir ani lamivudin nejsou mutagenní v testech na bakteriích, avšak podobně jako jiné nukleosidové analogy inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleárního testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci na potkanech byly negativní.

Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu in vivo ani v dávkách, kterými bylo dosaženo plazmatických koncentrací až 40-50krát vyšších, než jsou klinické plazmatické hladiny. Výsledky ukazují, že abakavir ve vysokých testovaných koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.

Kancerogenní potenciál kombinace abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Perorálně podávaný lamivudin v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních a nonmaligních tumorů. Vyskytly se maligní nádory na předkožce glans penis samečků a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři, lymfatických uzlinách a v podkoží.

Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru, 330 mg/kg/den myším a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg. Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tato data naznačují, že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u lidí.

Toxicita opakovaného podávání

U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic. Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani indukce metabolismu jiných v játrech biotransformovaných léčiv.

Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání přípravku abakavir po dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se sedminásobkem až dvacetičtyřnásobkem předpokládané systémové expozice u lidí. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.

Reprodukční toxikologie

Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik lamivudinu a abakaviru placentou.

Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových expozicích, srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí, projevil vzestup časné embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.

U abakaviru byla zjištěna jeho embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Příslušné nálezy zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr o teratogenním potenciálu abakaviru.

Studie fertility u potkanů prokázala, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza 102 (E460)

Mikrokrystalická celulóza 200 XLM (E460)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K90 (E1201)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza 2506/5 (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Oxid titaničitý (E171)

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

Pro lahvičky: Po prvním otevření:
Chemická, fyzikální	a mikrobiologická stabilita byla prokázána po dobu 30 dní při teplotě do 25 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro lahvičky:

Pro podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al-PVC/PE/PVDC bílé neprůhledné blistry obsahující 30 tablet.

Bílé, plastové HDPE lahvičky s bílým, plastovým (PP) uzávěrem obsahující 30 tablet. Vícečetné balení obsahující 90 (3 balení po 30) tablet v Al-PVC/PE/PVDC bílých neprůhledných blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/247/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.8.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.8.2016

26