Příbalový Leták

zastaralé informace, vyhledat novější

Irinotecan Swiss Pharma 20 Mg/Ml

zastaralé informace, vyhledat novější

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls261136/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU Irinotecan Swiss Pharma 20 mg/ml

koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koncentrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (ekvivalent irinotecanum 17,33 mg/ml). Injekční lahvičky obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg nebo 100 mg.

Pomocné látky: sorbitol (E 420)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotecan Swiss Pharma je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:

•    v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

•    v monoterapii u pacientů s progresí, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil

Přípravek Irinotecan Swiss Pharma v kombinaci s cetuximabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazující gen KRAS divokého typu , bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby obsahující irinotekan.

Irinotecan Swiss Pharma v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován k léčbě první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

Irinotecan Swiss Pharma v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem nebo bez něj je indikován k léčbě první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek je určen pouze pro dospělé. Irinotecan Swiss Pharma infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování

V    monoterapii (pro dříve léčené pacienty)

Doporučená dávka irinotekanu je 350 mg/m2 podaná v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, a to každé tři týdny (viz bod 6.6 Návod kpoužití přípravku a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

V    kombinované terapii (pro dříve neléčené _pacienty)

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinované terapii s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti):

• irinotekan + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu.

Doporučená dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podávaná každé dva týdny v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, po níž následuje infuze s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Pro dávkování a způsob podání s cetuximabem je nutné se řídit podle Souhrnu údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan se nesmí podávat dříve než za 1 hodinu po skončení infuze s cetuximabem.

Pro dávkování a způsob podání s bevacizumabem je nutné se řídit Souhrnem údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Pro dávkování a způsob podání s kapecitabinem je uvedeno v bodě 5.1 Farmakodynamické vlastnosti a také v Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávky

Irinotekan je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1 dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze má být dávka přípravku Irinotecan Swiss Pharma, případně 5FU snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Ke snížení dávky přípravku obsahujícího irinotekan a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě následujících nežádoucích účinků:

•    hematologická toxicita (neutropenie 4. stupně), febrilní neutropenie (neutropenie 3. - 4. stupně a horečka 2. - 4. stupně), trombocytopenie a leukopenie (4. stupeň)

•    nehematologická toxicita (3. - 4. stupeň).

Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu při jeho podávání v kombinaci s irinotekanem se musí respektovat Souhrn údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Pro úpravy dávek bevacizumabu při jeho podávání v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA je nutné respektovat Souhrn údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena podle Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Délka trvání léčby:

Léčba přípravkem Irinotecan Swiss Pharma by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Nemocní s poškozením _ jaterních _ funkcí

V    monoterapii: úvodní dávka irinotekanu je u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) < 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti), a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní obraz v týdenních intervalech.

•    Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m2.

•    Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m2.

•    Nemocní s hladinou bilirubinu v rozmezí nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být přípravkem Irinotecan Swiss Pharma léčeni (viz bod 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

O nemocných s jaterním poškozením léčených irinotekanem v kombinaci nejsou žádné údaje.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Irinotekan nedoporučujeme podávat pacientům s poruchou renálních funkcí, protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Starší _ pacienti

U starších pacientů dochází k poklesu některých funkcí organizmu a vzhledem k tomu, že nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie, je nutno dávku volit pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu poruch biologických funkcí. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Děti

Irinotekan se nesmí podávat dětem.

Způsob podání

Irinotecan Swiss Pharma je cytotoxický. Informace o ředění a návod k použití přípravku viz bod

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním.

Irinotecan Swiss Pharma se nemá podávat jako intravenózní bolus nebo intravenózní infuze o trvání kratším než 30 minut nebo delším než 90 minut.

Délka trvání léčby

V    léčbě irinotekanem se má pokračovat až do objektivních známek progrese choroby nebo nepřijatelné toxicity.

4.3 Kontraindikace

•    Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

•    Anamnéza těžké alergické reakce na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo některou z pomocných látek přípravku.

•    Těhotenství a kojení a fertilita. ( viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

•    Hladina bilirubinu > 3násobek horní hranice normálního rozmezí. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

•    Těžké poškození kostní dřeně.

•    Stav tělesné výkonnosti (PS) >2 dle WHO klasifikace.

•    Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

•    Pro další kontraindikace týkající se cetuximabu, bevacizumabu a kapecitabinu odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro tyto přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání přípravku Irinotecan Swiss Pharma je nutno omezit pouze na oddělení specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii._

Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků smí být Irinotecan Swiss Pharma předepsán v následujících případech, jen po pečlivém zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými terapeutickými riziky:

•    nemocní s přítomným rizikovým faktorem, zejména se stavem tělesné výkonnosti (PS) = 2 dle WHO hodnocení,

•    ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované léčby průjmu v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace.

Pokud je Irinotecan Swiss Pharma podáván v monoterapii, je obvykle předepisován ve schématu s dávkováním každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je možno zvážit schéma podávání v týdenním schématu (viz bod 5.1Farmakologické vlastnosti).

Pozdní průjem

Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání irinotekanu a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infůze irinotekanu. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) > 2 (dle WHO klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající léčbu průjmu. Ta bude předepsána oddělením, kde byl irinotekan podáván. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl irinotekan podáván.

V    současné době je doporučenou terapii průjmu loperamid ve vysoké dávce (první dávka 4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V    případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x109/l) je nutno podat k léčbě průjmu profylakticky širokospektré antibiotikum.

V    následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotickou léčbu hospitalizace:

- průjem spojený s horečkou

-    těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)

-    průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.

U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Hematologie

V průběhu terapie irinotekanem je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropenii (teplota nad 38 C a počet neutrofilů < 1x109/l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku přípravku v následující infuzi snížit (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Jaterní insuficience

Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem.

U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je vzhledem ke snížené clearance irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacientům s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí se irinotekan nesmí podávat (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba.

Akutní cholinergní syndrom

Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další známky a příznaky, jako je pocení, křeče v břiše, , mióza a slinění), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není jeho podání klinicky kontraindikováno (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s průduškovým astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před další infuzí irinotekanu podat atropin- sulfát profylakticky.

Respirační _ poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a podávání kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem.

Extravazace

Ačkoli není známo, že by irinotekan působil tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, je nutné u těchto pacientů dávku přípravku Irinotecan Swiss Pharma stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Pacienti se zánětlivým onemocněním střeva/nebo střevní obstrukcí

Nemocní nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Swiss Pharma až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin

Studie u těchto pacientů nebyly provedeny (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Pacienti se srdeční _poruchou

Při léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky /zvýšená vnímavost vůči infekcím

Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabena.

Ostatní

Irinotecan Swiss Pharma obsahuje sorbitol, proto je jeho podávání nevhodné v případě vrozené intolerance fruktózy.

U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením či sepsí vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutná účinná antikoncepce.

Současné podávání irinotekanu s látkami silně inhibujícími (např. ketokonazol) nebo indukujícími (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) CYP3A4 mohou měnit metabolizmus irinotekanu, a je proto třeba se jich vyvarovat (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léčivými látkami.

Několik studií prokázalo, že současné podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takových antikonvulziv se odráží v poklesu plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce enzymů cytochromu P450 3A může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.

Ve studii bylo prokázáno, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87% a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.

U nemocných, kteří současně berou léčivé přípravky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Současné podávání irinotekanu s těmito látkami inhibujícími/indukujícími metabolickou cestu může pozměnit metabolizmus irinotekanu, a je proto třeba se současného podávání vyvarovat (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

V    malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 o 42%.

Třezalka snižuje plazmatickou hladinu SN-38, a proto je kontraindikováno podávání společně s irinotekanem (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Současné podávání 5-fluorouracilu a kyseliny folinové v kombinačních režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atanazavir-sulfát: současné podání atanazavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál ke zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékař má toto vzít v úvahu při současném podávání těchto léků.

Interakce obvyklé u všech cytotoxických _přípravků

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li jako antikoagulancia indukovány antagonisté vitaminu K, je vyžádána zvýšená frekvence sledování INR /International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému oknu, vysoké individuální variabilitě v trombogenotě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Současné _podávání_je kontraindikováno:

-vakcína žluté zimnice, riziko fatální generalizované reakce na vakcínu.

Současné _podávání se nedoporučuje:

-živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémových, možná fatálních onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromitovaných již základním onemocněním.

Pokud je to možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida).

Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky.

Lékové kombinace, které _je nutné vzít v úvahu

-cyklosporin, takrolimus: masivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Neexistují důkazy, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem a naopak.

V    jedné studii (AVF2107g) byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali

bolus irinotekan/5FU/FA (125 mg/m2 irinotekanu, 500 mg/m2    5-FU, a 20 mg/m2

leukovorinu, podávané opakovaně v 6týdenních cyklech, sestávajících ze 4 týdenní léčby a následující 2týdenní přestávky), samotné a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly sledovány v podskupině pacientů (přibližně 30 v léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33% vyšší u pacientů používajících bolus irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s bolusem irinotekan/5FU/FA samotným. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a omezenému počtu vzorků není jasné, zda pozorovaná zvýšení hladin SN-38 bylo způsobeno bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení nežádoucích účinků ve stupních 3/4 u průjmu a leukopenie v léčebném rameni s bevacizumabem. Snížení dávky irinotekanu bylo hlášeno více u pacientů, kteří dostávali irinotekan/FU/FA v kombinaci s bevacizumabem

U pacientů, u kterých se objeví těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie při léčbě irinotekanem v kombinaci s bevacizumabem, je nutná úprava dávek irinotekanu, jak je blíže uvedeno v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují údaje o použití irinotekanu u těhotných žen.

Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinotekanu (viz bod 5.3 Předklinické studie stahující se k bezpečnosti). Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být tato léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, zvláště během prvního trimestru, pokud to není jednoznačně nutné. Přínos léčby proti možnému riziku na plod musí být hodnocen u každého individuálního případu.

Kojení

Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka. U samic potkanů s laktací byl detekován značený 14C-irinotekan v mléce. Proto, vzhledem k možnosti nežádoucích účinků u kojených dětí musí být po dobu léčby tímto přípravkem kojení přerušeno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.

Fertilita

Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání irinotekanu, a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla a/nebo neobsluhovali stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které jsou podrobně uvedeny v tomto bodě, se týkají irinotekanu. O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu se cetuximabem nebo naopak neexistují žádné průkazné údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které j sou očekávané u cetuximabu (např. akneformní vyrážka v 88%). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku pro cetuximab. Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny pouze v Souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab.

Pro informace o nežádoucích účincích při podávání kombinace irinotekanu s bevacizumabem odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnovaly:

Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;

Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie /infarkt myokardu;

Časté stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.

Na informace o nežádoucích účincích kabecitabinu odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro kabecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabenu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly:

Časté stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt.

Na informace o nežádoucích účincích kabecitabinu a bevacizumabu odkazujeme na Souhrny o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

U 765 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v doporučené dávce 350 mg/m2 v monoterapii a 145 pacientů léčených kombinací trihydrátem irinotekan-hydrochloridu a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou trihydrátu irinotekan-hydrochloridu180 mg/m2 byly pozorovány následující nežádoucí příhody hodnocené jako možné či pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

Gastrointestinální poruchy

Pozdní průjem

Průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) představuje toxicitu limitující dávku přípravku obsahujícího irinotekan.

V    monoterapii:

Těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnocených cyklů.

Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infůzi irinotekanu.

V    kombinované terapii:

Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % hodnocených cyklů.

Méně časté: byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl ověřen i bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvracení

V    monoterapii:

Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10% pacientů léčených antiemetiky.

V    kombinovaném režimu:

Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).

Dehydratace

Byly popsány epizody dehydratace obvykle v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením.

Byly pozorovány ne příliš časté případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných s dehydratací při průjmu a/nebo zvracení.

Jiné gastrointestinální obtíže

Zácpa v důsledku podání irinotekanu a/nebo loperamidu byla pozorována:

•    při monoterapii: u méně než 10 % pacientů

•    při kombinované léčbě: u 3,4 % pacientů.

Byly popsány ne příliš časté případy střevní obstrukce, ileus nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí a výjimečně případy kolitidy včetně tyflitidy, ischemické nebo ulcerózní kolitidy. Vzácné případy střevní perforace. Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolesti v břiše a mukozitidu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter. Střední doba pro dosažení minimálních hodnot (nadír) byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.

V monoterapii

Neutropenie byla pozorována u 78,7% pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů <0,5x109/l) u 22,6% pacientů. V 18% hodnocených cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x109/l včetně 7,6% s počtem neutrofilů < 0,5x109/l.

K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 6,2% pacientů v 1,7% cyklů.

K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3% pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3% pacientů (1,1% cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 58,7% pacientů (8% s hodnotou hemoglobinu <80 g/l a 0,9% s hodnotou hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie ( < 100x109/l ) byla zjištěna u 7,4% pacientů a v 1,8% cyklů, kdy u 0,9% byl počet trombocytů < 50x109/l (u 0,2% cyklů).

Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

V    kombinované terapii

Neutropenie byla popsána u 82,5% pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů < 0,5x109/l) u 9,8 % pacientů.

V    67,3% z hodnocených cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty < 1x109/l včetně 2,7% s počtem neutrofilů <0,5x109/l.

K plné úpravě obvykle došlo mezi 7. - 8. dnem.

Horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 3,4% pacientů a v 0,9%cyklů.

K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2% pacientů (v 0,5% cyklů) a u 2,1% pacientů (0,5% cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.

Anémie byla hlášena u 97,2% pacientů (2,1% s hodnotou hemoglobinu < 80 g/l).

Trombocytopenie (< 100x109/l) byla pozorována u 32,6% pacientů a v 21,8% cyklů. Těžká trombocytopenie (počet trombocytů < 50x109/l) nebyla zaznamenána.

V    postmarketingových studiích byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům.

Infekce a infestace

U pacientů se sepsí byly hlášeny nepočetné případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných se sepsí.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9% pacientů léčených monoterapií a u 1,4% pacientů léčených kombinovaným režimem. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako např. bolesti v břiše, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění vyskytující se během infuze trihydrátu irinotekan-hydrochloridu nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi. Tyto projevy vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Těžká astenie se objevila u méně než 10% pacientů léčených v monoterapii a u 6,2% pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním irinotekanu nebyla jednoznačně prokázána. Teplota bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12% pacientů léčených v monoterapii a u 6,2% pacientů léčených v kombinovaném režimu.

Méně často byly hlášeny případy mírné reakce v místě vpichu.

Srdeční poruchy

Vzácné případy hypotenze byly popsány během infuze nebo po jejím ukončení.

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy

Vzácně se během léčby irinotekanem objevila intersticiální plicní choroba prezentovaná jako plicní infiltráty. Byly hlášeny časné příznaky jako dušnost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie byla velmi častá a reverzibilní. Méně často byly hlášeny mírné kožní reakce.

Poruchy imunitního systému

Méně často byly hlášeny alergické reakce a vzácně případy anafylaktické/anafylaktoidní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny časné reakce jako svalové kontrakce, křeče a parestézie.

Vyšetření

Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2%, alkalické fosfatázy u 8,1% nebo bilirubinu u 1,8% pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz.

U 7,3% pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru. Při kombinované léčbě

10

byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15%, ALT u 11% alkalické fosfatázy u 11% nebo bilirubinu u 10% u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0%, 0%,0% a 1% pacientů. Stupeň 4 se nevyskytl.

Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením. Poruchy nervového systému

V    postmarkentigových studiích byly hlášeny přechodné poruchy řeči po infuzi irinotekanu.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika ATC kód: L01XX19.

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi. In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V    kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V    kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dosud neléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infůzi) a 5-fluorouracilem (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracilu (2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.

V    kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované režimy (n = 198)

Týdenní schéma (n = 50)

Schéma každé 2 týdny (n =148)

Trihydrátu irinotekan-hydrochlorid u +5FU/FA

5FU/FA

Trihydrátu irinotekan-hydrochlorid u +5FU/FA

5FU/FA

Trihydrátu irinotekan-hydrochlorid u +5FU/FA

5FU/FA

Procento odpovědí (%)

40,8*

23,1 *

51, 2*

28,6 *

37,5 *

21,6*

hodnota p

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Střední doba do progrese (měsíce)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

hodnota p

p < 0,001

NS

p = 0,001

Střední doba trvání odpovědi (měsíce)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

hodnota p

NS

p = 0,043

NS

Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)

8,6

6,2

8,3

6.7

8.5

5.6

hodnota p

p < 0,001

NS

p = 0,003

Střední doba do selhání léčby (měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

hodnota p

p = 0,0014

NS

p < 0,001

Střední doba přežití (měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

hodnota p

p = 0,028

NS

p = 0,041

5FU : 5-fluorouracil

FA : kyselina folinová

NS : nevýznamný

*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4% pacientů léčených kombinací irinotekanu + 5FU/FA oproti 25,6% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Incidence těžké neutropenie (<0,5x109/l) byla5,8%při kombinaci irinotekanu + 5FU/FA a 2,4% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

V    této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nevýznamně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V    kombinaci s bevacizumabem:

AVF2107g: randomizovaná dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému vzestupu celkové doby přežití. Klinický přínos měřený celkovou dobou přežití byl pozorován u všech specifikovaných podskupin pacientů včetně pacientů rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažnosti onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Odkazujeme rovněž na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

V tabulce níže jsou uvedeny shrnující údaje o účinnosti ze studie AVF2107g:

AVF2107g

Skupina 1

irinotekan

/5FU/FA

Placebo

Skupina 2

irinotekan /5FU/FA Avastina

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežití

Medián času (měsíce)

15,6

20,3

95% interval spolehlivosti

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Poměr rizikab

0,660

Hodnota p

0,00004

Doba přežití bez progrese

Medián času (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizika

0,54

Hodnota p

0,0001 □

Poměr celkové odpovědi

Poměr (%)

34,8

44,8

95% CI

30,2 - 39,6

39,9 - 49,8

Hodnota p

0,0036

Trvání odpovědi

Medián času (měsíce)

7,1

10,4

25-75 percentil (měsíce)

4,7 - 11,8

6,7 - 15,0

a5 mg/kg každé 2 týdny b Vztahující se ke kontrolní skupině

V kombinované léčbě s cetuximabem:

EMR 62 202-013: v této randomizované klinické studii, která zahrnovala pacienty s metastazujícími kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a která srovnávala kombinované podání    cetuximabu    a    irinotekanu s infuzním 5-

fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) 599 pacientů) se stejnou chemoterapii podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statusem genu KRAS byl 64%.

Údaje účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace_^ Populace s KRAS divokého typu

Cetuxibam

FOLFIRI

Cetuxibam

FOLFIRI

Proměnná/statistika

plus FOLFIRI

plus FOLFIRI

(N=599)

(N=599)

(N=172)

(N=176)

ORR

%(95%CI)

46,9

(42,9;51,0)

38,7 (34,8;42,8)

59,3(51,6;66,7)

43,2(35,8;50,9)

p-hodnota-

PFS

0,0038

0,0025

Míra rizik (95%CI)

0,85(0,726

;0,998)

0,68(0,501;0,934)

p-hodnota

0,0479

0,0167

CI= interval spolehlivosti

FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA

ORR=četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí) PFS=přežívání do progrese

V    kombinované léčbě s kapecitabinem:

Data získaná z randomizované kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů , a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinitekanu v druhé linii (350mg/m2 1.den) a kombinaci kapecitabenu (1000 mg/ m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní). V kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1 den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třídenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů „intent-to-treat“byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI,7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabenu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů a to po každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabenem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou) , irinotekan (200 mg/m2 jako 30minutová infuze 1.den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze

1.den každé 3 týdny), a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kabecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2-hodinová infuze 1.den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.den každé 3 týdny).Přežití 6 měsíců bez progrese u populace „intent-to-treat“ bylo 80% (XELIRI) s bevacizumabem) versus 74% (XELOX) s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45% (XELOX s bevacizumabem) versus 47% (XELIRI s bevacizumabem).

V    monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.

Fáze III

Irinotekan versus podpůrná léčba

Irinotekan versus 5FU

n = 183

Podpůrná

léčba

Hodnoty p

n = 127

5FU

Hodnoty p

n = 90

n = 129

Přežití 6 měsíců bez progrese (%)

NA

NA

33,5*

26,7

p = 0,03

Přežití 12 měsíců (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Střední doba přežití (měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: neuplatňuje se *: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30% a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie 2.fáze, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m2v 90minutové infuzi 1krát týdně po dobu 4 týdnu s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmové stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:

Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor), u nichž v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota > 80.

EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnávána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Medián

95% CI

Medián

95%CI

Cetuximab + irinotekan

EMR 62 202-007

218

50

(22,9)

17,5, 29,1

121

(55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCL

CP02-

9923

138

21

(15,2)

9,7, 22,3

84

(60,9)

52,2, 69,1

2,9

2,6,4,1

8,4

7,2, 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12

(10,8)

5,7, 18,1

36

(32,4)

23,9, 42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

CI = interval spolehlivosti

DCR = četnost kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů)

ORR = četnost objektivní odpovědi na léčbu (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí) OS = celková doba přežití

PFS = doba přežívání do progrese

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než při monoterapii cetuximabem z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly choroby (DCR) a doba přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázána k expozici (plocha pod křivkou plazmatických hodnot - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna významná korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles minimální hodnoty leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolizmu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Giberťs syndromy) jsou spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele (Gilberťs Najjar) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150mg/ m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.

U pacientů u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normální stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledování na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebyla stanovena a všechny následné úpravy dávky jsou výchozí z tolerance pacienta k léčbě (viz bod 4.2Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1genotypu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m2 ve 30minutové infuzi každé 3 týdny byl u irinotekanu prokázán bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná hodnota plazmatické clearance byla 15 l/h/m2 a objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss) 157 l/m2. Průměrná hodnota plazmatického poločasu první fáze trifázického modelu byla 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byla zjištěn bifázický eliminační profil s průměrnou hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m2 byly 7,7 ^g/ml, resp. 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) byla 34 ^.g.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna vysoká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.

Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených různými schématy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve studiích fáze I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovém schématu.

Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65% u irinotekanu a 95% u SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33% ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22% v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:

•    Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména

glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu).    SN-38-

glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.

•    Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového

•    prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu) (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN-38.

Clearance irinotekanu klesá asi o 40% u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka 200 mg/m2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m2 u nemocných s normálními parametry jaterních funkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách CHO stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo.

Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což představuje méně než polovinu doporučené dávky u lidí) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sorbitol (E 420)

kyselina mléčná

hydroxid sodný (k úpravě pH )

kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Irinotecan Swiss Pharma nesmí být mísen s jinými léky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky:

30 měsíců

Otevřené lahvičky:

Obsah lahvičky se musí použít ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění v doporučených roztocích pro přípravu infuze (viz bod 6.6) byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C a po dobu 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud metody otevření a naředění nevylučují riziko mikrobiální kontaminace, se musí přípravek použít bezprostředně po naředění. Není-li přípravek použit ihned, doba a způsob dalšího uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3 Doba použitelnosti.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička 40 mg: 2ml injekční lahvička z hnědého skla typu I, bromobutylová zátka a hliníkový uzávěr flip-off s polypropylenovým krytem.

Injekční lahvička 100 mg: 5 ml injekční lahvička z hnědého skla typu I, brombutylová zátka a hliníkový uzávěr flip-off s polypropylenovým krytem.

Velikosti balení Lahvička 1 x 2 ml Lahvička 1 x 5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i manipulaci s přípravkem Irinotecan Swiss Pharma zvýšené opatrnosti. Ředění musí provádět školený personál za aseptických podmínek v určeném prostoru. Je třeba učinit opatření k zabránění kontaktu s pokožkou a sliznicemi.

Pokyny pro ředění

Irinotecan Swiss Pharma, koncentrát pro infuzní roztok je určený pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích pro přípravu infuze, a to buď v 0,9 % fyziologickém roztoku nebo 5 % roztoku glukózy.Za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou odeberte z lahvičky požadovaný objem roztoku přípravku Irinotecan Swiss Pharma, koncentrátu pro infuzní roztok, a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud je pozorována v lahvičce nebo po naředění sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních procedur pro cytotoxické látky.

Pokyny pro ochranu při přípravě infuzního roztoku tohoto přípravku

1.    Je třeba využít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Jestliže není k dispozici ochranná komora, potom je třeba nosit ochrannou ústní masku a ochranné brýle.

2.    Otevřené obaly, jako jsou lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být zlikvidován podle místních směrnic pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3.    V případě rozlití dodržujte tyto pokyny:

-    je nutno nosit ochranný oděv

-    veškeré rozbité sklo je nutno sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNÝ ODPAD

-    kontaminované povrchy je třeba řádně opláchnout velkým množstvím studené vody

-    opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4.    Dojde-li ke kontaktu pokožky s přípravkem Irinotecan Swiss Pharma, opláchněte pokožku dostatečným množstvím tekoucí vody a potom ji umyjte mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu se sliznicemi, umyjte postiženou oblast důkladně vodou. V případě jakýchkoliv zdravotních obtíží kontaktujte lékaře.

5. Dojde-li ke kontaktu přípravku Irinotecan Swiss Pharma s očima, důkladně oči vypláchněte velkým množstvím vody. Kontaktujte ihned očního lékaře.

Likvidace materiálu

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podávání a ten, který přijde jiným způsobem do kontaktu s irinotekanem, je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cancernova GmbH,

Onkologische Arzneimittel Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grunwald Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/450/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.8.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.2.2013

19