sp.zn. sukls177916/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum, ekvivalentní 17,33 mg/ml irinotecanum.

Jedna 2 ml lahvička přípravku Irinotecan Strides obsahuje 40 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Jedna 5 ml lahvička přípravku Irinotecan Strides obsahuje 100 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Sorbitol E420 (45 mg/ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý, světle žlutý roztok prakticky prostý částic s pH mezi 3,0 a 3,8 a osmolaritou mezi 270 a 392 mosmol/l.

4    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Irinotecan Strides je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

-    v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pro pokročilou chorobu,

-    jako samostatný lék u pacientů, u nichž došlo k selhání zavedeného léčebného režimu obsahujícího 5-fluorouracil.

Irinotecan Strides v kombinaci s cetuximabem je indikován pro léčbu pacientů s divokým typem KRAS u metastazujícího kolorektálního karcinomu exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), kterým nebylo předléčeno metastatické onemocnění nebo u nichž selhala cytotoxická terapie zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotecan Strides v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován jako léčba první volby u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotecan Strides v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován pro první linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po zředění je třeba infuzní roztok přípravku Irinotecan Strides infundovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:

V    monoterapii (pro již dříve léčeného pacienta)

Doporučené dávkování přípravku Irinotecan Strides je 350 mg/m² podávané jako nitrožilní infuze během 30 až 90 minut každé tři týdny (viz níže „Způsob podání“ a body 4.4 a 6.6).

V    kombinované terapii (pro dosud neléčené pacienty):

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla hodnocena v následujícím dávkovacím schématu (viz bod 5.1): Irinotekan s 5FU/FA každé 2 týdny.

Doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides je 180 mg/m2 podaná jednou každé 2 týdny jako nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut a následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Pro dávkování a způsob podání spolu s cetuximabem si přečtěte příbalovou informaci k tomuto léčivému přípravku.

Normálně se užívá stejná dávka irinotekanu, jaká se podávala v posledních cyklech předcházejících režimu obsahujícímu irinotekan. Irinotekan se nesmí podávat časněji než 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Pro dávkování a způsob podání bevacizumabu si přečtěte souhrn údajů o přípravku k bevacizumabu.

Pro dávkování a způsob podání kombinace kapecitabinu si prosím přečtěte bod 5.1 a odpovídající bod v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávky:

Irinotecan Strides by se měl podávat po dostatečném ústupu všech vedlejších účinků na stupeň 0 nebo 1 stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co průjem související s léčbou zcela ustoupí.

Na začátku následné infuzní terapie má být dávka přípravku Irinotecan Strides a případně 5FU snížena dle nejhoršího stupně nežádoucích účinků pozorovaných při předchozí infuzi. Léčba by se měla odložit o 1 až 2 týdny, aby se umožnila rekonvalescence z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Při výskytu následujících vedlejších účinků je třeba snížit dávku o 15 až 20 % u přípravku Irinotecan Strides anebo případně u 5FU:

•    hematologická toxicita - neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3 až 4 a teplota stupeň 2 až 4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4),

•    nehematologická toxicita (stupeň 3 -4).

Doporučení pro modifikaci dávky cetuximabu při podání v kombinaci s irinotekanem je třeba dodržovat dle informací k produktu pro tento léčivý přípravek.

Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab, kde jsou uvedeny modifikace dávky bevacizumabu, pokud se podává v kombinaci s přípravkem Irinotecan Strides/5FU/FA.

V    kombinaci s kapecitabinem u pacientů ve věku 65 let a více se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m² dvakrát denně dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Přečtěte si doporučení pro úpravu dávky v kombinovaném režimu uvedeném v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce jater: Při monoterapii by hladina bilirubinu v krvi (až 3-násobek horní hranice normy (HHN)) u pacientů s výkonnostním stavem < 2 měla určit výchozí dávku přípravku Irinotecan Strides. U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem delším než 50 % je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a proto je riziko hematologické toxicity zvýšené. U této populace pacientů je proto třeba kontrolovat úplný krevní obraz každý týden.

•    U pacientů s hladinou bilirubinu až 1,5 -násobku horní hranice normy (HHN) je doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides 350 mg/m²

•    U pacientů s hladinou bilirubinu od 1,5- do 3-násobku horní hranice normy je doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides 200 mg/m2.

•    Pacienti s hladinou bilirubinu nad 3násobkem horní hranice normy nemají být přípravkem Irinotecan Strides léčeni (viz body 4.3. a 4.4).

U pacientů s jaterní insuficiencí léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádná data.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Přípravek Irinotecan Strides se nedoporučuje pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a 5.2).

Starší lidé: U starších osob nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. Dávka by však měla být zvolena u této populace opatrně, vzhledem k jejich vyššímu výskytu snížených biologických funkcí. Tato populace má být intenzivněji sledována (viz bod 4.4).

Děti: Přípravek Irinotecan Strides nesmí používat děti.

Způsob podání:

Irinotecan Strides je cytotoxický přípravek. Pro informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci a další manipulaci viz bod 6.6.

Přípravek Irinotecan Strides nemá být aplikován jako nitrožilní bolus nebo nitrožilní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

Délka léčby:

Léčba přípravkem Irinotecan Strides má pokračovat do objektivních známek progrese choroby nebo neakceptovatelné toxicity.

4.3    Kontraindikace

•    Chronické zánětlivé střevní onemocnění anebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

•    Anamnéza těžkých reakcí přecitlivělosti na trihydrát irinotekan -hydrochloridu nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Bilirubin > 3násobek horní hranice normy (viz bod 4.4).

•    Těžké selhání kostní dřeně.

•    WHO výkonnostní stav > 2.

•    Současné užívání třezalky (viz bod 4.5).

•    Další kontraindikace týkající se cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku (SPC) k těmto léčivým přípravkům.

•    Kojení (viz body 4.4 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dle charakteru a incidence nežádoucích účinků může být přípravek Irinotecan Strides předepsán pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu proti možným terapeutickým rizikům:

•    u pacientů s rizikovým faktorem, zejména těch s výkonnostním stavem dle WHO

= 2,

•    v několika vzácných případech, kde pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se nežádoucích účinků (potřeba okamžité a dlouhodobější léčby průjmu v kombinaci s vysokým příjmem tekutin při vzniku pozdního průjmu). Pro takové pacienty je doporučen přísný nemocniční dohled.

Je-li přípravek Irinotecan Strides používán v monoterapii, je obvykle předepsán dle schématu podávání každé 3 týdny. Nicméně schéma týdenní dávky (viz bod 5.1) je možné zvážit u pacientů, kteří mohou potřebovat důkladnější sledování nebo kteří jsou vystaveni obzvlášť velkému riziku těžké neutropenie.

Pozdní průjem

Pacienti mají být obeznámeni s rizikem vzniku pozdního průjmu, který se objevuje více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl po infUzi irinotekanu průměrný čas do objevení první tekuté stolice 5 dnů. Pacienti mají rychle informovat svého lékaře o jeho vzniku a okamžitě začít používat odpovídající terapii.

Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou ti, kteří podstoupili radioterapii abdominální nebo pánevní oblasti, pacienti s výchozí hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostním stavem > 2 a ženy. Pokud není správně léčen, může být průjem život ohrožující, zejména v případě, že má pacient současně neutropenii.

Jakmile se objeví první tekutá stolice, měli by pacienti začít pít velké množství nápojů obsahujících elektrolyty a mělo by se okamžitě začít s odpovídající protiprůjmovou léčbou. Tato protiprůjmová léčba bude předepsána oddělením, kde byl přípravek Irinotecan Strides předepsán. Po propuštění z nemocnice mají pacienti obdržet předepsaný lék, aby mohli léčit průjem okamžitě, jakmile se objeví. Dále musí informovat svého lékaře nebo oddělení podávající přípravek Irinotecan Strides, pokud se průjem objeví.

V současnosti se doporučená léčba proti průjmu se skládá z vysokých dávek loperamidu (4 mg počáteční dávka a pak 2 mg po 2 hodinách). Tato léčba má pokračovat po dobu 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměla by se upravovat. Za žádných okolností se nemá loperamid podávat po dobu více než 48 následujících hodin v těchto dávkách z důvodu nebezpečí vzniku paralytického ileu, ale ani ne méně než 12 hodin.

Vedle protiprůjmové léčby je v případě průjmu spojeného s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) třeba profylakticky podávat širokospektrá antibiotika . Vedle antibiotické terapie je doporučena hospitalizace z důvodu léčby průjmu v následujících případech:

-    průjem spojený s horečkou,

-    těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).,

-    průjem trvající déle než 48 hodin po úvodní vysokodávkové léčbě loperamidem. Loperamid se nesmí podávat profylakticky, dokonce ani u pacientů, u nichž se objevil pozdní průjem v předchozích cyklech.

U pacientů, kteří trpí těžkým průjmem, je v následných cyklech doporučena redukce dávky (viz bod 4.2).

Hematologické vyšetření

Během léčby přípravkem Irinotecan Strides je doporučeno kontrolovat úplný krevní obraz každý týden. Pacienti mají být obeznámeni s rizikem neutropenie a významem teploty.

Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů < l 000 buněk/mm³) má být urgentně léčena v nemocnici pomocí širokospektrých intravenózních antibiotik.

U pacientů, u nichž došlo k těžkým hematologickým příhodám, je doporučena redukce dávky při následném podání přípravku (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je třeba provést vyšetření úplného krevního obrazu.

Jaterní insuficience

Na začátku a před každým cyklem se má provést vyšetření jaterních testů.

U pacientů s hladinou bilirubinu 1,5- až 3-násobku normy je třeba každý týden kontrolovat úplný krevní obraz vzhledem k poklesu clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a tím zvýšenému riziku hematologické toxicity v této populaci. Přípravek Irinotecan Strides se nemá podávat u pacientů s hladinou bilirubinu > 3-násobek horní hranice normy (viz bod 4.3).

Nauzea a zvracení

Před každým podáním přípravkem Irinotecan Strides je doporučena profylaktická léčba antiemetiky. Nauzea a zvracení jsou udávány velmi často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem mají být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.

Akutní cholinergní syndrom

Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako je pocení, abdominální křeče, slzení, mióza a salivace), je třeba aplikovat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není přítomna klinická kontraindikace (viz bod 4.8). U pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní syndrom, je doporučeno profylaktické podání atropin sulfátu spolu s následným podáním přípravku Irinotecan Strides.

Poruchy dýchání

Intersticiální plicní choroba, prezentující se jako plicní infiltráty, není během léčby irinotekanem častá. Intersticiální plicní choroba může být fatální. Rizikové faktory, které jsou pravděpodobně spojené s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují použití pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory mají být důkladně sledováni s ohledem na respirační příznaky před a během léčby irinotekanem.

Extravazace

I když není irinotekan známý vezikant, je třeba opatrnosti, abyste se vyhnuli extravazaci a místo infuze je třeba sledovat s ohledem na známky zánětu. Pokud by došlo k extravazaci, doporučuje se výplach místa a aplikace ledu.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší frekvenci snížených biologických funkcí u starších pacientů, zejména jaterních funkcí, by se měla dávka přípravku Irinotecan Strides u této populace určovat s opatrností (viz bod 4.2).

Chronické zánětlivé střevní onemocnění a/nebo střevní obstrukce

Pacienti nesmí být léčeni pomocí přípravku Irinotecan Strides do ústupu střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U této populace nebyly provedeny žádné studie. (viz body 4.2 a 5.2).

Srdeční poruchy

Případy ischemie myokardu po léčbě irinotekanem byly pozorovány především u pacientů s onemocněním srdce, jinými známými riziky onemocnění srdce nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pacienti se známými rizikovými faktory důkladně monitorováni a je třeba přijmout taková opatření, aby se minimalizovaly všechny ovlivnitelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky / zvýšená citlivost na infekce

Podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín u imunokompromitovaných pacientů v důsledku chemoterapeutik vč. irinotekanu může způsobit těžké nebo fatální infekce. Vakcinaci živou vakcínou je třeba se vyhnout u pacientů, kteří dostávají irinotekan. Je možné podávat mrtvé nebo inaktivované vakcíny. Odpověď na takové vakcíny však může být snížená.

Jiné

Vzhledem k tomu, že přípravek Irinotecan Strides obsahuje sorbitol, není vhodný v případě hereditární intolerance fruktózy.

Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí. Antikoncepční opatření je třeba používat během léčby a minimálně tři měsíce po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Současné podávání irinotekanu spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, tzn. je prakticky „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory není možné vyloučit. Vzhledem k tomu, že má přípravek Irinotecan Strides anticholinesterázovou aktivitu, léky s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a neuromuskulární blokáda nedepolarizujících léků může být antagonizována.

Několik studií ukázalo, že souběžné podávání CYP3A-indukujících antikonvulziv (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede k snížení expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a snížení farmakodynamických účinků. Účinky takových antikonvulziv se odrazily snížením plochy pod křivkou SN-38 a SN-38G o 50 % nebo více.

Indukce enzymů cytochromu P450 3A, zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece pak mohou hrát dále úlohu ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitům.

Studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ve snížení plochy pod křivkou APC o 87 % a zvýšení plochy pod křivkou u SN-38 o 109 % ve srovnání se samostatným podáváním irinotekanu.

Opatrnosti je třeba u pacientů, kteří současně užívají léky, které inhibují (např. ketokonazol) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) lékový metabolismus cestou cytochromu P450 3A4. Současné podávání irinotekanu spolu s inhibitory/induktory této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).

V    malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan 350 mg/m² podáván současně s třezalkou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, byl pozorován 42 % pokles plazmatické koncentrace účinného metabolitu irinotekanu SN-38.

Třezalka snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu nemá být třezalka podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu / kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1 má potenciál zvyšovat systémovou expozici SN-38, což je účinný metabolit irinotekanu. Lékaři to mají zohlednit při současném podávání těchto léků.

Interakce běžné pro všechny cytotoxické přípravky: Použití antikoagulancií je běžné v důsledku zvýšeného rizika trombotických událostí u nádorových onemocnění. Pokud jsou indikována antikoagulancia ze skupiny antagonistů vitamínu K, je nutná zvýšená frekvence monitorování INR (Mezinárodní normalizovaný poměr) v důsledku jejich úzkého terapeutického indexu, vysoké intraindividuální variability krevní trombogenicity a možnosti interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Souběžné _použití _je kontraindikováno

-    Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatální generalizované reakce na vakcíny.

Souběžné použití není doporučeno

-    Živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, případně fatálního onemocnění (např. infekce). Riziko je zvýšené u subjektů, které jsou již imunosuprimovány jejich základní chorobou.

Použití inaktivované vakcíny, kde existuje (poliomyelitida).

-    Fenytoin: Riziko exacerbace křečí plynoucí ze sníženého vstřebávání fenytoinu trávicím traktem vlivem cytotoxického léku anebo riziko zvýšení toxicity v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu fenytoinu.

Souběžné _použití, které _je třeba zohlednit

-    Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Nejsou dostupné žádné údaje o tom, že by bezpečnostní profil irinotekanu byl ovlivněn cetuximabem a naopak.

V    jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů dostávajících bolus irinotekanu/5FU/FA (125 mg/m² irinotekanu, 500 mg/m² 5-FU a 20 mg/m² leukovorinu, podané v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z týdenní léčby po dobu 4 týdnů, následované 2-týdenním klidem) samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, účinného metabolitu irinotekanu, byly analyzovány v podskupině pacientů (přibližně 30 v každém léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů, kteří dostávali bolus irinotekanu/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání se samotným bolusem irinotekanu/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě mezi pacienty a omezenému odběru vzorků je nejisté, zda zvýšení hladin SN-38 bylo v důsledku bevacizumabu. Vyskytlo se malé zvýšení výskytu průjmu stupně 3/4 a nežádoucí leukopenie v rameni s bevacizumabem.

Více případů snížení dávky irinotekanu bylo hlášené u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

Pacienti, u nichž dojde ke vzniku těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie s bevacizumabem a irinotekanem v kombinaci, mají mít upravenou dávku irinotekanu dle specifikací v bodě 4.2.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou k dispozici informace o použití irinotekanu u těhotných žen. Bylo zjištěno, že irinotekan je embryotoxický a teratogenní u zvířat (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku irinotekanu se nedoporučuje používat tento přípravek během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Výhody léčby je třeba zvážit proti možnému riziku pro plod v každém jednotlivém případě.

Ženy v produktivním věku

Muži a ženy v produktivním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po jejím u končení jeden měsíc (muži), resp. 3 měsíce (ženy).

Fertilita

Neexistují žádné údaje u člověka o vlivu irinotekanu na fertilitu. U zvířat byly dokumentovány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu potomků (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je irinotekan vylučován do lidského mléka. U laktujících potkanů byl ¹⁴C-irinotekan detekován v mléce. Z důvodu možnosti nežádoucích reakcí u kojenců je proto třeba v průběhu léčby přípravkem Irinotekan kojení přerušit (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevovat do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides a mají být poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje v případě, že se tyto příznaky objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky uvedené podrobně v této části se vztahují k irinotekanu. Není známo, že by bezpečnostní profil irinotekanu byl ovlivněn cetuximabem a naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky mimo ty, které jsou očekávané u cetuximabu (jako je akneiformní vyrážka v 88 %). Pro informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem si přečtěte také odpovídající souhrn údajů o přípravku.

Pro informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Nežádoucí lékové reakce hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem kromě těch, které jsou pozorovány v monoterapii s kapecitabinem nebo zaznamenané s vyšší frekvencí ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují: velmi časté - všechny stupně nežádoucích lékových reakcí: trombóza / embolie; časté -všechny stupně nežádoucích lékových reakcí: reakce z přecitlivělosti, srdeční ischémie/infarkt; časté -, nežádoucí lékové reakce stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Kompletní informace o nežádoucích reakcích kapecitabinu si přečtěte v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí lékové reakce stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem kromě těch, které jsou pozorovány v monoterapii s kapecitabinem nebo zaznamenané s vyšší frekvencí ve srovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnují: časté - stupeň 3 a 4 nežádoucích lékových reakcí: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro kompletní informace o nežádoucích reakcích kapecitabinu a bevacizumabu si přečtěte odpovídající souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Následující nežádoucí účinky, které jsou možná nebo pravděpodobně spojené s podáváním irinotekanu, byly hlášeny u 765 pacientů při doporučené dávce 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekanem v kombinované terapii s 5FU/FA ve schématu po 2 týdnech s doporučenou dávkou 180 mg/m2.

Nejčastější nežádoucí lékové reakce jsou časný a pozdní průjem, neutropenie, anémie, trombocytopenie, alopecie a teplota při chybění infekce. Toxicita snižující dávku a závažné nežádoucí lékové reakce, které vyžadují okamžitou lékařskou péči, jsou časný a pozdní průjem, který je těžký a perzistující, neutropenie, nevolnost a/nebo zvracení a potíže s dýcháním.

Odhad frekvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Infekce a infestace

Méně časté: u pacientů, u nichž došlo k sepsi, byla pozorována renální insuficience, hypotenze nebo kardiocirkulační selhání:

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní. Průměrný počet dnů do dosažení dna byl 8 dnů bez ohledu na použití monoterapie nebo kombinované terapie.

V    monoterapii:

V    elmi časté: neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 22,6 % pacientů. Z hodnotitelných cyklů mělo 18 % pacientů počet neutrofilů nižší než 1000 buněk/mm³ včetně 7,6 % pacientů s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³.

Úplné úpravy stavu bylo obvykle dosaženo 22. den.

Anémie byla hlášena asi u 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobinem < 6,5 g/dl).

Případy infekce se objevily asi u 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů) a způsobily smrt ve 2 případech.

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Trombocytopenie < 100 000 buněk/mm³ byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů a u 0,9 % pacientů s počtem trombocytů < 50 000 buněk/mm³ a v 0,2 % cyklů. Téměř všichni pacienti se uzdravili do 22. dne.

V    kombinované terapii:

Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 9,8 % pacientů.

Z hodnotitelných cyklů mělo 67,3 % počet neutrofilů nižší než 1000 buněk/mm³ včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³.

Úplného uzdravení bylo obvykle dosaženo během 7 až 8 dnů.

Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem < 8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a v

21,8 % cyklů.

Nebyla pozorována ani jedna těžká trombocytopenie (< 50000 buněk/mm³).

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekce se objevily asi u 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů) a způsobily smrt v 1 případě.

Velmi vzácné: jeden případ periferní trombocytopenie s antitrombocytárními protilátkami byl zaznamenán po uvolnění irinotekanu na trh.

Poruchy imunitního systému Méně časté: mírné alergické reakce.

Vzácné: anafylaktické / anafylaktoidní reakce.

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné: přechodné poruchy řeči spojené s infuzí irinotekanu.

Srdeční poruchy

Vzácné: byla hlášena hypertenze během infuze a po infuzi.

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy

Méně časté: intersticiální plicní onemocnění prezentující se jako plicní infiltráty. Také byly hlášené časné účinky, jako je dušnost (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

Pozdní průjem

Průjem (který se objevuje více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicitou přípravku Irinocekan Strides.

V    monoterapii:

Velmi časté: těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 14 % těžký průjem. Průměrný čas do objevení první tekuté stolice byl 5 dnů po infuzi irinotekanu.

V    kombinované terapii:

Velmi časté: těžký průjem byl pozorován u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 3,9 % těžký průjem.

Méně časté: byly hlášeny případy pseudomembranozní kolitidy, z nichž byl jeden doložen bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvracení

V    monoterapii:

Velmi časté: nauzea a zvracení byly závažné asi u 10 % pacientů léčených antiemetiky.

V    kombinované terapii:

Časté: byla pozorována nižší incidence těžké nauzey a zvracení (2,1 %, resp. 2,8 % pacientů).

Dehydratace

Časté: epizody dehydratace často spojené s průjmem a/nebo zvracením.

Méně časté: případy renální insuficience, hypotenze nebo kardio-cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením.

Další gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa související s irinotekanem anebo loperamidem byla pozorována s následujícím výskytem:

•    v monoterapii: u méně než 10 % pacientů,

•    v kombinované terapii: u 3,4 % pacientů.

Méně časté: intestinální obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení.

Vzácné: kolitida zahrnující tyflitidu, ischemickou a ulcerózní kolitidu a intestinální perforaci.

S léčbou irinotekanem jsou spojené případy symptomatické nebo asymptomatické pankreatitis.

Další mírné účinky zahrnují anorexii, bolesti břicha a mukositidu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: reverzibilní alopecie.

Méně časté: mírné kožní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: byly hlášeny časné účinky, jako je svalová kontrakce nebo křeče a parestézie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: teplota při chybění infekce a bez souběžné těžké neutropenie se objevily u 12 % pacientů léčených v monoterapii.

Časté:

Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii a u 1,4 % pacientů léčených v kombinované terapii. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako jsou bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění, které se objevují během nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi trihydrátu irinotekan- hydrochloridu-. Tyto příznaky mizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii. Kauzální vztah k irinotekanu nebyl jasně stanoven.

Teplota při chybění infekce a bez souběžné těžké neutropenie se objevila u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii.

Méně časté: byly hlášené mírné reakce v místě infuze.

Vyšetření

Velmi časté: v kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) u ALT (alanin aminotransferáza), AST (aspartát aminotransferáza), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 % resp. 10 % pacientů při chybění progresivních jaterních metastáz.

Časté: v monoterapii bylo pozorováno přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin některé z transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 % resp.

1,8 % pacientů při chybění progresivních jaterních metastáz. Přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin kreatininu bylo pozorováno u 7,3 % pacientů.

V kombinované terapii bylo pozorováno přechodné zvýšení sérových hladin bilirubinu na stupeň 3 u 1 % pacientů (nebyl pozorován žádný stupeň 4).

Vzácné: hypokalémie a hyponatrémie většinou související s průjmem a zvracením. Velmi vzácné: zvýšení amylázy anebo lipázy.

4.9 Předávkování

Vyskytly se zprávy o předávkování při dávce přibližně do dvojnásobku doporučené terapeutické dávky, což může být fatální. Nejvýznamnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem.

Neexistuje žádné specifické antidotum pro irinotekan. Maximální podpůrná léčba má být zavedena pro prevenci dehydratace v důsledku průjmu a pro léčbu jakékoliv infekční komplikace.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky. ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.

In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR, a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenograftům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vinkristin a doxorubicin rezistentní P388 leukémie).

Vedle protinádorové aktivity přípravku Irinotekan Strides je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované terapii pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem Studie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2-týdenním režimu (viz bod 4.2), nebo v režimu podávání každý týden. V režimu podávání každé 2 týdny je 1. den podání trihydrátu irinotekan- hydrochloridu v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny následováno infuzí kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m2 po dobu 2 hodin) a 5-fluorouracilu (intravenózní bolus 400 mg/m2 následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m2 po dobu 22 hodin). 2. den jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejné dávce a schématu. V týdenním schématu je podání trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 následováno infuzí kyseliny folinové (500 mg/m2

podáno jako 2-hodinová intravenózní infuze) a pak 5-fluorouracilem (2 300 mg/m² podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po 6 týdnů.

Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocena u 198 léčených pacientů:

	Kombinované režimy (n=198)			Týdenní plán (n=50)		Plán každé 2 týdny (n = 148)
	Trihydrát irinotekan -hydrochloridu+5FU/FA		5FU/FA	Trihydrát irinotekan -hydrochloridu +5FU/FA	5FU/FA	Trihydrát irinotekan -hydrochloridu +5FU/FA	5FU/FA
Rozsah odpovědi (%)	40,8 *		23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
Hodnota p	p<0,001			p=0,045		p=0,005
Medián času do progrese (měsíce)	6,7		4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Hodnota p	p<0,001			NS		p=0,001
Medián trvání odpovědi (měsíce)	9,3	8,8		8,9	6,7	9,3	9,5
Hodnota p	NS			p=0,043		NS
Medián trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)	8,6	6,2		8,3	6,7	8,5	5,6
hodnota p	p<0,001			NS		p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce)	5,3	3,8		5,4	5,0	5,1	3,0
Hodnota p	p=0,0014			NS		p<0,001
Medián přežití (měsíce)	16,8	14,0		19,2	14,1	15,6	13,0
Hodnota p	p=0,028			NS		p=0,041

5FU: 5-fluorouracil

FA: Kyselina folinová

NS: nesignifikantní

*: Populační analýza dle protokolu.

V týdenním plánu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotnou 5FU/FA.

Dále pak, medián času do úplné deteriorace výkonnostního stavu byl významně delší u skupiny irinotekanu v kombinaci než u skupiny samostatné 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do úplné deteriorace nastávala vždy později u skupin s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl trochu lepší u skupiny v kombinaci s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotekanu v kombinaci by mohla být dosažena bez ovlivnění kvality života.

V kombinované terapii s bevacizumabem

Fáze III randomizované dvojitě zaslepené klinické studie s aktivní kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem /5FU/FA jako první linii léčby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos měřený dle celkového přežití byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících skupiny definované dle věku, pohlaví, výkonnostního stavu, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Výsledky účinnosti studie AVF2107g jsou uvedeny v následující tabulce.

	AVF2107g
	Rameno 1 irinotekan /5FU/FA + Placebo	Rameno 2 irinotekan /5FU/FA + Avastina
Počet pacientů	411	402
Celkové přežití
Medián přežití (měsíce)	15,6	20,3
95 % Interval spolehlivosti	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Poměr rizikab		0,660
Hodnota p		0,00004
Přežití bez progrese
Medián přežití (měsíce)	6,2	10,6
Poměr rizikab		0,54
Hodnota p		< 0,0001
Celkový rozsah odpovědi
Rozsah (%)	34,8	44,8
95 % IS	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
hodnota p		0,0036
Trvání odpovědi
Medián přežití (měsíce)	7,1	10,4
25-75 percentil (měsíce)	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

^a5 mg/kg každé 2 týdny. ^b Vzhledem ke kontrolnímu ramenu.

V kombinované terapii s cetuximabem

EMR 62 202-013: tato randomizovaná studie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nedostali předchozí léčbu pro metastatické onemocnění ve srovnání s kombinací cetuximabu a irinotekanu plus infuzí 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) pro stejnou chemoterapii samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory s divokým typem genu KRAS v populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti generované v této studii jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

			KRAS
Variabilní/statistický	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95 % IS)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
Hodnota p	0,0038		0,0025
PFS
Relativní riziko (95 % IS)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
Hodnota p	0,0479		0,0167

IS = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = přežití bez progrese.

V    kombinované terapii s kapecitabinem

Údaje z randomizované kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem pro léčbu první volby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo randomizováno pro sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie s irinotekanem (350 mg/m² v den 1), a kombinací kapecitabinu třetí linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Kombinovaná léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m² v den 1) (XELIRI) a druhou linií kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. V léčbě první linie byl medián přežití bez progrese u populace určené k léčbě 5,8 měsíců (95 % IS, 5,1 -

6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinu a 7,8 měsíců (95 % IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z průběžné analýzy multicentrické randomizované kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů následovaný 7-denním obdobím klidu), irinotekan (200 mg/m² jako 30-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů následovaný 7-denním klidovým obdobím), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2-hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po 6 měsících v populaci určené k léčbě bylo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový rozsah odpovědi (celkový rozsah odpovědi plus částečná odpověď) byl 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V    monoterapii pro léčbu druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu

Klinické studie ve fázi II/III byly provedeny u více než 980 pacientů ve schématu podávání každé 3 týdny s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž došlo k selhání v předchozím režimu 5-FU. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při podávání 5-FU při vstupu do studie.

	Fáze III
	Irinotekan proti podpůrné léčbě			Irinotekan proti 5FU
	Trihydrát irinotekan -hydrochloridu	Podpůrná léčba	Hodnota p	Trihydrát irinotekan -hydrochloridu	5FU	Hodnota p
	n=183	n=90		n=127	n=129
Přežití bez progrese po 6 měsících (%)	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se		33,5*	26,7	p = 0,03
Přežití po 12 měsících (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Medián přežití (měsíce)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA: Neuplatňuje se *: Statisticky významný rozdíl

Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve schématu podávání dávky každé 3 týdny bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián času do progrese byl 18 týdnů.

Dále byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených pomocí týdenního režimu dávkou 125 mg/m² podanou ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut během 4 následných týdnů následovaných 2 týdny odpočinku. V těchto studiích byl průměrný čas do progrese 17 týdnů a průměrné přežití bylo 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován ve schématu týdenního podávání u 193 pacientů s výchozí dávkou 125 mg/m² ve srovnání s 3-týdenním dávkovacím schématem. Průměrný čas do objevení první tekuté stolice byl 11 dnů.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxickou léčbu zahrnující irinotekan Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala léčba irinotekan zahrnující cytotoxickou léčbu a kteří měli minimální výkonnostní stav 60 dle Karnofského, ale většina z nichž měla výkonnostní stav dle Karnofského > 80, dostali kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: tato randomizovaná studie srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: jednoramenná otevřená studie, která hodnotila kombinovanou terapii u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (měsíce)		OS (měsíce)
		n (%)	95 % IS	n (%)	95 % IS	Medián	95 % IS	Medián	95 % IS
Cetuximab + irinotekan

EMR 62 202 007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
IMCL CP02- 9923	138	21 (15,2)	9 7 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202 007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1

IS = interval spolehlivosti, DCR = rozsah kontroly choroby (disease control rate) (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní chorobou po dobu alespoň 6 týdnů), ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = čas celkového přežití, PFS = přežití bez progrese.

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než monoterapie cetuximabem ve smyslu objektivní míry odpovědi (ORR), rozsahu kontroly choroby (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (relativní riziko 0,91, p = 0,48).

F armakokinetická/farmakodynamická data

Intenzita hlavních toxických účinků, které se objevují v souvislosti s irinotekanem (např. leukoneutropenie a průjem), souvisí s expozicí (AUC) výchozí látce a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na spodní hranici) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:

Uridin difosfát-glukuronyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní a způsobuje variabilní metabolické kapacity mezi jedinci. Jedna specifická variace genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus promotorové oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta a další kongenitální deficity v expresi UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) jsou spojené se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy ukazují, že jedinci se syndromem Crigler-Najjar (typy 1 a 2) nebo ti, kteří jsou homozygotní pro alelu UGT1A1*28 (Gilbertův syndrom), mají zvýšené riziko hematologické toxicity (stupeň 3 a 4) po podání irinotekanu ve střední nebo vysoké dávce (>150 mg/m²). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu indukovaného irinotekanem nebyl stanoven.

Pacienti, u nichž je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1*28, mají dostávat normálně indikovanou počáteční dávku irinotekanu. Tito pacienti však mají být monitorováni s ohledem na hematologickou toxicitu. Snížená počáteční dávka irinotekanu se má zvážit u pacientů, u nichž se objevila předchozí hematologická toxicita při předcházející léčbě. Přesné snížení počáteční dávky u této populace pacientů nebylo stanoveno a jakákoliv následná modifikace dávky má vycházet z pacientovy tolerance vůči léčbě. (viz body 4.2 a 4.4).

V současnosti není dostatek údajů, aby bylo možné klinickou užitečnost UGT1A1 genotypizace rozhodnout.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I na 60 pacientech s dávkovacím režimem 30-minutové nitrožilní infuze 100 až 750 mg/m² každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodiny. SN-38 vykázalo bifázický eliminační profil s průměrným terminálním eliminačním poločasem 13,8 hodiny.

Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m² byla průměrná vrcholová plazmatická koncentrace irinotekanu a SN-38 7,7 pg/ml, respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou (AUC) byla 34 pg.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčeným různými schématy a při různých dávkách ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry odhadované pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné těm, které byly pozorovány ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly, že se expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 zvyšuje proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a plánu podání.

In vitro byla vazba irinotekanu a SN-38 na plazmatické proteiny přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie látkové bilance a metabolismu pomocí 14 C-značeného léku ukázaly, že více než 50 % nitrožilně podané dávky irinotekanu je vylučováno v nezměněné podobě, 33 % stolicí, hlavně žlučí, a 22 % močí.

Metabolismus zprostředkovávají dvě cesty, každá metabolizuje minimálně 12 % dávky:

•    Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38. SN-38 je eliminován hlavně glukuronidací a dále biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.

•    Oxidace závislá na enzym ech cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz část 4.5).

Hlavní entitou v plazmě je nezměněný irinotekan a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5- až 3-násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici léku srovnatelné s pozorovanou expozicí při dávce 350 mg/m² u pacientů s rakovinou s normálními jaterními parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity jednorázové nebo opakované dávky irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány na hematopoetickém a lymfatickém systému. U psů byl zaznamenán pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla současně pozorována alopecie. Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce a byla reverzibilní.

Irinotekan a SN-38 byly shledány jako mutagenní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách kmene CHO a také v in vivo testu přítomnosti mikrojader u myší. Bylo však prokázáno, že postrádají jakýkoliv mutagenní potenciál v Amesově testu.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly 91 týdnů po ukončení léčby hlášeny žádné nádory související s léčbou.

Reprodukce

Irinotekan je teratogenní pro potkany a králíky při dávkách nižších, než je terapeutická dávka pro člověka. U potkanů vykazovali mladí potkani narození léčeným zvířatům s externími abnormalitami pokles fertility. Tento jev nebyl pozorován u morfologicky normálních mladých jedinců. U gravidních potkanů došlo k poklesu hmotnosti placenty a u potomků ke snížení fetální viability a zvýšení počtu abnormalit v chování.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sorbitol E420

Kyselina mléčná

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Irinotecan Strides se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Lahvičky před otevřením 2 roky.

Po otevření

Obsah lahvičky se má použít bezprostředně po prvním otevření lahvičky.

Po rozředění

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 12 hodin při teplotě 25 °C a 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C po naředění v 0,9 % chloridu sodném nebo 5 % roztoku glukosy. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, odpovídá za dobu uchovávání po otevření a za podmínky uchovávání před použitím uživatel a tato doba by za normálních okolností nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud zředění neproběhlo za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z tubulámího tmavého skla (typ I) se šedou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem flip off.

Velikost balení 1 x 2 ml 1 x 5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Podobně jako u všech protinádorových léčivých přípravků je třeba dbát opatrnosti i při manipulaci s přípravkem Irinotecan Strides.

Ředění musí provádět za aseptických podmínek školený personál v určeném prostoru. Je třeba provést opatření, aby se předešlo kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny pro ředění

Irinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určen pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích , a to buď v 0,9 % roztoku chloridu sodného pro infuzi nebo 5 % roztoku glukosy pro infuzi. Asepticky odeberte požadované množství roztoku přípravku Irinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte ji do 250 ml infuzního vaku nebo láhve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud je v lahvičkách nebo po rozpuštění pozorovatelný precipitát, přípravek je nutno zlikvidovat dle standardních postupů pro cytotoxické léčivé přípravky.

Bezpečnostní pokyny pro přípravu infuzního roztoku Irinotecan Strides

1.    Je třeba použít ochrannou komoru, ochranné rukavice a ochranný plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, je třeba použít ochrannou ústní masku a brýle.

2.    Otevřené obaly, jako jsou injekční lahvičky a infuzní láhve a použité kanyly, stříkačky, katétry, zkumavky a zbytky cytostatik mají být považovány za nebezpečný odpad a měly by se likvidovat dle místních pokynů pro manipulaci s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3.    V případě úniku roztoku postupujte dle pokynů uvedených níže:

•    je třeba nosit ochranný oděv,

•    rozbité sklo je třeba sesbírat a umístit do nádoby na NEBEZPEČNY ODPAD,

•    kontaminované povrchy je třeba důkladně opláchnout velkým množstvím studené vody,

•    opláchnuté povrchy je třeba důkladně otřít a materiály použité pro otření je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4.    Dojde-li ke styku přípravku Irinotecan Strides s kůží, postiženou oblast je třeba opláchnout dostatečným množstvím tekoucí vody a pak omýt mýdlem a vodou.

V případě kontaktu se sliznicemi omyjte postiženou oblast dostatečným množstvím vody. Pokud se u vás objeví jakékoliv potíže, vyhledejte lékaře.

5.    V případě kontaktu přípravku Irinotecan Strides s očima důkladně oči vypláchněte dostatečným množstvím vody. Okamžitě vyhledejte očního lékaře.

Likvidace

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podání, nebo který byl jinak ve styku s přípravkem Irinotecan Strides mají být zlikvidován dle standardních místních postupů pro zacházení s cytotoxickými sloučeninami.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/264/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.4.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

26.11.2014

21/21