Irinotecan Pharmagen 20 Mg/Ml

sp.zn.: sukls26254/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Pharmagen 20 mg/ml

koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koncentrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg/ml.

Lahvičky Irinotecan Pharmagen 2 ml, 5 ml, 15 ml nebo 25 ml obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg, 100 mg, 300 mg nebo 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol (E420), sodík Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotecan Pharmagen je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

• v monoterapii u pacientů s progresí, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5-fluoruracil

Irinotekan je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazující gen KRAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan.

Irinotekan v kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován k léčbě první linie u pacientů metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotekan je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Irinotecan Pharmagen je nutno omezit pouze na oddělení specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Jen pro dospělé.

Irinotecan Pharmagen infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování

V monoterapii (pro předléčené pacienty)

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 350mg/m² podaná v nitrožilní infuzi trvající 30 - 90 minut, a to každé tři týdny (viz níže Způsob podání a body 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (pro nepředléčené pacienty)

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinované terapii s 5-fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1): irinotekan + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu.

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m² podávaná každé dva týdny v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, po níž následuje infuze s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem.

Pro dávkování a způsob podání s cetuximabem odkazujeme na souhrn údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jako byla podávána v posledních cyklech předchozího režimu s obsahem irinotekanu. Irinotekan se nesmí podávat dříve než za 1 hodinu po skončení infuze s cetuximabem.

Pro dávkování a způsob podání bevacizumabu odkazujeme na souhrn údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávkování

Irinotekan je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1 dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze má být dávka přípravku Irinotecan Pharmagen, případně 5FU snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Ke snížení dávky trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě následujících nežádoucích účinků:

• hematologická toxicita (neutropenie 4. stupně), febrilní neutropenie (neutropenie 3. - 4. stupně a horečka 2. - 4. stupně), trombocytopenie a leukopenie (4. stupeň)

• nehematologická toxicita (3. - 4. stupeň).

Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu při jeho podávání v kombinaci s irinotekanem musí respektovat souhrn údajů o přípravku pro tento léčivý přípravek.

Pro úpravy dávek bevacizumabu při jeho podávání v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA odkazujeme na souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m² dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Délka trvání léčby

Léčba irinotekanem by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

V monoterapii: úvodní dávka přípravku Irinotecan Pharmagen je u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) < 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní obraz v týdenních intervalech.

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m².

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m².

• Nemocní s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a 4.4).

O nemocných s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou žádná data.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Irinotekan nedoporučujeme podávat pacientům s poruchou funkce ledvin, protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Přesto je nutno dávku volit pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu biologických funkcí u této skupiny nemocných. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4).

Děti

Irinotekan se nesmí podávat dětem.

Způsob podání

Irinotecan Pharmagen je cytotoxický. Informace o ředění a návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) - viz bod 6.6.

Irinotecan Pharmagen se nemá podávat jako intravenózní bolus nebo intravenózní infuze o trvání kratším než 30 minut nebo delším než 90 minut.

4.3 Kontraindikace

• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (Viz bod 4.4).

• Hypersenzitivita na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení (Viz body 4.4 a 4.6).

• Hladina bilirubinu > 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4).

• Těžké poškození kostní dřeně.

• Stav tělesné výkonnosti (PS) >2 dle WHO klasifikace.

• Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Další kontraindikace související s cetuximabem, bevacizumabem a kapecitabinem jsou uvedeny v informacích pro tyto léčivé přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků smí být Irinotecan Pharmagen předepsán jen v následujících případech, a to po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými terapeutickými riziky:

• nemocní s přítomným rizikovým faktorem, obzvláště se stavem tělesné výkonnosti (PS) = 2 dle WHO hodnocení,

• ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované protiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace.

Pokud je Irinotecan Pharmagen podáván v monoterapii, je obvykle předepisován ve schématu každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je možno zvážit podávání v týdenním schématu (viz bod 5.).

Pozdní průjem

Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání irinotekanu a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) >2 (dle WHO klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde byl irinotekan hydrochlorid trihydrát podáván. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl trihydrát irinotekan-hydrochloridu podáván.

V současné době je doporučenou protiprůjmovou terapií loperamid ve vysoké dávce (první dávka

4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x10⁹/l) je nutno podat k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektré antibiotikum.

V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotickou léčbu i hospitalizace:

- průjem spojený s teplotou

- těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)

- průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.

U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku (viz bod 4.2).

Hematologie

V průběhu terapie irinotekanem je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropenie (teplota nad 38 °C a počet neutrofilů < 1x10⁹/l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku přípravku v následující infuzi redukovat (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Porucha funkce jater

Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem.

U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je vzhledem ke snížené clearance irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2).

U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pro nemocné s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.3).

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba.

Akutní cholinergní syndrom

Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky, jako je pocení, křeče v břiše, mióza a slinění), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není jeho podání kontraindikováno (viz bod 4.8).

Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před dalším podáním irinotekanu podat atropin-sulfát profylakticky.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a podávání kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem.

Extravazace

Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné u těchto pacientů dávku přípravku Irinotecan Pharmagen stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Pacienti se zánětlivým onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí

Nemocní nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Pharmagen až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Studie u těchto pacientů nebyly provedeny (viz body 4.2 a 5.2).

Srdeční poruchy

Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím

Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabená.

Ostatní

Irinotecan Pharmagen obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli používat.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutná účinná antikoncepce.

Současné podávání irinotekanu s látkami silně inhibujícími (např. ketokonazol) nebo indukujícími (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) CYP3A4 mohou měnit metabolizmus irinotekanu, a je proto třeba se jich vyvarovat (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léčivými látkami.

Několik studií prokázalo, že konkomitantní podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického efektu. Účinky takových antikonvulziv se odráží v poklesu plochy pod koncentrační křivkou (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50% nebo více. Vedle indukce cytochromu P450 3A může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.

Ve studii bylo prokázáno, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87% a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.

U nemocných, kteří současně užívají léčivé přípravky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Souběžné podávání irinotekanu s těmito látkami inhibujícími/indukujícími metabolickou cestu může pozměnit metabolizmus irinotekanu, a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m² podáván současně

s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.

Třezalka snižuje plazmatickou hladinu SN-38, a proto nemá být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluoruracilu a kyseliny folinové v kombinovaných režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir- sulfát: Současné podání atazanavir- sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál ke zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékař to má vzít v úvahu při současném podávání těchto léků.

Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků:

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je vyžadována zvýšená frekvence sledování INR (International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému oknu, vysoké individuální variabilitě v trombogenitě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Současné podání je kontraindikováno:

Vakcína žluté zimnice: riziko fatální generalizované reakce na vakcínu

Současné podání se nedoporučuje:

- živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémových, možná fatálních onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromitovaných již základním onemocněním.

Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida).

- Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

- Cyklosporin, takrolimus: masívní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak.

Podle výsledků jedné studie byly koncentrace irinotekanu u pacientů používajících irinotekan/5FU/FA a u pacientů užívajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem podobné. Koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 byly sledovány v podskupině pacientů (přibližně 30 pacientů v léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů užívajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s pacienty používajícími pouze irinotekan/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě a omezenému vzorku není jasné, zda pozorovaná zvýšení hladiny SN-38 byla způsobena bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, a sice průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo více hlášeno u pacientů používajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

U pacientů, u kterých došlo k výskytu těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotecanu, má být dávka irinotekanu upravena tak, jak je uvedeno v bodě 4.2.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují údaje o použití irinotekanu u těhotných žen.

Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinitekanu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být tato léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, zvlášť během prvního trimestru, pokud není jednoznačně nezbytné. Přínos léčby proti možnému riziku na plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka. U potkanů s laktací byl detekován značený ¹⁴C-irinotekan v mléku. Proto, vzhledem k možnostem nežádoucích reakcí u kojených dětí musí být po dobu terapie irinotekanem kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání irinotekanu, a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla či neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které jsou podrobně uvedeny v tomto bodě, se týkají irinotekanu. Nejsou k dispozici důkazy, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. Při podávání irinotekanu v kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se předpokládají u cetuximabu (jako akneformní vyrážka v 88%). Proto rovněž odkazujeme na souhrn údajů o přípravku pro cetuximab.

Pro informace o nežádoucích reakcích při podávání kombinace irinotekanu s bevacizumabem odkazujeme na souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem, nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnovaly:

Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;

Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt;

Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.

Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly:

Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt. Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

U 765 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v doporučené dávce 350 mg/m²v monoterapii a 145 pacientů léčených kombinací trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 180 mg/m² byly pozorovány následující nežádoucí příhody hodnocené jako možná či pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

Frekvence nežádoucích účinků: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000).

Gastrointestinální poruchy

Pozdní _ průjem

Průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) představuje toxicitu limitující dávku Irinotecanu Pharmagen.

V monoterapii

Velmi časté: těžký průjem se vyskytl u 20% pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl ve 14% hodnocených cyklů. Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infozi trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

V kombinované terapii

Velmi časté: těžký průjem se vyskytl u 13,1% pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9% hodnocených cyklů.

Méně časté: byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl ověřen i bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvracení

V monoterapii

Velmi časté: nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10% pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii

Časté: byla pozorována nižší incidence silné nauzey (2,1 % pacientů) a zvracení (2,8% pacientů).

Dehydratace

Časté: epizody dehydratace v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením.

Méně časté: byly pozorovány případy poruchy funkce ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných s dehydratací při průjmu a/nebo zvracení.

Jiné gastrointestinální obtíže

Časté: zácpa v důsledku podání irinotekanu a/nebo loperamidu byla pozorována:

- při monoterapii: u méně než 10% pacientů

- při kombinované léčbě: u 3,4% pacientů

Méně časté: střevní obstrukce, ileus nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí.

Vzácné: kolitida včetně zánětu céka, ischemické nebo ulcerózní kolitidy a střevní perforace. Při léčbě irinotekanem se vyskytly případy symptomatické nebo asymptomatické pankreatitidy.

Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolesti v břiše a mukozitidu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter. Střední doba pro dosažení minimálních hodnot byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.

V monoterapii

Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 78,7% pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů <0,5x10⁹/l) u 22,6% pacientů. V 18% hodnocených cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x10⁹/l včetně 7,6% s počtem neutrofilů < 0,5x10⁹/l. K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne. Anémie byla uváděna u 58,7% pacientů (8% s hodnotou hemoglobinu <80 g/l a 0,9% s hodnotou hemoglobinu

< 65 g/l).

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 6,2% pacientů v 1,7% cyklů. K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3% pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3% pacientů (1,1% cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí. Trombocytopenie (< 100x10⁹/l ) byla zjištěna u 7,4% pacientů a v 1,8% cyklů, kdy u 0,9% byl počet trombocytů

< 50x10⁹/l (u 0,2% cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

V kombinované terapii

Velmi časté: neutropenie byla popsána u 82,5% pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů < 0,5x10⁹/l) u 9,8% pacientů. V 67,3% z hodnocených cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty < 1x10⁹/l včetně 2,7% s počtem neutrofilů <0,5x10⁹/l. K plné úpravě obvykle došlo do 7 - 8 dní.

Anémie byla hlášena u 97,2% pacientů (2,1% s hodnotou hemoglobinu < 80 g/l). Trombocytopenie (< 100x10⁹/l) byla pozorována u 32,6% pacientů a v 21,8% cyklů. Těžká trombocytopenie (počet trombocytů < 50x10⁹/l) nebyla zaznamenána. Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům.

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4% pacientů a v 0,9% cyklů. K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2% pacientů (v 0,5% cyklů) a u 2,1% pacientů (0,5% cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.

Infekce a infestace

Méně časté: u pacientů se sepsí byly hlášeny případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Akutní cholinergní syndrom

Časté: těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9% pacientů léčených monoterapií a u 1,4% pacientů léčených kombinovaným režimem. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako např. bolesti v břiše, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění vyskytující se během infuze trihydrátu irinotekan-hydrochloridu nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi. Tyto projevy vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Těžká astenie se objevila u méně než 10% pacientů léčených v monoterapii a u 6,2% pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním irinotekanu nebyla jednoznačně prokázána.

Horečka bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12% pacientů léčených v monoterapii a u 6,2% pacientů léčených v kombinovaném režimu. Méně časté: byly hlášeny případy mírné reakce v místě vpichu.

Srdeční poruchy

Vzácné: hypertenze během infuze nebo po jejím ukončení.

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy

Méně časté: intersticiální plicní choroba prezentovaná jako plicní infiltráty. Byly hlášeny časné příznaky jako dušnost (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: reverzibilní alopecie. Méně časté: mírné kožní reakce.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: mírné alergické reakce. Vzácné: anafylaktické/anafylaktoidní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné: byly hlášeny časné reakce jako svalové kontrakce, křeče a parestézie.

Vyšetření

Velmi časté: u kombinované terapie byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin (stupeň 1 a 2) ALT u 15 %, AST u 11%, alkalické fosfatázy u 11% a bilirubinu u 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz. Byl pozorován přechodný vzestup stupně 3 sérových hladin ALT u 0%, AST u 0%, alkalické fosfatázy u 0% a bilirubinu u 1% pacientů. Nebyl pozorován vzestup sérových hladin těchto parametrů stupně 4.

Časté: Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2%, alkalické fosfatázy u 8,1% nebo bilirubinu u 1,8% pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. U 7,3% pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru. Vzácné: hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Velmi vzácné: vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné: přechodné poruchy řeči po infuzi irinotekanu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a průjem. Pro irinotekan není známo antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX19.

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5- fluorouracilem:

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m² ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a 5-fluoruracilem (400 mg/m² jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m² ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluoruracilu ve stejných dávkách schématu.

V týdenním léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m² a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m² formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracil (2300 mg/m² ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.

V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

	Kombinované režimy (n = 198)		Týdenní schéma (n = 50)		Schéma každé 2 týdny (n =148)
	Trihydrát irinotekan- hydrochloridu +5FU/FA	5FU/ FA	Trihydrát irinotekan hydrochloridu +5FU/FA	5FU/ FA	Trihydrát irinotekan hydrochloridu +5FU/FA	5FU/ FA
Procento odpovědí (%)	40,8*	23,1*	51, 2*	28,6*	37,5*	21,6*
hodnota p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Střední doba do progrese (měsíce)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
hodnota p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
hodnota p	NS		p = 0,043		NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)	8,6	6,2	8,3	6.7	8,5	5,6
hodnota p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
hodnota p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Střední doba přežití (měsíce)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6 13,0

hodnota p

p = 0,028

p = 0,041

5FU: 5-fluoruracil

FA: kyselina folinová

NS: nesignifikantní

*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4% pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (< 0,5x10⁹/l) byla 5,8% při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4% při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p = 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevacizumabem

AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání. Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

	AVF2107g
	Rameno 1 irinotekan /5FU/FA Placebo	Rameno 2 irinotekan /5FU/FA Avastin^a
Počet pacientů	411	402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce)	15,6	20,3
95% interval spolehlivosti	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Poměr rizika^b		0,660
Hodnota p		0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce)	6,2	10,6
Poměr rizika		0,54
Hodnota p		<0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%)	34,8	44,8
95% CI	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
Hodnota p		0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce)	7,1	10,4
25-75 percentil (měsíce)	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

^a5 mg/kg každé 2 týdny. ^b Vztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64%.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

	Celková populace		Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/statistika	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95% CI)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-hodnota -	0,0038		0,0025
PFS
Míra rizik (95% CI)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-hodnota	0,0479		0,0167

CI = interval spolehlivosti

FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA

ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)

PFS = přežívání do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem

Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1.den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů “intent-to-treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m2 jako 30-minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluoruracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.

	Fáze III
	Irinotekan versus podpůrná léčba			Irinotekan versus 5FU
	Trihydrát	Podpůrná	Hodnoty	Trihydrát	5FU	Hodnoty p
	irinotekan	léčba	^p	irinotekan
	hydrochloridu			hydrochloridu
	n = 183	n = 90		n = 127	n = 129
Přežití 6 měsíců bez progrese (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p = 0,03
Přežití 12 měsíců (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Střední doba přežití (měsíce)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA: nelze aplikovat *: statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30% a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m² v 90 minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m² byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u kterých došlo poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota > 80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická studie	N	ORR		DCR		PFS (měsíce)		OS (měsíce)
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI	Střední hodnota	95% CI	Střední hodnota	95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
IMCL CP02- 9923	138	21 (15,2)	9 7 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1

CI = interval spolehlivosti

DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)

ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)

OS = celková doba přežití PFS = přežívání do progrese.

Účinnost kombinované léčby cetuximabem s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetická/farmakodynamická data

Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázán k expozici (plocha pod koncentrační křivkou - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (níží minimální hodnoty leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilberťs syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilberťs syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m²). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem.

Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky vychází z tolerance pacienta k léčbě (viz bod 4.2 a 4.4).

V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1 genotypu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m² ve 30-minutové infuzi každé 3 týdny byl u irinotekanu prokázán bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná hodnota plazmatické clearance byla 15 l/h/m² a objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss) 157 l/m². Průměrná hodnota plazmatického poločasu první fáze trifázického modelu byla 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byla zjištěn bifázický eliminační profil s průměrnou hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m² byly 7,7 pg/ml, resp. 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) byla 34 pg.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna vysoká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.

Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených různými schématy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve studiích fáze I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovém schématu.

Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65% u irinotekanu a 95% u SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33% ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22% v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.

• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN-38.

Clearance irinotekanu klesá asi o 40% u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m² u nemocných karcinomem a s normálními parametry jaterních funkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách CHO, stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo. Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což představuje méně než polovinu doporučené dávky u lidí) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní.

Reprodukce

Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro lidi.

U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420), kyselina mléčná, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 3,5), voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Irinotecan Pharmagen nesmí být mísen s jinými léky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6 (viz rovněž bod 4.2).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky 3 roky.

Otevřené lahvičky

Obsah lahvičky se musí použít ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění v doporučených roztocích pro přípravu infuze (viz bod 6.6) byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C a po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C -8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud metody otevření a naředění nevylučují riziko mikrobiální kontaminace, se musí přípravek použít bezprostředně po naředění. Není-li přípravek použit ihned, doba a způsob dalšího uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání naředěného přípravku jdou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědé lahvičky ze skla typu I, bromobutylová zátka a kovový (hliníkový) uzávěr flip-off s polypropylenovým krytem. Lahvička je balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez něj.

Velikosti balení Lahvička 1 x 2 ml Lahvička 1 x 5 ml Lahvička 1x 15 ml Lahvička 1 x 25 ml Lahvička 5 x 5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Jako u jiných protinádorových léčivých přípravků je třeba při přípravě i manipulaci s Irinotecanem Pharmagen zvýšené opatrnosti. Ředění musí provádět školený personál za aseptických podmínek v určeném prostoru. Je třeba učinit opatření k zabránění kontaktu s pokožkou a sliznicemi.

Pokyny pro ředění

Irinotecan Pharmagen koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určený pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích pro přípravu infuze, a to buď v 0,9% fyziologickém roztoku nebo 5% glukóze.

Za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou odeberte z lahvičky požadovaný objem roztoku Irinotecanu Pharmagen, koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku, a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud je pozorován v lahvičce nebo po naředění precipitát, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních procedur pro cytotoxické látky.

Pokyny pro ochranu při přípravě Irinotecanu Pharmagen, koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku

• Je třeba využít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Jestliže není k dispozici ochranná komora, potom je třeba nosit ochrannou ústní masku a ochranné brýle.

• Otevřené obaly, jako jsou lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být zlikvidován podle místních směrnic pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

• V případě rozlití dodržujte tyto pokyny:

o je nutno nosit ochranný oděv

o veškeré rozbité sklo je nutno sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNY ODPAD o kontaminované povrchy je třeba řádně opláchnout velkým množstvím studené vody o opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

• Dojde-li ke kontaktu pokožky s Irinotecanem Pharmagen, opláchněte pokožku dostatečným množstvím tekoucí vody a potom ji umyjte mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu se sliznicemi, umyjte postiženou oblast důkladně vodou. V případě jakýchkoliv zdravotních obtíží kontaktujte lékaře.

• Dojde-li ke kontaktu Irinotecanu Pharmagen s očima, důkladně oči vypláchněte velkým množstvím vody. Kontaktujte ihned očního lékaře.

Likvidace materiálu

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podávání a ten, který přijde jiným způsobem do kontaktu s irinotekanem, je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Bělohorská 238/85, Praha 6 - Břevnov, 169 00, Česká Republika

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/293/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.8.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU

27.8.2014

20/20