Irinotecan Csc Pharmaceuticals 20 Mg/Ml
zastaralé informace, vyhledat novějšíSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Irinotecan CSC Pharmaceuticals 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"
Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.
Lahvička o objemu 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.
Lahvička o objemu 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.
Lahvička o objemu 15 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg.
Lahvička o objemu 25 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg.
Pomocné látky: Lahvička o objemu Lahvička o objemu Lahvička o objemu Lahvička o objemu
2 ml obsahuje 90 mg sorbitolu a 0,47 mmol sodíku.
5 ml obsahuje 225 mg sorbitolu a 1,19 mmol sodíku.
15 ml obsahuje 675 mg sorbitolu a 3,56 mmol sodíku. 25 ml obsahuje 1 125 mg sorbitolu a 5,94 mmol sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Roztok je bezbarvý a čirý, bez viditelných částic. pH: 3,0 - 4,0.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Irinotekan je určen k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:
• v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění.
• v monoterapii u pacientů, u nichž léčba zavedeným režimem obsahujícím 5-fluorouracil selhala.
Irinotekan je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazuje gen KRAS wild type, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).
Irinotekan je v kombinaci s 5-fluorouracilem, (5-FU), kyselinou folinovou a bevacizumabem indikován jako léčba první volby u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.
Irinotekan je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem, či bez něj, indikován jako léčba první volby u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Pouze pro dospělé. Infuzní roztok irinotekanu má být aplikován do periferní nebo centrální žíly.
Doporučené dávkování
V monoterapii (pro dříve léčené pacienty)
Doporučená dávka irinotekanu je 350 mg/m2, podávaných v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).
V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty)
Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinované terapii s 5-FU a kyselinou folinovou byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1):
• irinotekan + 5-FU/kyselina folinová ve dvoutýdenním režimu:
Doporučená dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podávaná každé dva týdny v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut s následnou infuzí kyseliny folinové a 5-FU.
Dávkování a způsob podání současně podávaného cetuximabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s touto léčivou látkou. Obvykle se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby obsahující irinotekan. Irinotekan nesmí být podáván dříve než 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.
Dávkování a způsob podání bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s bevacizumabem.
Dávkování a způsob podání kombinace s kapecitabinem jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v odpovídajících bodech souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s kapecitabinem.
Úprava dávkování
Irinotekan má být podáván až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, nebo 1, dle stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.
Při zahájení následující infuze má být dávka irinotekanu, případně 5-FU, snížena podle nejhoršího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčba má být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.
Dávka irinotekanu (a/nebo případně 5-FU) má být snížena o 15 - 20 % v případě následujících nežádoucích účinků:
• hematologická toxicita (neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie (neutropenie 3. - 4. stupně a horečka 2. - 4. stupně), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4).
• nehematologická toxicita (stupeň 3 - 4).
Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí řídit údaj i o přípravku pro léčivé přípravky s cetuximabem.
Úpravy dávky bevacizumabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem/5-FU/kyselinou folinovou, jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s bevacizumabem.
Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s kapecitabinem u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravy dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s kapecitabinem.
Délka trvání léčby
Léčba irinotekanem má pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce jater V monoterapii:
Úvodní dávka irinotekanu se má u pacientů se stavem tělesné výkonnosti dle WHO < 2 stanovit na základě hladiny bilirubinu (do trojnásobku horní hranice normálního rozmezí). U pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. Proto má být u této skupiny pacientů prováděno každý týden sledování kompletního krevního obrazu.
• Pro pacienty s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka irinotekanu 350 mg/m2.
• Pro pacienty s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka irinotekanu 200 mg/m2.
• Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí nemají být irinotekanem léčeni (viz bod 4.3 Kontraindikace a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s poruchou funkce jater léčených irinotekanem jako součást kombinované léčby.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Podávání irinotekanu pacientům s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje, protože studie u této skupiny pacientů nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Dávka by se však měla zvolit opatrně vzhledem k tomu, že u těchto osob jsou častěji sníženy biologické funkce. Starší pacienti vyžadují intenzivnější dohled než pacienti mladší (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost irinotekanu u dětí nebyla stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.
4.3 Kontraindikace
• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4)
• Anamnéza těžkých hypersenzitivních reakcí na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Kojení (viz body 4.4 a 4.6)
• Hladina bilirubinu > 3násobek horní hranice normálního rozmezí. (viz bod 4.4)
• Těžké poškození kostní dřeně
• Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace
• Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5)
Další kontraindikace týkající se cetuximabu, bevacizumabu nebo kapecitabinu jsou uvedeny v údajích o přípravku pro léčivé přípravky s těmito léčivými látkami.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Podávání irinotekanu je třeba omezit pouze na oddělení specializovaná na podávání cytostatické chemoterapie a má být prováděno pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích příhod, smí být přípravek Irinotecan CSC Pharmaceuticals 20 mg/ml v následujících případech předepsán pouze po zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:
• u pacientů s rizikovým faktorem, zejména se stavem tělesné výkonnosti = 2 dle WHO klasifikace.
• v některých vzácných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků (potřeba okamžité a prolongované protiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových pacientů se doporučuje přísný nemocniční dohled.
Pokud je irinotekan podáván v monoterapii, je obvykle předepisován v dávkovacím režimu každé 3 týdny. U pacientů vyžadujících častější sledování nebo u pacientů s vysokým rizikem těžké neutropenie j e možno zvážit podávání v týdenním režimu (viz bod 5.1).
Pozdní průjem
Pacienti mají být poučeni o riziku pozdního průjmu, který se objevuje za více než 24 hodin po podání irinotekanu a kdykoli v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Pacienti mají o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a neprodleně zahájit příslušnou léčbu.
Zvýšené riziko průjmu se týká pacientů s předchozí radioterapií břišní nebo pánevní oblasti, a dále pacientů s výchozí hyperleukocytózou, pacientů se stavem tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace a žen. Není-li průjem náležitě léčen, může ohrozit život pacienta, a to zejména tehdy, je-li pacient zároveň neutropenický.
Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient má začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Tato protiprůjmová léčba bude předepsána oddělením, na kterém byl irinotekan podáván. Po propuštění z nemocnice si má pacient vyzvednout předepsané léky, aby mohl průjem začít léčit, jakmile se objeví. Dále musí o výskytu průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl irinotekan podáván.
Doporučená protiprůjmová terapie spočívá ve vysokých dávkách loperamidu (první dávka 4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba má pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nemá být upravována. V žádném případě nemá být loperamid podáván v těchto dávkách bez přerušení déle než 48 hodin, vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu, ani nemá být podávání kratší než 12 hodin.
V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 * 109/l) je třeba podat k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektré antibiotikum.
V následujících případech je ke zvládnutí průjmu doporučená kromě antibiotické léčby i hospitalizace:
• Průjem spojený s horečkou
• Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci)
• Průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení terapie vysokými dávkami loperamidu
Loperamid se nemá podávat profylakticky, a to ani u pacientů, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.
U pacientů, u nichž se vyskytl těžký průjem, se v následujících cyklech doporučuje snížení dávky. (viz bod 4.2).
Hematologie
V průběhu terapie irinotekanem se doporučuje týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacienti mají být poučeni o riziku neutropenie a významu horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38°C a počet neutrofilů < 1 x 109/1) je třeba bezodkladně léčit v nemocnici intravenózně podávanými širokospektrými antibiotiky.
U pacientů, kteří zaznamenali závažné hematologické příhody, se při následujícím podání doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).
U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto pacientů třeba provádět kompletní vyšetření krevního obrazu.
Porucha funkce jater
Vyšetření funkce jater je třeba provést před zahájením léčby a před každým cyklem.
Kompletní krevní obraz má být sledován každý týden u pacientů s bilirubinem v rozmezí hodnot 1,5 až 3násobku horní hranice normálního rozmezí z důvodu snížené clearance irinotekanu a tím souvisejícího rizika hematologické toxicity (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
Pro pacienty s hladinou bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3 Kontraindikace.
Nauzea a zvracení
Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení jsou hlášeny často. Pacienti se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, mají být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.
Akutní cholinergní syndrom
Dojde-li k výskytu akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky jako je pocení, křeče v břiše, slzení, mióza a slinění), je třeba podat atropin-sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není jeho podání klinicky kontraindikováno (viz bod 4.8). Zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů s astmatem. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylaktické podání atropin-sulfátu s následnými cykly léčby.
Respirační poruchy
Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty je během léčby irinotekanem méně časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory, které jsou možná spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění, patří podávání pneumotoxických léčivých přípravků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě monitorovány před zahájením léčby irinotekanem i v jejím průběhu.
Starší pacienti
Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí (zejména jaterních), je u starších pacientů třeba dávku irinotekanu stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).
Pacienti se střevní obstrukcí
Nemocní nesmí být léčeni irinotekanem až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie u těchto pacientů nebyly provedeny (viz body 4.2 a 5.2).
Srdeční poruchy
Po léčbě irinotekanem byly pozorovány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s jinými známými rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).
V důsledku toho mají být pacienti se známými rizikovými faktory pečlivě sledováni a mají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).
Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutik včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti léčení irinotekanem by se měli vyvarovat vakcinace živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabená.
Jiné
Vzhledem k tomu, že tento přípravek obsahuje sorbitol, jeho podávání je nevhodné u pacientů s dědičnou intolerancí fruktózy.
U pacientů, u kterých se vyskytla dehydratace v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením, nebo sepse, byly vzácně pozorovány renální nedostatečnost, hypotenze nebo oběhové selhání.
Tento léčivý přípravek obsahuje sodík (množství v lahvičce je uvedeno v bodě 2). Obsah sodíku v přípravku je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným přísunem sodíku.
Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutná adekvátní antikoncepce.
Současné podávání irinotekanu se silnými inhibitory (např. ketokonazol) nebo induktory (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP450 3A4 může ovlivnit metabolizmus irinotekanu a je proto třeba se jej vyvarovat (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos, neboť irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu. Léčivé přípravky s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léčivými přípravky.
Několik studií prokázalo, že současné podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takových antikonvulziv se projevily poklesem AUC SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Kromě indukce cytochromu P450 3A, může ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.
Ve studii bylo prokázáno, že současné podávání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání s podáváním irinotekanu samotného.
Zvýšené opatrnosti je třeba dbát u pacientů, kteří užívají léčiva, o nichž je známo, že inhibují (např. ketokonazol) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léků cytochromem P450 3A4. Současné podávání irinotekanu s inhibitory/induktory této metabolické cesty může pozměnit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).
V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42 % pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.
Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38, a proto nemá být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).
Současné podávání s 5-FU/kyselinou folinovou v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.
Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak.
V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kterým byl podáván irinotekan/5-FU/kyselina folinová samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 byly analyzovány v podskupině pacientů (přibližně 30 pacientů v léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů, kterým byl podáván irinotekan/5-FU/kyselina folinová v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s podáváním irinotekanu/5-FU/kyseliny folinové samostatně. Vzhledem k vysoké variabilitě mezi pacienty a omezenému odběru vzorků není jasné, zda pozorovaná zvýšení hladiny SN-38 byla způsobena bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, a sice průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů používajících irinotekan/5-FU/kyselinu folinovou v kombinaci s bevacizumabem.
U pacientů, u nichž došlo k výskytu těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotekanu, má být dávka irinotekanu upravena tak, jak je uvedeno v bodu 4.2.
Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombotických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li indikována antikoagulancia ze skupiny antagonistů vitamínu K, vyžaduje se zvýšená četnost sledování INR (International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému indexu, vysoké intraindividuální variabilitě krevní trombogenicity a možnosti interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.
Současné podání je kontraindikováno
• Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatální generalizované reakce na vakcínu.
Současné podání se nedoporučuje
• Živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, možná fatálního onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromitovaných již základním onemocněním.
Pokud existuje, použijte inaktivovanou vakcínu (poliomyelitida).
• Fenytoin: riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky nebo riziko zvýšení toxicity způsobené zvýšeným jaterním metabolismem fenytoinu.
Současné použití, které je třeba vzít v úvahu
• Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Nejsou žádné zkušenosti s použitím irinotekanu u těhotných žen.
Ukázalo se, že irinotekan má embryotoxický, fetotoxický a teratogenní účinek u králíků a potkanů. Irinotekan se proto nesmí používat v průběhu těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku léčené irinotekanem mají být poučeny, aby se vyvarovaly otěhotnění a pokud k němu přesto dojde, aby okamžitě informovaly svého ošetřujícího lékaře. Muži a ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
Kojení
U potkanů s laktací byl detekován značený 14C-irinotekan v mléce. Není známo, zda je irinotekan vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti nežádoucích účinků u kojených dětí musí být po dobu terapie irinotekanem kojení přerušeno (viz bod 4.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienty je třeba upozornit na možnost závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání irinotekanu a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu. O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné důkazy. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které jsou očekávané u cetuximabu (např. akneformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky s cetuximabem.
Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro léčivé přípravky s bevacizumabem.
Následující nežádoucí účinky hodnocené jako možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů léčených irinotekanem v doporučené dávce 350 mg/m2 v monoterapii au 145 pacientů léčených kombinací irinotekan a 5-FU/kyselina folinová v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou 180 mg/m2.
Nejčastějším (>1/10) dávku limitujícím nežádoucím účinkem irinotekanu je pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve včetně neutropenie, anemie a trombocytopenie.
Často byl pozorován závažný přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní symptomy jsou definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako je bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, pocit nemoci, závratě, poruchy vidění, mióza, lakrimace a zvýšené slinění během infuze irinotekanu nebo v průběhu 24 hodin po infuzi. Symptomy ustoupí po podání atropinu (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky byly shrnuty v níže uvedené tabulce dle klasifikace četnosti výskytu dle systému MedDRA. V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny dle snižující se závažnosti.
|
Velmi časté: |
> 1/10 |
|
Časté: |
> 1/100 až < 1/10 |
|
Méně časté: |
> 1/1 000 až < 1/100 |
|
Vzácné: |
> 1/10 000 až < 1/1 000 |
|
Velmi vzácné |
< 1/10 000; není známo (z dostupných údajů nelze určit) |
|
Třídy orgánových systémů | |
|
Četnost |
Nežádoucí účinky |
|
Gastrointestinální poruchy: | |
|
Velmi časté |
- Pozdní průjem |
|
Časté |
- Nauzea a zvracení - Epizody dehydratace (spojené s průjmem a/nebo zvracením) - Konstipace v důsledku podání irinotekan-hydrochloridu a/nebo loperamidu |
|
Méně časté |
- Pseudomembranózní kolitida (jeden případ byl identifikován bakteriologicky: Clostridium difficile) - Renální insuficience, hypotenze nebo kardiovaskulární selhání v důsledku dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením - Intestinální obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení |
|
Vzácné |
- Kolitida, včetně tyflitidy, ischemická a ulcerózní kolitida - Intestinální perforace - Další mírné nežádoucí účinky včetně anorexie, bolesti břicha a mukozitidy - Symptomatická nebo asymptomatická pankreatitida |
|
Poruchy krve a lym |
atického systému: |
|
Velmi časté |
- Neutropenie (reverzibilní a nekumulativní) - Anémie - Trombocytopenie v případě kombinované terapie |
|
Časté |
- Febrilní neutropenie - Infekční epizody (některé případy byly spojené s těžkou neutropenií a ve dvou případech skončily fatálně) - Trombocytopenie v případě monoterapie |
|
Velmi vzácné |
- Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
|
Velmi časté |
- Alopecie (reverzibilní) |
|
Méně časté |
- Mírné kožní reakce |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
|
Velmi časté |
- Horečka bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie |
|
Časté |
- Závažný přechodný akutní cholinergní syndrom (hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako je bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, pocit nemoci, závratě, poruchy vidění, mióza, slzení a zvýšené slinění) - Astenie |
|
Méně časté |
- Reakce v místě podání infuze |
|
Vyšetření: | |
|
Velmi časté |
- V kombinované terapii bylo pozorováno přechodné zvýšení sérových hladin transamináz (stupeň 1 a 2), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivních jaterních metastáz |
|
Časté |
- V monoterapii bylo pozorováno přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivních jaterních metastáz - Přechodné a mírné až střední zvýšení hladin kreatininu v séru |
|
Vzácné |
- Hypokalemie a hyponatremie |
|
Velmi vzácné |
- Zvýšení hladiny amylázy a/nebo lipázy |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: | |
|
Méně časté |
- Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty - Časné příznaky jako je dyspnoe |
|
Poruchy imunitního systému: | |
|
Méně časté |
- Mírné alergické reakce |
|
Vzácné |
- Anafylaktická/anafylaktoidní reakce |
|
Infekce a infestace: | |
|
Méně časté |
- Renální insuficience, hypotenze a kardio-cirkulační selhání byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali sepsi |
|
Srdeční poruchy: | |
|
Vzácné |
- Hypertenze během infuze nebo po infuzi |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
|
Vzácné |
- Časné příznaky jako jsou stahy svalů nebo křeče a parestézie |
|
Poruchy nervového systému: | |
|
Velmi vzácné |
- Přechodné poruchy řeči |
Pozdní průjem
V monoterapii:
Těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnotitelných cyklů.
Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5. den po infůzi irinotekanu.
V kombinované terapii:
Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % hodnotitelných cyklů.
Poruchy krve
Neutropenie:
Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter. Střední doba pro dosažení minimálních hodnot (nadir) byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.
V monoterapii:
Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) u 22,6 % pacientů. V 18 % hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1,0 x 109/l včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 0,5 x 109/l.
K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.
Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů v 1,7 % cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a u 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí.
V kombinované terapii:
Neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) u 9,8 % pacientů.
V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty 1,0 x 109/l včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 0,5 x 109/l.
K plné úpravě obvykle došlo do 7-8 dní.
Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.
V monoterapii:
Anémie byla hlášena u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu < 80 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobinu < 65 g/l).
V kombinované terapii:
Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu < 80 g/l).
Trombocytopenie
V monoterapii:
Trombocytopenie (< 100 x 109 /l) byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, přičemž u 0,9 % byl počet trombocytů < 50 x 109/l a v 0,2 % cyklů.
Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.
V kombinované terapii:
Trombocytopenie (< 100 x 109/l) byla pozorována u 32,6 % pacientů a v 21,8 % cyklů. Těžká trombocytopenie (počet trombocytů < 50 x 109/l) nebyla pozorována.
V období po uvedení na trh byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům.
4.9 Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo antidotum.
Je třeba maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba jakýchkoli infekčních komplikací.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX19.
Předklinické údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecinu. Jedná se o antineoplastickou látku působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk.
Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.
In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším nádorovým modelům (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským xenotransplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované léčbě první linie u metastazujícího kolorektálního karcinomu
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním režimu byl v den 1 podán irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve 2 hodinové intravenózní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). V den 2 byla podána kyselina folinová a 5-fluorouracil ve stejných dávkách a stejném režimu.
V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou 2 hodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracil (2 300 mg/m2 ve 24 hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:
|
Kombinované (n=198) |
režimy |
Týdenní režim (n=50) |
Dvoutýdenní režim (n=148) | |||
|
Irinotekan + |
5- |
Irinotekan + |
5- |
Irinotekan + |
5- | |
|
5- |
FU/kyselina |
5- |
FU/kyselina |
5- |
FU/kyselina | |
|
FU/kyselina |
folinová |
FU/kyselina |
folinová |
FU/kyselina |
folinová | |
|
folinová |
folinová |
folinová | ||||
|
Procento odpovědí (%) |
40,8 * |
23,1 * |
51,2 * |
28,6 * |
37,5 * |
21,6 * |
|
Hodnota p |
p<0,001 |
p=0,045 |
p=0,005 | |||
|
Střední doba do progrese (měsíce) |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
Hodnota p |
p<0,001 |
NS |
p=0,001 | |||
|
Střední doba trvání odpovědi (měsíce) |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
Hodnota p |
NS |
p=0,043 |
NS | |||
|
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce) |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
Hodnota p |
p<0,001 |
NS |
p=0,003 | |||
|
Střední doba do selhání léčby (měsíce) |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
Hodnota p |
p=0,0014 |
NS |
p<0,001 | |||
|
Střední doba přežití (měsíce) |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
Hodnota p |
p=0,028 |
NS |
p=0,041 | |||
5-FU - 5-fluorouracil NS - nesignifikantní
* Analýza skupiny pacientů (populace) dle protokolu
Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5-FU/kyselina folinová a u 25,6 % pacientů léčených pouze 5-FU/kyselinou folinovou. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů % u pacientů léčených kombinací irinotekan+ 5-
FU/kyselina folinová a 2,4 % u pacientů léčených pouze 5-FU/kyselinou folinovou.
Střední doba do trvalého zhoršení stavu výkonnosti byla navíc výrazně delší ve skupině léčené v kombinaci s irinotekanem, než ve skupině léčené pouze 5-FU/kyselinou folinovou (p = 0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že účinnost irinotekanu v kombinaci efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.
V kombinované léčbě s bevacizumabem
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5-FU/kyselinou folinovou jako léčbu první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5-FU/kyselina folinová vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický přínos, měřený celkovou dobou přežití, byl pozorován u všech předem určených podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku pro přípravky s bevacizumabem. Výsledky účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:
|
AVF2107g | ||
|
Skupina 1 Irinotekan /5-FU/kyselina folinová + placebo |
Skupina 2 Irinotekan /5-FU/kyselina folinová+ Avastina | |
|
Počet pacientů |
411 |
402 |
|
Celková doba přežití | ||
|
Střední doba (měsíce) |
15,6 |
20,3 |
|
95% interval spolehlivosti |
14,29 - 16,99 |
18,46 - 24,18 |
|
Míra rizika b |
0,660 | |
|
Hodnota p |
0,00004 | |
|
Doba přežití bez progrese | ||
|
Střední doba (měsíce) |
6,2 |
10,6 |
|
Míra rizika |
0,54 | |
|
Hodnota p |
< 0,0001 | |
|
Celková četnost odpovědi | ||
|
Četnost (%) |
34,8 |
44,8 |
|
95% interval spolehlivosti |
30,2 - 39,6 |
39,9 - 49,8 |
|
Hodnota p |
0,0036 | |
|
Trvání odpovědi na léčbu | ||
|
Střední doba (měsíce) |
7,1 |
10,4 |
|
25-75 percentil (měsíce) |
4,7 - 11,8 |
6,7 - 15,0 |
a 5 mg/kg každé 2 týdny b Vztahující se ke kontrolní skupině
V kombinované léčbě s cetuximabem
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory s divokým typem genu KRAS v populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.
Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
|
Celková populace |
Populace s divokým typem KRAS | |||
|
Proměnná/statistik a |
Cetuximab plus FOLFIRI (N=599) |
FOLFIRI (N=599) |
Cetuximab plus FOLFIRI (N=172) |
FOLFIRI (N=176) |
|
ORR | ||||
|
% (95% CI) |
46,9 (42,9, 51,0) |
38,7 (34,8, 42,8) |
59,3 (51,6, 66,7) |
43,2 (35,8, 50,9) |
|
Hodnota p |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
PFS | ||||
|
Relativní riziko (95% CI) |
0,85 (0,726, 0,998) |
0,68 (0,501, 0,934) | ||
|
p-value |
0,0479 |
0,0167 | ||
CI - interval spolehlivosti
FOLFIRI - irinotekan plus infuzní 5-FU/kyselina folinová
ORR - objektivní četnost odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS - přežití bez progrese
V kombinované léčbě s kapecitabinem
Údaje z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinace kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech.
V léčbě první linie byla střední doba přežití bez progrese u populace určené k léčbě 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 - 6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0,0002).
Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaný 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m2 jako 30 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny); a celkem 118 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaný 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace určené k léčbě bylo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková četnost odpovědi (kompletní odpověď plus částečná odpověď) byl 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).
V monoterapii v léčbě druhé linie metastazujícího kolorektálního karcinomu
Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhal předchozí režim s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při podávání 5-FU při vstupu do studie.
|
Fáze III | ||||||
|
Irinotekan versus podpůrná léčba |
Irinotekan versus 5-FU | |||||
|
Irinotekan n=183 |
Podpůrná léčba n=90 |
Hodnota p |
Irinotekan n=127 |
5-FU n=129 |
Hodnota p | |
|
Přežití 6 měsíců bez progrese (%) |
NA |
NA |
33,5 * |
26,7 |
p=0,03 | |
|
Přežití 12 měsíců (%) |
36,2 * |
13,8 |
p=0,0001 |
44,8 * |
32,4 |
p=0,0351 |
|
Střední doba přežití (měsíce) |
9,2* |
6,5 |
p=0,0001 |
10,8* |
8,5 |
p=0,0351 |
NA - neuplatňuje se * statisticky významný rozdíl
Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů v třítýdenním dávkovacím režimu bylo přežití 6 měsíců bez progrese 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese byla 18 týdnů.
Dále byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených pomocí týdenního režimu dávkou 125 mg/m2 podanou ve formě intravenózní infuze po dobu 90 minut během následných 4 týdnů následovaných přestávkou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován v režimu týdenního podávání u 193 pacientů s počáteční dávkou 125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím režimem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu dle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota > 80, dostalo kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato jednoramenná otevřená studie zkoumala kombinovanou léčbu u 138 pacientů. Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
|
Studie |
N |
ORR |
DCR |
PFS (měsíce) |
OS (měsíce) | ||||
|
n (%) |
95% |
n (%) |
95% CI |
Střední |
95% |
Střední |
95% CI | ||
|
CI |
hodnot |
CI |
hodnot | ||||||
|
a |
a | ||||||||
|
Cetuximab + irinotekan | |||||||||
|
EMR 62 202- |
218 |
50 |
17,5, |
121 |
48,6, |
4,1 |
2,8, |
8,6 |
7,6, 9,6 |
|
007 |
(22,9) |
29,1 |
(55,5) |
62,2 |
4,3 | ||||
|
IMCLCP02- |
138 |
21 |
9,7, |
84 |
52,2, |
2,9 |
2,6, |
8,4 |
7,2, 10,3 |
|
9923 |
(15,2) |
22,3 |
(60,9) |
69,1 |
4,1 | ||||
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202- |
111 |
12 |
5,7, |
36 |
23,9, |
1,5 |
1,4, |
6,9 |
5,6, 9,1 |
|
007 |
(10,8) |
18,1 |
(32,4) |
42,0 |
2,0 | ||||
CI - interval spolehlivosti
DCR - četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR - četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS - celková doba přežití PFS - přežití bez progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (relativní riziko 0,91; p = 0,48).
Farmakokinetická/farmakodynamická data
Intenzita hlavních toxických reakcí, které se objevují v souvislosti s irinotekanem (leukoneutropenie a průjem) souvisí s expozicí (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na nejnižší hodnoty) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ve studii fáze I u 60 pacientů s dávkovacím režimem 100 až 750 mg/m2 ve 30 minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny byl u irinotekanu prokázán bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná hodnota plazmatické clearance byla 15 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 157 l/m2. Průměrná hodnota plazmatického poločasu první fáze trifázického modelu byla 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byl zjištěn bifázický eliminační profil s průměrnou hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m2 byla průměrná vrcholová plazmatická koncentrace irinotekanu a SN-38 7,7 mikrogram/ml, respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou (AUC) byla 34 mikrogram.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.
Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem léčeným různými režimy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve studiích fáze I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovacím režimu.
Vazba na plazmatické bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici, hlavně prostřednictvím žluči, a 22 % v moči.
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronizací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je pravděpodobně dále hydrolyzován ve střevě.
• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu) (viz bod 4.5).
Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.
Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto pacientů vede dávka 200 mg/m2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s karcinomem s normálními parametry jatemích funkcí.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Irinotekan a SN-38 byly prokázány jako mutagenní in vitro při testu chromozomální aberace na buňkách CHO stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo.
Při Amesově testu však nebyl mutagenní potenciál prokázán. U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což je méně než polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly hlášeny 91 týdnů po ukončení terapie žádné tumory související s léčbou.
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly hematopoetického a lymfatického systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla pozorována také alopecie.
Závažnost těchto účinků byla vázaná na dávku a účinky byly reverzibilní.
6, FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
sorbitol (E 420) kyselina mléčná
hydroxid sodný (pro úpravu pH) kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 30 měsíců.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Není-li použit okamžitě, podmínky a doba uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by tato doba neměla překročit 24 hodin při teplotě 2 až 8°C.
Fyzikální a chemická stabilita přípravku po naředění doporučeným roztokem pro infuzi (viz bod 6.6) byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 25°C ± 2 °C a na 24 hodin při teplotě 5°C ± 3°C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C a chraňte před světlem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Hnědé skleněné lahvičky o objemu 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg), 15 ml (300 mg) a 25 ml (500 mg) s halobutylovými pryžovými zátkami potaženými teflonem na vnitřní straně.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s přípravkem Irinotecan CSC Pharmaceuticals 20 mg/ml zvýšené opatrnosti. Je nutné používat brýle, masku a rukavice.
Pokud dojde ke kontaktu kůže s roztokem nebo infuzním roztokem irinotekanu, ihned ji důkladně omyjte vodou a mýdlem. Dojde-li ke kontaktu roztoku nebo infuzního roztoku irinotekanu se sliznicemi, ihned je omyjte vodou.
Příprava intravenózní infuze
Jako u jiných injekčních přípravků, je nutno infuzní roztok irinotekanu připravit asepticky (viz bod 6.3).
Pokud je v lahvičce nebo po naředění pozorována sraženina, je třeba přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.
Za aseptických podmínek odeberte požadované množství roztoku irinotekanu z lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve s obsahem buď roztoku chloridu sodného 9 mg/ml nebo roztoku glukózy 50 mg/ml. Poté je třeba infuzi důkladně promíchat otáčením v ruce.
Likvidace materiálu
Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů pro cytotoxické látky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GP-Pharm, S.A.
Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2 Carretera Comarcal C-244, km. 22,
08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona) Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/692/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
12.12.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
28.5.2014
19