Sp.zn.sukls54759/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.

Jedna 2 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg (40 mg/2 ml).

Jedna 5 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg (100 mg/5 ml).

Jedna 15 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg (300 mg/15 ml).

Jedna 25 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg (500 mg/25 ml). Pomocné látky se známým účinkem: jeden ml obsahuje 45 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Světle žlutý čirý roztok prakticky prostý částic. pH v rozmezí přibližně 3,0 až 3,8 a osmolalita v rozmezí přibližně 270 až 330 mosmol/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

•    V kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění.

•    V monoterapii u pacientů, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5-fluoruracil.

V    kombinaci s cetuximabem je přípravek indikován k léčbě pacientů s

s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR-Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazující gen KRAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).V kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek indikován jako lék první volby u pacientů s metastatazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml je indikován pouze pro dospělé. Po naředění se přípravek aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:

V    monoterapii (pro dříve léčené pacienty):

Doporučená dávka trihydrát irinotekan-hydrochloridu je 350 mg/m² podaná ve formě intravenózní infuze po dobu 30-90 minut každé 3 týdny (viz níže "Způsob podání" a body 4.4 a 6.6).

V    kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):

Bezpečnost a účinnost trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím léčebném režimu (viz bod 5.1):

Trihydrát irinotekan-hydrochloridu+ 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m² podaná každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze po dobu 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a

5-fluoruracilem.

Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací pro přípravky s touto léčivou látkou.

Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu informací pro přípravky s touto léčivou látkou.

Pro dávkování a způsobu podávání v kombinaci s kapecitabinem, viz bod 5.1 a dále v souhrnu informací pro přípravky s kapecitabinem.

Úprava dávky:

Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze v průběhu léčby má být dávka přípravku, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba má být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku trihydrát irinotekan-hydrochloridu a/nebo 5-FU o 15-20 %:

•    hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)],

•    nehematologická toxicita (stupeň 3 -4).

Doporučení pro úpravu dávky cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí řídit souhrnem údajů pro tento léčivý přípravek.

Doporučení pro úpravy dávek bevacizumabu podávaného v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA naleznete v souhrnu údajů o tomto přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem je pro pacienty starší 65 let (včetně) dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin doporučeno snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně. Viz také doporučení pro úpravu dávky při podávání v kombinovaném režimu v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Délka léčby:

Léčba přípravkem má pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce jater:

V    monoterapii: úvodní dávka přípravku má být u pacientů se stavem tělesné výkonnosti < 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)]. U pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden sledovat kompletní krevní obraz.

•    U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5násobku ULN je doporučená dávka trihydrát irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m².

•    U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3násobku ULN je doporučená dávka trihydrát irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m².

•    Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3násobek ULN nesmí být přípravkem Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4).

O pacientech s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Použití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této skupiny pacientů nebyly provedeny žádné studie. (viz body 4.4 a bod 5.2).

Starší pacienti:

U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí má být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato skupina pacientů vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4).

Pediatrická populace :

Tento léčivý přípravek není určen pro děti.

Způsob podání

Opatření, která je třeba přijmout před manipulací a podáváním léčivého přípravku,

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je cytotoxický. Informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním naleznete v bodě 6.6.

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat ve formě intravenózního bolusu nebo intravenózní infuze po dobu kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

4.3.    Kontraindikace

•    Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

•    Těžké hypersenzitivní reakce na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.

•    Kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6).

•    Hladina bilirubinu > 3násobek hodnoty ULN (viz bod 4.4).

•    Těžké poškození kostní dřeně.

•    Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace.

•    Souběžné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu naleznete v souhrnu informací pro tyto léčivé přípravky.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytostatik pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:

•    u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem tělesné výkonnosti = 2 dle WHO klasifikace,

•    v mimořádných případech, kde lze předpokládat, že pacienti nebudou schopni dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené léčby

průjmu v kombinaci s příjmem velkého množství tekutin při výskytu pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučena léčba za hospitalizace.

Používá-li se iIrinotecan Accordpharma 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok v monoterapii, je obvykle předepisován v třítýdenním časovém režimu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním režimu podávání (viz bod 5.1).

Pozdní průjem

Pacienti mají být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl medián doby výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze s trihydrát irinotekan-hydrochloridem. Pacienti musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého lékaře a ihned se musí zahájit vhodná léčba.

Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií v oblasti břicha/pánve, u pacientů s výchozí leukocytózou, u pacientů se stavem tělesné výkonnosti (PS) > 2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií.

Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu trihydrát irinotekan-hydrochlorid podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se objeví. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení, kde byl trihydrát irinotekan-hydrochlorid podáván.

Aktuálně platná doporučená protiprůjmová léčba sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a poté 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a nemá se upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³), je nutné podat kromě léků proti průjmu profylakticky širokospektré antibiotikum.

Navíc k antibiotické léčbě se ke zvládání průjmu doporučuje hospitalizace v následujících případech:

•    Průjem doprovázený horečkou.

•    Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).

•    Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem.

U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). Hematologie

Klinické studie ukázaly výrazně vyšší výskyt neutropenie stupně 3-4 dle hodnocení NCI CTC u pacientů s předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti než u těch, kteří toto ozařování nepodstoupili. U pacientů s výchozími hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl a výše byla také výrazně vyšší pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu než u těch, jejichž hladiny bilirubinu byly nižší než 1,0 mg/dl.

Během léčby přípravkem Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml se doporučuje pravidelné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a závažnosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů < 1000 buněk/mm³) se musí ihned léčit v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu.

Porucha funkce jater

Na počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem.

U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3násobek hodnoty ULN je nutno provádět pravidelné týdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3násobek ULN se přípravek Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml podávat nesmí (viz bod 4.3).

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a musí být zahájena příslušná léčba

Akutní cholinergní syndrom

Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné známky a příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, mióza a salivace), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8).

Tyto příznaky se mohou objevit během infuze irinotekanu nebo krátce po ní, považují se za související s anticholinesterázovou aktivitou irinotekanu a s vyšší dávkou irinotekanu je očekáván jejich častější výskyt.

Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin-sulfát a následně podat dávku irinotekanu.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se plicními infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění, zahrnují použití pneumotoxických léků, radioterapie a faktorů stimulujících kolonie hematopoetických buněk.

Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků.

Extravazace

Ačkoliv irinotekan není známý vezikant, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a v místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí u starších pacientů, zejména jaterních, je nutné v této skupině pacientů stanovit dávku přípravku s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Pacienti se zánětlivým onemocněním střeva a/nebo střevní obstrukcí

Pacienti nesmí být léčeni irinotekanem do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu nebo močoviny v krvi. Objevily se případy akutního selhání ledvin. Tyto případy byly obecně připisovány komplikacím spojeným s infekcí nebo dehydrataci související s nauzeou, zvracením nebo průjmem. Byly také hlášeny vzácné případy dysfunkce ledvin kvůli syndromu nádorovému rozpadu.

Radioterapie

U pacientů po předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti je po podání irinotekanu vyšší riziko myelosuprese. Lékaři mají být opatrní při léčbě pacientů po rozsáhlém předchozím ozařování (např.

ozařování > 25 % kostní dřeně v průběhu 6 týdnů před začátkem léčby irinotekanem). U těchto pacientů může být potřeba upravit dávku (viz bod 4.2).

Poruchy srdce

Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Cévní poruchy

Irinotekan je vzácně spojován s tromboembolickými příhodami (plicní embolie, žilní trombóza a arteriální tromboembolie) u pacientů s výskytem dalších rizikových faktorů kromě samotného nádoru.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost k infekcím

Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromitovaným podáváním chemoterapeutich látek, včetně irinotekanu, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinacii živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Ostatní

Přípravek Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje sorbitol, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly vzácně zaznamenány případy insuficience ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci (viz bod 4.6).

Současné podávání přípravku Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml spolu se silnými inhibitory (např. ketokonazol) nebo induktory (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se jejich podávání vyvarovat (viz bod 4.5).

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku na jednu dávku, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek.

Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice irinotecanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulziv byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % a více. Vedle indukce cytochromu P43A enzymů cytochromu P450 i posílená glukuronidace a vyměšování žluči může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů.

Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87 % a zvýšení AUC u SN-38 o 10 9% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně.

U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčiva cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání irinotekanu s látkami inhibujícími/indukujícími tuto metabolickou cestu může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m² irinotekanu podáno současně s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.

Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38 a proto se třezalka tečkovaná nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluoruracilu/kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, může zvýšit systémovou expozici aktivnímu metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři mají toto uvážit při souběžném podávání těchto přípravku.

Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků:

Používání antikoagulancií je běžné kvůli zvýšenému riziku tromboembolických příhod u nádorových onemocnění. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je nutné častější sledování INR (International Normalised Ration) vzhledem k jejich úzkému terapeutickému oknu, vysoké intraindividuální variabilitě v trombogenicitě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Souběžné podávání je kontraindikováno

-    vakcína proti žluté zimnici: riziko fatální generalizované reakce na vakcíny.

Souběžné _podávání se nedoporučuje.

-    živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až fatálního onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u subjektů, jejichž imunitní systém je již oslaben v důsledku základního onemocnění.

Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida).

-    fenytoin: riziko exacerbace křečí způsobených sníženou absorpcí fenytoinu v trávicím traktu způsobenou cytostatikem, nebo riziko zvýšené toxicity v důsledku zvýšeného metabolismu fenytoinu v j átrech.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

-    Cyklosporin, takrolimus: masivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak.

Výsledky studie zaměřené na lékové interakce neprokázaly výrazný efekt bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu nebo jeho aktivního metabolitu SN-38. Nicméně nelze vyloučit zvýšení toxicity v důsledku jejich farmakokinetických vlastností.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži musí používat účinnou metodu kontracepce během léčby a 1 až 3 měsíce po skončení léčby.

Těhotenství

O používání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U zvířat bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být irinotekan podáván v průběhu těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné.

Kojení

U laktujících potkanů byl ¹⁴C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotecan vylučuje do lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, musí být kojení po dobu léčby irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Neexistují žádné údaje týkající se účinků irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zrak , které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili a neobsluhovali stroje.

4.8.    Nežádoucí účinky

KLINICKÉ STUDIE

Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.

Velmi časté (>1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní, střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v kombinované terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení, mióza a zvýšené slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m² v monoterapii.

V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně závažným. Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m² podávané každé 3

^týdny)____

Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Četnost výskytu	Preferovaný termín
Infekce a infestace	Časté	infekce
	Není známo	Pseudomembranozní kolitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Neutropenie, anemie
	Časté	Trombocytopenie, fibrilní neutropenie
	Není známo	Periferní trombocytopenie s protilátkami
Poruchy imunitního systému	Není známo	Hypersensitivitivní reakce, anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu
	Není známo	Dehydratace (vzhledem k průjmu a zvracení), hypovolemie, hypomagnesemie, syndrom nádorového rozpadu, hyponatremie, hypokalemie
Psychiatrické poruchy	Není známo	Zmatenost

Poruchy nervového systému	Velmi časté	Cholinergní syndrom
	Není známo	Přechodné poruchy řeči, parestezie, bolest hlavy, synkopa
Srdeční poruchy	Není známo	Hypertenze (během nebo po infuzi), srdeční oběhové selhání 1 , kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu), bradykardie
Cévní poruchy	Není známo	Hypotenze, návaly, tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, hluboká tromboflebitida, embolie dolní končetiny, plicní embolie, tromboflebitida, trombóza, a náhlá smrt), periferní cévní onemocnění
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Není známo	Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty, dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
	Časté	Zácpa
	Není známo	Střevní obstrukce, ileus, megakolon, gastrointestinální krvácení, kolitida, včetně zánětu céka, ischemické a ulcerózní kolitidy, gastrointestinální krvácení, symptomatické či asymptomatické zvýšení hladin pankreatických enzymů, GI kandidóza
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení aminotransferáz (ALT a AST), zvýšení bilirubinu a zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi
	Není známo	Zvýšená GGT
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Reverzibilní alopecie
	Není známo	Kožní reakce, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Není známo	Svalové kontrakce nebo křeče
Poruchy ledvin a močových cest	Není známo	Porucha funkce ledvin a akutní renální selhání, renální insuficience, infekce močových cest
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Není známo	Bolest prsu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Zánět sliznic, horečka, astenie
	Není známo	Reakce v místě infuze, bolest, abnormální chůze, extravazace

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté stolice byl pátý den po infuzi irinotekanu.

Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm³) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk /mm³, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk mm³. Úplné normalizace se dosáhlo do 22 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekční epizody se vyskytly u přibližně 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u

5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a vedly k úmrtí ve 2 případech.

Anemie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem <8 g/dl a 0,9 % s hemoglobinem <6,5 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000/mm³ ) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 % pacientů s počtem trombocytů < 50 000/mm³ a 0,2 % cyklů. Téměř u všech pacientů bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.

Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii.

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl jednoznačně prokázán. Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii.

Laboratorní testy

V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď aminotransferáz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.

Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 % pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v této části se týkají irinotekanu. Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka - 88 %). Pro informaci o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem viz také příslušný souhrn údajů o přípravcích.

Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných v monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny stupně nežádoucích účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované v monoterapii kapecitabinem nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o přípravku.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu irinotekanu/5 -FU/FA.

Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků chemoterapie stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus irinotekanu/5-FU/FA. Pro ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu. Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti poruch krve a lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně podle tříd orgánových systémů MedDRA.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m² v kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m² podávané každé 2 týdny)_ __

Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Četnost výskytu	Preferovaný termín
Infekce a infestace	Časté	Infekce
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Trombocytopenie, neutropenie, anemie
	Časté	Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem, zvracení, nauzea
	Časté	Bolest břicha, zácpa,
Poruchy jaterních funkcí	Velmi časté	Zvýšení aminotransferáz (ALT a AST), zvýšení bilirubinu, zvýšená hladina alkalická fosfatáza v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Zánět sliznice, astenie
	Časté	Pyrexie

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)

Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.

Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1, respektive 2,8 % pacientů).

Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500/mm³ ) u 9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000/mm³ , včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500/mm³). K úplné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekční epizody se vyskytly u přibližně 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů), a v 1 případě vedly k úmrtí.

Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem <8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů. Závažná trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm3) nebyla hlášena.

Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů v kombinované terapii.

Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl jednoznačně prokázán.

Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v kombinované terapii.

Laboratorní testy

Bylo pozorováno přechodné zvýšení sérových hladin (stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.

Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy. Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Hlášení nežádoucích účinků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje

Irinotekan je polysyntetickým derivátem kamptothecinu. Je to protinádorová látka, které působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je závislá na čase a specifická pro S fázi.

Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicinu a vinblastinu.

Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším modelům tumorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5- fluoruracilem

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 pacientů s dosud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem buď s dvoutýdenním režimem (viz bod 4.2), nebo s týdenním režimem. Dvoutýdenní režim, den 1.: po podání trihydrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 180 mg/m² jednou za 2 týdny následuje týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m² v 2hodinové intravenózní infuzi) a 5-fluoruracil (400 mg/m² ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m² ve formě 22hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluoruracil podány ve stejných dávkách a časech. V týdenním léčebném režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m² infuze s kyselinou folinovou (500 mg/m² formou 2hodinová intravenózní infuze) a pak infuze s 5-fluoruracilem (2300 mg/m² formou 24hodinové intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:_

	Kombinované režimy (n=198)		Týdenní režim (n=50)		2týdenní režim (n=148)
	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Procento odpovědí (%)	40,8 (,)	23,1 (*>	51,2 (,)	28,6 (,)	37,5 (*>	21,6 ^
p hodnota	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Střední doba do progrese (měsíce)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p hodnota	NS		p=0,043		NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p hodnota	p=0,0014		NS		p<0,001
Střední doba přežití (měsíce)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p hodnota	p=0,028		NS		p=0,041

5FU: 5-fluoruracil FA: kyselina folinová

NS: nevýznamné ^analýza populace podle protokolu

V    týdenním léčebném režimu byl výskyt těžkého průjmu pozorován u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 25,6 % pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byl u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4% pacientů léčených pouze 5FU/FA.

Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/kvalita života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s irinotekanem; což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu může být účinný, aniž by to ovlivnilo kvalitu života.

V    kombinované terapii s bevazicumabem:

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevazicumab v kombinaci s irinotekan /5FU/FA jako léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací pro bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.

	AVF2107 g
	Skupina 1 irinotekan/5FU/FA placebo	Skupina 2 irinotekan/5FU/FA bevacuzimab 2
Počet pacientů	411	402
Celková doba přežití
Medián (měsíce)	15,6	20,3
95% interval spolehlivosti	14,29-16,99	18,46-24,18
Poměr rizik 3		0,660
p hodnota		0,00004
Přežití do progrese
Medián (měsíce)	6,2	10,6
Poměr rizika		0,54
p-hodnota		< 0,0001
Celková četnost odpovědí
Poměr (%)	34,8	44,8
95% interval spolehlivosti	30,2-39,6	39,9-49,8
p hodnota		0,0036
Trvání odpovědi
Medián (měsíce)	7,1	10,4
25-75 percentil (měsíce)	4,7-11,8	6,7-15,0

folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64%.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

	Celková populace		Populace s genem KRAS divokého typu
Proměnná/statistické údaje	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95% IS)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Poměr rizika (95% IS)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
hodnota p	0,0479		0,0167

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití do progrese

V kombinované terapii s kapecitabinem

Údaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů randomizováno do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m² ve dni 1) a kapecitabinem jako kombinovaná léčba třetí linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² ve dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m² ve dni 1) (XELIRI) a kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenním intervalu. U léčby první linie byl medián přežití do progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) 5,8 měsíců (95% IS, 5,1 - 6,2 měsíců) v monoterapii s kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI

(p=0,0002).

Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK 0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny podstupující léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (200 mg/m² jako třicetiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem randomoziváno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatina (130 mg/m² jako dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) oproti 74 % (XELOX s bevacizumabem). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX s bevacizumabem) oproti 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii terapie metastatického kolorektálního karcinomu:

Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním režimem dávkování (tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí během léčby s 5-FU na začátku studie.

	Fáze III
	Irinotekan vs. podpůrná léčba			Irinotekan vs. 5FU
	Irinotekan n=183	Podpůrná léčba n=90	p hodnoty	Irinotekan n=127	5FU n=129	p hodnoty
Přežití 6 měsíců bez progrese po (%)	NA	NA		33,5 (*}	26,7	p=0,03
Přežití 12 měsíců (%)	36,2*	13,8	P=0,0001	44,8 ^	32,4	p=0,0351
Medián přežití (měsíce)	9,2*	6,5	P=0,0001	10,8 (*}	8,5	p=0,0351

NA: nelze aplikovat

statisticky významný rozdíl

Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním režimem dávkování bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30% a medián přežití 9 měsíců. Medián do progrese byl 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním režimu dávkou 125 mg/m² podávanou ve formě intravenózní infuze déle než 90 minut po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byl medián do progrese 17 týdnů a medián přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním režimem s počáteční dávkou 125 mg/m² byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním režimem dávkování. Medián výskytu první tekuté stolice byl 11 dní.

V kombinované terapii s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského > 80.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinické studie s jednou skupinou sledovala kombinovanou terapii u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (měsíce)		OS (měsíce)
		n (%)	95%CI	n (%)	95%CI	Medián	95%CI	Medián	95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50	17,5,	121	48,6,	4,1	2,8,	8,6	7,6,
		(22,9)	29,1	(55,5)	62,2		4,3		9,6
IMCL CP02-9923	138	21	9 7	84	52,2,	2,9	2,6,	8,4	7,2,
		(15,2)	22,3	(60,9)	69,1		4,1		10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12	5,7,	36	23,9,	1,5	1,4,	6,9	5,6,
		(10,8)	18,1	(32,4)	42,0		2,0		9,1

CI = interval spolehlivosti, DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů, ORR = četnost objektivních odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu), OS = celková doba přežití, PFS = přežití bez progrese.

Účinnost kombinované léčby cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Stupeň hlavních toxických reakcí vyskytujících se při podávání irinotekanu (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu leukocytů a neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilberťs syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilberťs syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m²). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem.

U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávku irinotekanu. Pacienti však mají být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u kterých došlo k předchozí hematologické toxicitě na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování se mají učinit na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4).

V současné době neexistují dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1 genotypu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I se 60 pacienty s režimem dávkování v podobě 30minutové intravenózní inlůze v dávce 100 až 750 mg/m² každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil eliminace irinotekanu.

Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový eliminační profil s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu 7,7 pg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34 pg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých léčebných režimů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a režimu podávání.

Plazmatická vazba na bílkoviny in vitro byla přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným ¹⁴C ukázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky:

•    Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.

•    Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s hodnotami bilirubinu mezi 1,5 a 3násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m² u pacientů s karcinomem a normálními parametry jaterních funkcí.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní účinky v testu chromozomální aberace na buňkách CHO, stejně jako v mikronukleovém in vivo testu u myší.

V Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla také pozorována také alopecie.

Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly reverzibilní.

Reprodukce

Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro lidi. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

sorbitol E420

kyselina mléčná

hydroxid sodný (k úpravě pH)

kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

voda na injekci

6.2.    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodě 6.6 (viz také bod 4.2).

6.3.    Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 3 roky.

Irinotekan je fyzikálně a chemicky stabilní v infuzní ch roztocích (0,9% (w/v) chloridu sodného a 5% (w/v) roztoku glukózy) po dobu až 28 dnů, pokud jsou uchovávány v LDPE nebo PVC obalech při teplotě 5 °C nebo při 25 °C a chráněny před světlem. Při vystavení světlu byla fyzikálně-chemická stabilita prokázána po dobu 3 dnů.

Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije okamžitě, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek..

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

2 ml

Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 5ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

5 ml

Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 5ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým červeným odtrhovacím krytem.

15 ml

Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 20ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

25 ml

Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 30ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

Velikost balení: 2 ml 5 ml 15 ml

25 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s přípravkem Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml zvýšená opatrnost. Je třeba používat ochranné brýle, masku a rukavice. Jestliže se irinotekan nebo infuzní roztok dostane do styku s pokožkou, musí se zasažené místo okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou.

Dojde-li ke kontaktu irinotekanu nebo infuzního roztoku se sliznicemi, musí se okamžitě opláchnout vodou.

Příprava k podání nitrožilní infuze:

Stejně jako jiné injekční látky, musí být přípravek Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml naředěn asepticky (viz bod 6.3.)

Pokud se v injekční lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.

Za aseptických podmínek natáhněte požadovaný objem přípravku Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml z injekční lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahujících buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy.. Poté musí být infuzní roztok důkladně promíchán otáčením v ruce.

Likvidace:

K jednorázovému použití.

Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat v souladu se standardními nemocničními postupy vztahujícími se na cytotoxické látky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, HA1 4HF, Middlesex Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/319/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.8.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU 3.8.2016

Stránka 20 z 20

1

Řídké případy renální insuficience, hypotenze nebo srdeční oběhové selhání byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením, nebo sepse.

2

   5 mg/kg každé 2 týdny.

3

   Vztahující ke kontrolní skupině.

V kombinované terapii s cetuximabem

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou