Irbesartan Actavis 300 Mg
sp. zn. sukls23727/2014
a k sp. zn. sukls160875/2014 a sukls161877/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Irbesartan Actavis 150 mg Irbesartan Actavis 300 mg Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety
Irbesartan Actavis 150 mg: bílé, elipsovité, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně označené „I“ a na druhé straně označené „150“.
Irbesartan Actavis 300 mg: bílé, elipsovité, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně označené „I“ a na druhé straně označené „300“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze u dospělých.
Léčba onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obvyklá doporučená úvodní a udržovací dávka je 150 mg jednou denně. Irbesartan Actavis v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg. Je však možné zvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných pacientů a u pacientů starších než 75 let.
Pacientům, u nichž nedostačuje dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Irbesartan Actavis zvýšit na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva. Ukázalo se, že zejména přidání diuretika, jako např. hydrochlorothiazidu, má v kombinaci s přípravkem Irbesartan Actavis aditivní účinek (viz bod 4.5).
U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu se má léčba zahájit dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a zvyšovat až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu ledvinového onemocnění. Prospěšnost irbesartanu v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4.).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba úprava dávkování. S podáváním přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou klinické zkušenosti.
Starší lidé
U pacientů starších 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájit terapii dávkou 75 mg, úprava dávkování však u starších lidíobvykle nebývá nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost irbesartanu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.
Způsob podání
Perorální podání.
Tableta se polyká celá a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenice vody). Užívá se s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku Irbesartan Actavis s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypovolémie
Symptomatická hypotenze se může, zejména po první dávce, objevit u pacientů s hypovolémií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy by měly být před podáváním přípravku Irbesartan Actavis upraveny.
Renovaskulární hypertenze
U pacientů s bilaterální stenózou renální tepny, anebo se stenózou tepny u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém. U irbesartanu není sice tato situace dokumentována, u antagonistů receptoru pro angiotenzin II je však třeba podobný účinek předpokládat.
Porucha ledvin a transplantace ledvin
Při použití přípravku Irbesartan Actavis u pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru. S podáváním irbesartanu pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
Pacienti s hypertenzí a diabetem 2. typu a onemocněním ledvin
Účinky irbesartanu na ledvinové a kardiovaskulární příhody u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech skupinách nebyly v analýze prováděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen a jedinců, kteří nebyli bělošské rasy (viz bod 5.1).
Hyperkalémie
Stejně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzin-aldosteronový systém se při léčbě přípravkem Irbesartan Actavis může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše funkce ledvin, zjevné proteinurii způsobené diabetickým onemocněním ledvin a/nebo srdečním selháním. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru (viz bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Lithium
Kombinace lithia a přípravku Irbesartan Actavis se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
U pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií, je stejně jako při použití jiných vasodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.
Primární aldosteronismus
Obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotenzinového systému. Podávání přípravku Irbesartan Actavis se proto nedoporučuje.
Všeobecně
U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s onemocněním ledvin včetně stenózy renální tepny), vede léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo s antagonisty angiotenzin II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým cévním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Stejně jako je tomu u jiných inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, irbesartan a další antagonisté angiotenzinu jsou zřetelně méně účinné při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu stavů s nízkou hladinou reninu u černochů s hypertenzí (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Irbesartan byl studován u dětské populace ve věku 6 až 16 let, avšak současná data nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).
Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II nesmí být v těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Diuretika a jiná antihypertenziva:
Jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzivní účinky irbesartanu. Irbesartan byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta-blokátory, s dlouhodobě působícími blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Irbesartan Actavis (viz bod 4.4).
Doplňky stravy s obsahem draslíku a kalium šetřící diuretika
Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém by mohlo současné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků stravy s obsahem draslíku, náhražek soli obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny kalia v séru (např. heparin), vést k vzestupu hladiny kalia v séru. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Lithium
Byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i lithiové toxicity při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.
Nesteroidní protizánětlivé léky
Jsou-li antagonisté angiotenzinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (v dávce větší než 3 g denně) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben.
Stejně jako u inhibitorů ACE, může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID zvyšovat riziko zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny kalia v séru, zvláště u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Tato kombinace se má podávat s opatrností zvláště u starších osob. Pacienti by měli být přiměřeně hydratováni a je třeba sledovat funkci ledvin funkcí při zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech.
Další informace o interakcích irbesartanu
V klinických studiích nebyla farmakokinetika irbesartanu ovlivněna hydrochlorothiazidem. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Při podávání irbesartanu současně s warfarinem, což je léčivo metabolizované CYP2C9, nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.
Léky obsahující aliskiren nebo inhibitory ACE: Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Těhotenství a kojení
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů v prvním trimestru těhotenství nejsou jednoznačné, malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem pro používání v těhotenství. Při zjištění těhotenství musí být léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II ihned ukončena a v případě potřeby je třeba zahájit léčbu jinými léky.
Je známo, že používání antagonistů receptoru angiotenzinu II ve druhém a třetím trimestru těhotenství vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k podávání vůči antagonistů receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrasonografická kontrola funkce ledvin a kontrola stavu lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány z hlediska výskytu hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Jelikož nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Irbesartan Actavis během kojení, Irbesartan Actavis se nedoporučuje. Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem pro období kojení, obzvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).
Fertilita
Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by irbesartan tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že při léčbě se mohou objevit závratě a únava.
4.8 Nežádoucí účinky
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2 %) a v placebové skupině (56,5 %). Ukončení léčby v důsledku nějakého klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených irbesartanem (3,3 %) než u pacientů léčených placebem (4,5 %). Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovacím rozmezí), pohlaví, věku, rase nebo trvání léčby.
U diabetických pacientů s hypertenzí, mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin byly ortostatické závratě a ortostatická hypertenze hlášeny v 0,5 % (tj. méně časté nežádoucí účinky), což bylo častěji než v placebové skupině.
V následujícím seznamu se uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo 1 965 pacientů s hypertenzí léčeno irbesartanem. Výrazy označené hvězdičkou (*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly navíc hlášeny u více než 2 % diabetiků s hypertenzí, s chronickou renální insuficiencí a se zjevnou proteinurií, hlášených častěji než u placeba.
Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100, < 1/10)
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)
Vzácné (> 1/10 000,< 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Také jsou zde uvedeny nežádoucí účinky dodatečně hlášené z postmarketingového sledování. Tyto nežádoucí účinky vycházejí ze spontánních hlášení:
Poruchy imunitního systému:
Není známo: hypersenzitivní reakce jako angioedém, vyrážka, kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo: hyperkalemie
Poruchy nervového systému:
Časté: závratě, ortostatické závratě*
Není známo: vertigo, bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Není známo: tinitus
Srdeční poruchy:
Méně časté: tachykardie
Cévní poruchy:
Časté: ortostatická hypotenze*
Méně časté: návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: kašel
Gastrointestinální poruchy:
Časté: nausea/zvracení
Méně časté: průjem, dyspepsie/pyróza
Není známo: poruchy chuti
Poruchy jater a žlučových cest:
Méně časté: žloutenka
Není známo: hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Není známo: leukocytoklastická vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: muskuloskeletální bolest*
Není známo: bolesti kloubů a svalů (v některých případech spojené se zvýšenými hladinami kreatinkinasy v plazmě), svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest:
Není známo: snížená funkce ledvin včetně případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: únava
Méně časté: bolest na hrudi Vyšetření
Velmi časté: Hyperkalémie* se objevila mnohem častěji u diabetiků léčených irbesartanem než u pacientů léčených placebem. U diabetiků s hypertenzí, s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin se hyperkalémie (> 5,5 mmol/l) objevila u 29,4 % pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu a u 22 % pacientů v placebové skupině. U diabetiků s hypertenzí, chronickou renální insuficiencí a zjevnou proteinurií, se objevila hyperkalémie (> 5,5 mmol/l) u 46,3 % pacientů ve skupině s irbesartanem a u 26,3 % pacientů v placebové skupině).
Časté: U subjektů léčených irbesartanem byl často (1,7 %) pozorován významný vzestup
hladiny plazmatické kreatinkinázy. V žádném případě toto zvýšení nebylo spojeno se zjistitelnými klinickými příhodami pohybového systému. Pokles koncentrace hemoglobinu, který nebyl klinicky významný, byl pozorován u 1,7 % pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým onemocněním ledvin léčených irbesartanem.
Pediatrická populace
V randomizované studii u 318 dětí a mladistvých s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během třítýdenní dvojitě slepé fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolesti hlavy (7,9 %), hypotenze (2,2 %), závratě (1,9 %) a kašel (0,9 %).V 26týdenním otevřeném období této studie byly nejčastěji zjištěny abnormality laboratorních vyšetření: vzestup hladiny kreatininu (6,5 % ) a zvýšené hodnoty CK u 2% dětí léčených irbesartanem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
U dospělých, kteří užívali irbesartan v dávkách až 900 mg denně po 8 týdnů, se neobjevily toxické příznaky. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii; také by se mohla objevit bradykardie z předávkování.
Terapie
O terapii předávkování irbesartanem nejsou dostupné konkrétní informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat, léčba musí být symptomatická a podpůrná. Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může mít význam podání aktivního uhlí. Hemodialýzou se irbesartan neodstraní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.
ATC kód: C09C A04.
Mechanizmus účinku
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu II zprostředkované AT1 receptorem, a to bez zřetele ke zdroji anebo způsobu syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonické ovlivnění receptorů pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotenzinu II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Samotným irbesartanem v doporučených dávkách nejsou hladiny kalia v séru významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym vytvářející angiotenzin II a také štěpící bradykinin na neaktivní metabolity. Pro účinnost irbesartanu není nutná jeho metabolická aktivace.
Klinická, účinnost Hypertenze
Irbesartan snižuje krevní tlak při minimální změně srdeční frekvence. Při podávání jednou denně je snížení krevního tlaku závislé na dávce a má tendenci vytvářet plató při dávkách vyšších než 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nebo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. za 24 hodiny po podání) průměrně o 8 - 13/5 - 8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení krevního tlaku je dosaženo do 3 - 6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny. Ještě za 24 hodin po podání doporučovaných dávek dosahoval pokles krevního tlaku 60 - 70 % maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek. Hypotenzní účinek přípravku Irbesartan Actavis je patrný za 1 - 2 týdny a maximální účinek se objevuje za 4 - 6 týdnů po zahájení terapie. Antihypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po vysazení terapie se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Rebound fenomén hypertenze nebyl pozorován. Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně další snížení krevního tlaku; to v období minima účinku dosahuje ve srovnání s placebem 7 - 10/3 - 6 mm Hg (systolický/diastolický).
Účinnost přípravku Irbesartan Actavis není ovlivněna věkem ani pohlavím. Hypertonici černé pleti reagují na monoterapii irbesartanem zřetelně slaběji. Stejně je tomu i u ostatních léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se reakce černých hypertoniků reakci pacientů bílé pleti. Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace
Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg (střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno po dobu 3 týdnů u 318 dětí a mladistvých ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze). Po třech týdnech bylo průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) - 11,7 mm Hg (nízká dávka), 9,3 mm Hg (střední dávka) a 13,2 mm Hg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl významný. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) byly tyto: 3,8 mm Hg (nízká dávka), 3,2 mm Hg (střední dávka), 5,6 mm Hg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli opět randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do placebové skupiny. U pacientů na placebu došlo u ke zvýšení SeSBP o 2,4 mm Hg a SeDBP o 2,0 mm Hg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mm Hg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).
Hypertenze a diabetes typu 2. s onemocněním ledvin
Studie „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial“ (IDNT) prokazuje, že irbesartan zpomaluje progresi onemocnění ledvin u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených irbesartanem, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií > 900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0 - 3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně 2,6 roku) irbesartanu na vývoj onemocnění ledvin a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly titrovány dávky od 75 mg do udržovací dávky 300 mg irbesartanu, od 2,5 mg do 10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali 2 až 4 antihypertenziva (např. diuretika, beta-blokátory, alfa-blokátory) k dosažení předem definovaného cílového krevního tlaku < 135/85 mm Hg nebo snížení systolického tlaku o 10 mm Hg, pokud výchozí tlak byl > 160 mm Hg. 60 % pacientů v placebové skupině dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, v irbesartanové skupině to bylo 76 % nemocných a ve skupině s amlodipinem pak 78 % pacientů. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu, konečná fáze onemocnění ledvin (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33 % pacientů ve skupině léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39 % pacientů ve skupině s placebem a se 41 % pacientů užívajících amlodipin [20 % snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23 % snížení relativního rizika ve srovnání s amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých složek primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, byl však zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení zdvojnásobení sérových koncentrací kreatininu.
Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, výchozího krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří představovali 32 %, resp. 26 % celkové populace ve studii, nebyl přínos pro ledviny průkazný, ačkoli intervaly spolehlivosti to nevylučují. U sekundárního výsledného parametru fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů ve skupině s irbesartanem proti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a iktů u žen léčených irbesartanem ve srovnání s se skupinou s amlodipinem, zatímco počet hospitalizací pro srdeční selhání byl snížen v celé sledované populaci. Tyto nálezy u žen však nemají žádné definitivní vysvětlení.
Studie "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" prokazuje, že irbesartanu v dávce 300 mg zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie morbidity u 590 pacientů s diabetem 2. typu, mikroalbuminurií (30 - 300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru <1,5 mg/dl u mužů a <1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou). Předem definovaný cílový krevní tlak byl < 135/85 mm Hg. K dosažení cílového krevního tlaku byla dle potřeby přidávána další antihypertenziva (vyjma inhibitorů ACE, antagonistů receptorů pro angiotenzin II a dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, výsledného parametru kterým byla zjevná proteinurie dosáhlo méně pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2 %) než s placebem (14,9 %) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7 %) dosáhlo cílového parametru. Tím bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek irbesartanu snižuje relativní riziko o 70 % ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s irbesartanem 300 mg (34 %) než v placebové skupině (21 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje: při sledování absolutní biologické dostupnosti byly zjištěny hodnoty přibližně 60-80 %. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu významně neovlivňuje. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 96 %, vazba na krvinky je zanedbatelná. Distribuční objem je 53-93 l. Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu se 80-85 % radioaktivity v cirkulující plazmě dá přisoudit nezměněnému irbesartanu. Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid a oxidací. Hlavní metabolit v krevním oběhu je glukuronid irbesartanu (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan se primárně oxiduje cytochromem P450, a to enzymem CYP2C9; isoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam.
Irbesartan má lineární farmakokinetiku závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanizmus tohoto jevu není znám. Vrcholové koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearance je 157-176 ml/min. a renální clearance je 3-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Ustálených koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly také o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.
Irbesartan a jeho metabolity se vylučují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2 % dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.
Pediatrická populace
Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U 21 z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (12 dětí bylo starších než 10 let, 9 dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax, AUC a clearance byly srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně. Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě (18 %).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nebyly nalezeny důkazy o abnormálním systémovém toxickém ovlivnění anebo ovlivnění cílových orgánů při použití klinicky významných dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (>250 mg/kg denně u potkanů a > 100 mg/kg denně u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké dávky (>500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků. Tyto změny byly vyhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, které způsobily snížení průtoku krve ledvinami. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách >90 mg/kg denně, u makaků v dávkách >10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za kauzálně související s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávky irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.
Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.
Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků. Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka koj ících samic potkanů.
Studie s irbesartanem na zvířatech prokázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních fétů, tyto změny se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou toxicitu pro matku, včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Sodná sůl kroskaramelosy (E468)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Hypromelosa (E464)
Mannitol (E421)
Magnesium-stearát (E572)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Potah tablety Hyprolosa (E463)
Hypromelosa (E464)
Makrogol 6000 Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Blistry (PVC/PVdC-Al)
Lahvičky (HDPE) s LDPE uzávěrem
Velikosti balení
Blistry : 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 tablet Lahvičky: 30, 60, 250 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Irbesartan Actavis 150 mg : 58/503/09-C Irbesartan Actavis 300 mg : 58/504/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
24.6.2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
18.5.2015
13/13