Sp.zn. sukls122758/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib STADA 100 mg potahované tablety Imatinib STADA 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas). Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

100 mg:

Nahnědlé kulaté bikonvexní potahované tablety , s vyraženým označením „100“ na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně, s vyznačeným „N“ na jedné straně půlicí rýhy a „I“ na druhé straně půlicí rýhy.

Tloušťka: přibližně 2,9 - 3,5 mm Průměr: přibližně 6,9 - 7,3 mm Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

400 mg:

Nahnědlé oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „400“ na jedné straně a „NI“ na druhé straně.

Tloušťka: přibližně 5,0 - 5,7mm Délka: přibližně 16,9 - 17,3 mm

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Imatinib STADA je indikován k léčbě:

•    pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•    pediatrických pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.

•    dospělých pacientů s Ph+ CML v blastické krizi.

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

•    dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).

•    dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukémií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib STADA je indikován:

•    k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Dávkování

Dávkování u dospělých pacientů s CML

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je definována jako počet blastů > 30 % v krvi nebo kostní dřeni nebo jako extramedulární postižení jiné než hepatosplenomegalie.

Trvání léčby: Efekt ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podává se 400 mg 2krát denně), pokud se nevyskytnou závažné nežádoucí účinky nebo závažná neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukémií, a to za následujících okolností: pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML v pediatrické populaci

Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nesmí být překročena celková dávka 800 mg). Léčivý přípravek může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí a dospívajících je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m denně na 570 mg/m² denně (nesmí být překročena celková dávka 800 mg), pokud se nevyskytnou závažné nežádoucí účinky nebo závažná neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukémií, a to za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě dříve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky by měli být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den.

Hematologičtí odborníci pro léčbu tohoto onemocnění by měli terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: U dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL byla podle dosavadních údajů prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu, pokud byl podáván v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem v dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud nedojde k progresi onemocnění.

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu na > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz na > 5násobek IULN by měla být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých by měla být dávka snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících ze 340 na 260 mg/m /den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovit léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).
MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovit léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x109/l opakovat bod 1 a léčbu imatinibem obnovit sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovit léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x109/l opakovat bod 1 a léčbu imatinibem obnovit sníženou dávkou 260 mg/m2.
CML v blastické krizi a Ph+ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistit, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snížit dávku imatinibu na 400 mg. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snížit dále dávku na 300 mg. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovit léčbu dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistit, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snížit dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snížit dále dávku na 200 mg/m2. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovit léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP (při dávce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušit podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovit léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l opakovat bod 1 a léčbu imatinibem obnovit se sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt po nejméně 1 měsíci léčby

Zvláštní populace Použití u dětí:

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky (viz bod 5.1). Existují omezené zkušenosti u dětí a dospívajících s Ph+ ALL, zkušenosti u dětí a dospívajících s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jaterní nedostatečnost:

Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater by měla být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Lehká	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká	Celkový bilirubin: > 1,5—3,0 ULN AST: jakákoliv
Těžká	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy AST = aspartátaminotransferáza

Nedostatečnost ledvin:

U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální doporučená dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:

U starších lidí nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších lidí není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podání

Pro dávky 400 mg a výše (viz výše doporučení pro dávkování) jsou k dispozici 400mg tablety (nedělitelné)

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz výše doporučení pro dávkování) jsou k dispozici 100mg dělitelné tablety.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat celé potahované tablety, je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečnému džusu. Potřebné množství tablet se vloží do odpovídajícího objemu nápoje (přibližně 50 ml pro jednu 100mg tabletu a 200 ml pro jednu 400mg tabletu) a zamíchá se lžičkou. Suspenzi je třeba podat ihned poté, co se tableta(y) zcela rozpustí.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Současné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto je třeba se vyvarovat souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo s renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereozinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eozinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eozinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má se zvážit vyšetření odborníkem kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před započetím léčby imatinibem se doporučuje úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Výskyt těchto cytopenií však pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny kyselého glykoproteinu alfa (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojena s klinicky významným poklesem renálních funkcí. Z tohoto důvodu mají být renální funkce vyhodnoceny před zahájením léčby a pečlivě sledovány v průběhu léčby, zvláštní pozornost je třeba věnovat zejména těm pacientům, u kterých jsou přítomny rizikové faktory pro rozvoj renální dysfunkce. Pokud je pozorována renální dysfunkce, má být předepsána náležitá péče a léčba v souladu se standardními léčebnými postupy.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášeny případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známé. Proto je u dětí léčených imatinibem doporučeno pečlivé sledování růstu (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby imatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu imatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a AUC(0-ro) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptické léky (EIAEDs) jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Je třeba vyvarovat se souběžného užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem

Imatinib zvyšuje průměrnou C_max simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (substrát CYP3A4) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin) se proto doporučuje opatrnost. Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) by měli pacienti vyžadující antikoagulační léčbu dostávat místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v podobné koncentraci, jaká ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C_max a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s K_i hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Proto je při současném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu zapotřebí postupovat obezřetně.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Mechanismus pozorované interakce však v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu, jako jaterní toxicita, myelosuprese a další, se mohou zvyšovat, a podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je při užívání imatinibu v kombinaci zapotřebí zvláštní opatrnosti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby. Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze v případě, kdy je to zcela nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie zahrnující dvě kojící ženy ukázala, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven na 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což svědčí pro zvýšené vylučování metabolitu do mléka. Při zvážení kombinované koncentrace imatinibu a jeho metabolitu a maximálního denního příjmu mléka kojencem by byla očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Protože však účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají kojící ženy imatinib užívat.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a gametogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky jako jsou závratě, neostré vidění nebo ospalost. Proto se při řízení automobilu nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada různorodých zdravotních potíží vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné. Krvácení do zažívacího traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (> 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem u CML byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud byl imatinib kombinován s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Některé z těchto účinků však mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V pediatrických klinických studiích nebyly pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající četnosti.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Plísňové infekce
Není známo:	Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo:	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo:	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie

Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnezémie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté:	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné:	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Časté:	Závratě, parestezie, porucha chutě, hypestezie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo:	Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté	Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné	Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání2, plicní edém
Vzácné	Arytmie, fibrilace síní, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo	Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchy
Časté	Zrudnutí, krvácení
Méně časté	Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo	Trombóza/ embolie *
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté	Pleurální výpotek3 bolest hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné	Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo	Akutní respirační selhání5*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie
Časté	Nadýmání, břišní distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté	Stomatitida, ulcerace v ústech, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo	Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné	Jaterní selhání4 jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté	Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce
Méně časté	Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, bulózní erupce

Tyto typy účinků byly hlášeny převážně po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto účinky jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML.

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách > 750 mg (studie fáze I).

Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 109/1) a trombocytopenií (počet krevních destiček < 50 x 10⁹/1) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59-64 % pro neutropenii a 44-63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet krevních destiček < 10 x 10⁹/l) u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle jej bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML.

Vyskytly se případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Ojedinělé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, zrudnutí kůže, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1800 až 3200 mg (dosaženo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednorázová dávka): v literatuře byl hlášen případ pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz.

8 až 10 g (jednorázová dávka): bylo hlášeno zvracení a gastrointestinální bolest. Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet bílých krvinek a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01XE01. Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru 1 (CSF-1R) a receptory pro destičkový růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílejí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl protinádorový účinek této látky pozorován na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii.

Imatinib je také inhibitorem receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček (platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk (stem cell factor, SCF), c-Kit, a inhibuje PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace PDGF receptoru či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a na době přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos ve smyslu zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Velká mezinárodní otevřená nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s CML ve fázi blastické krize. Děti a adolescenti byli mimo to léčeni ve dvou studiích fáze I (zahrnujících pacienty s CML nebo Ph+ akutní leukemií) a v jedné studii fáze II.

V klinické studii bylo 38 % pacientů ve věku > 60 let a 12 % pacientů bylo ve věku > 70 let.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, a proto byla zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukémie (tj. clearance blastů z kostní dřeně a krve, ale bez plného zotavení periferní krve jako u úplných odpovědí), nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dosud neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíce a předléčených pacientů byl 4,7 měsíce.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Četnost dosažené hematologické odpovědi byla 70 % s trváním 2-3 měsíce.

Tabulka 2. Odpovědi dospělých pacientů v CML studii

	Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260)
	% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověď1 Kompletní hematologická odpověď (CHR) Bez průkazu leukémie (NEL) Návrat do chronické fáze (RTC)	31 % (25,2-36,8) 8 % 5 % 18 %
Velká cytogenetická odpověď2 Kompletní (Potvrzeno3) [95% CI] Částečná	15 % (11,2-20,4) 7    % (2 %) [0,6-4,4] 8    %
1    Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po > 4 týdnech): CHR: Studie 0102 [ANC > 1,5 x 109/l, trombocyty > 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 %, žádné extramedulární postižení] NEL stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l RTC < 15 % blastů BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % bazofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech. BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 2    Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1-35 %) 3    Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukémiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n=5), 340 mg/m²/den (n=9), 440 mg/m²/den (n=7) a 570 mg/m²/den (n=5). Z devíti pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, četnost MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m²/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoká četnost CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 % pacientů, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukémií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, navodil imatinib podávaný jako monoterapie významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 3) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 3) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Doba přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám (DFS p<0,001; OS p<0,01) (údaje ze dvou klinických studií, AJP01 a AUS01).

Tabulka 3. Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32

Konsolidační terapie I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 128; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2 /12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1
Studie ADE04
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-14
Indukční terapie II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 2831, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-46
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 45; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5
Studie AJP01
Indukční terapie	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie	Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie	VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-5
Studie AUS01
Indukční-konsolidační terapie	Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 cyklů)
Udržovací terapie	VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibemv průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v porovnání s historickými

kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %) Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 4. Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-5 Ifosfamid (1.8 g/m2/den, i.v.): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávka/den, i.v.): dny 1-5 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15
Konsolidační cyklus 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dny 2 and 3 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus 1 (3 týdny)	VCR (1.5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávky)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): days 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44
Reindukční cyklus 2	VCR (1.5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/dny jako bolus, i.v.): dny 1 and 2

(3 týdny)	CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 qg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 2	Methotrexate (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15
(9 týdnů)	Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávky)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 qg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1-4	MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin , i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 v 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávky)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobná věku): dny 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-28 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-33 MESNA i.v. dny 29-33 G-CSF (5 qg/kg, s.c.): dny 34-43
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5	Ozařování krania (pouze Blok 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy in 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1.5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

	6-MP (75 mg/m2/dny, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje 1.dnem cyklu 5. Započtete 6-MP 1. den po dokončení ozařování krania. ) Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12	VCR (1.5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dny, p.o.): dny 1-56 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 pM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refraktemí Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL bylo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů dosaženo hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR protein tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 mg jednou denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Dvacet jedna pacientů bylo léčeno imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U jedenácti pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225).

Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a podle RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (rozsah 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (rozsah 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve čtyřech publikacích bylo hlášeno pět pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m denně.

Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR protein tyrosinkináz. V této studii bylo 14 pacientů s HES/CEL léčeno imatinibem 100 mg až 1000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL zmíněných ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů.

Celkem u 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve třech publikacích byli hlášeni tři pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1000 mg. Farmakokinetické profily léku v plazmě byly analyzovány 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhly rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C_max a prodloužení t_max o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4 %) ve srovnání s podáním nalačno. Vliv předchozí gastrointestinální operace na absorpci léčivého přípravku nebyl studován.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1-kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je obdobná jako vazebná schopnost mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity (AUC (_{0-48 h}). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC₅₀ 50 pM) a flukonazol (IC₅₀ 118 pM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markerových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. K_i hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 pmol/l.

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2-4 pmol/l, tudíž je možná

inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotransformací 5-fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (K_i =

34,7 |iM). Odpovídající hodnota K_i je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů, tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t_1/2 přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů o tělesné hmotnosti 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u dětských pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(_0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m /den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že existuje značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s poruchou funkce jater různého stupně ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl studován na potkanech, psech, opicích a

králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byla cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až střední zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažná jaterní toxicita se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byla pozorována u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po 2 týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey v krvi (BUN) a kreatininu. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, která odpovídá přibližně jedné třetině maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků - NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) v testu na klastogenicitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním výrobku, měly pozitivní Amesův test na mutagenicitu. Jeden z těchto meziproduktů byl rovněž pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti, nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a ke snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách < 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupl počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1 byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita generace Fi nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl, a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro rodičovskou generaci a F1 generaci bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg podávané u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, což přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěny nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m². Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m².

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření odhalila jako hlavní příčinu smrti nebo důvod pro utracení zvířat kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledviny a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvin a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.

Účinná látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

100 mg:

Jádro tablety: natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:

potahová soustava Opadry hnědá obsahující hypromelosu, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), mastek.

400 mg

Jádro tablety: natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety: potahová soustava Opadry hnědá obsahující hypromelosu, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), mastek.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

HDPE lahvička: Po prvním otevření

Imatinib STADA 100 mg, velikost balení 60 potahovaných tablet 180 dnů Imatinib STADA 100 mg, velikost balení 90 potahovaných tablet 135 dnů Imatinib STADA 400 mg, velikost balení 30 potahovaných tablet 45 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

HDPE lahvička: po každém podání potahovaných tablet prosím vraťte do lahvičky vatové těsnění, aby se zabránilo povrchovému poškození tablet.

6.5    Druh obalu a obsah balení

100 mg

Al/Al blistr:10, 30, 50 (klinické balení), 60, 90.	, 100, 120, 150, 180 a 200
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP/PE uzávěrem a vloženou vatou: 1x 60 tablet,
1 x 90 , 120 (2 x 60 tablet), 180 (3 x 60 tablet).

400 mg

Al/Al blistr:10, 30, 50 (klinické balení), 60, 90, 100, 120, 150, 180 a 200
HDPE lahvička s	dětským bezpečnostním PP/PE uzávěrem a vloženou vatou: 1 x 30 tablet,
90 (3 x 30 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

100 mg: 44/559/15-C 400 mg: 44/560/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

28.7.2016

28