oprava k sp.zn. sukls111164/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hedonin Prolong 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Hedonin Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Hedonin Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Hedonin Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

50 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 50 mg (jako quetiapini fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem: 14 mg laktosy v jedné tabletě.

200 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem: 56 mg laktosy v jedné tabletě.

300 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem: 85 mg laktosy v jedné tabletě.

400 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem: 113 mg laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

50 mg: bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní tablety, o průměru 7,1 mm a tloušťce 3,2 mm, s vyraženým "50" na jedné straně.

200 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, o délce 15,2 mm, šířce 7,7 mm a tloušťce 4,8 mm, s vyraženým "200" na jedné straně.

300 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, o délce 18,2 mm, šířce 8,2 mm a tloušťce

5,4 mm, s vyraženým "300" na jedné straně.

400 mg: bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety, o délce 20,7 mm, šířce 10,2 mm a tloušťce 6,3 mm, s vyraženým "400" na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hedonin Prolong je indikován:

•    k léčbě schizofrenie

•    k léčbě bipolární poruchy zahrnující:

o středně těžké až těžké manické epizody u bipolámí poruchy; o těžké depresivní epizody u bipolární poruchy;

o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou, kteří dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.

• jako přídatná léčba k léčbě těžkých depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (klinická/unipolární deprese, Major Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď na podávání antidepresiv v monoterapii (viz bod 5.1) Před zahájením léčby musí lékař zvážit bezpečnostní profil kvetiapinu (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci o vhodném dávkování pro svou indikaci.

Dospělí:

K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy Hedonin Prolong se podává alespoň jednu hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku léčby je 300 mg první den a 600 mg druhý den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to klinicky výhodné, dávku lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného dávkového rozmezí 400 mg až 800 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti. K udržovací léčbě schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

K léčbě těžkých depresivních epizod u bipolární poruchy

Hedonin Prolong se podává na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl pozorován dodatečný účinek ve skupině s 600 mg ve srovnání se skupinou s 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence u bipolární poruchy

Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu přípravkem Hedonin Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně. Je důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)

Hedonin Prolong se podává na noc. Na počátku léčby se podává dávka 50 mg první a druhý den a 150 mg třetí a čtvrtý den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná léčba v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin - viz bod 5.1) pozorován při dávkách 150 a 300 mg/den a při dávce 50 mg/den v monoterapii. Při vyšším dávkování může být zvýšené riziko projevů nežádoucích účinků. Lékař by měl zajistit, že je k léčbě používána nejnižší účinná dávka, počínaje dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být založeno na individuálním hodnocení stavu pacienta.

Převod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním

K dosažení vhodněj šího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem s okamžitým uvolňováním, lze tyto pacienty převést na Hedonin Prolong v ekvivalentní denní dávce podávané jednou denně. Může být potřebné dávku individuálně titrovat.

Starší _ pacienti

Při podávání přípravku Hedonin Prolong starším lidem, stejně jako u ostatních antipsychotik a antidepresiv, je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji a celková denní terapeutická dávka má být nižší než u mladších osob. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších pacientů o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů. Úvodní dávka u starších pacientů by měla být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení účinné dávky v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.

U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den po dobu prvních 3 dnů, 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku a léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba na základě individuálního hodnocení pacienta dávku zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy.

Pediatrická _ populace

Nedoporučuje se podávat Hedonin Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2.

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.

Pacienti s _poruchou _funkce _jater

Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat Hedonin Prolong opatrně u pacientů s poruchou funkce jater, zejména během úvodní titrace dávky. Pacienti se známou poruchou funkce jater by měli začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Způsob podání

Hedonin Prolong se podává jednou denně, mimo jídlo. Tablety se polykají celé, nesmí se půlit, kousat nebo drtit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kontraindikováno je také současné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory HIV proteáz, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že Hedonin Prolong má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídatná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporuj ící použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k j ídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a dospívající (extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny    funkce    štítné    žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu s ohledem na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Protože se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samotné.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých, trpících psychiatrickými poruchami, prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

V    krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let) pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % oproti 0 %). V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo.

Metabolické riziko

Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnuj ícím změny tělesné hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidy pozorované v klinických studiích, je třeba vyšetřit metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu léčby. Zhoršení těchto parametrů by mělo být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS)

V    placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy a těžkou depresivní epizodou, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s placebem (viz body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát v klidu. Nej častěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze

Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo léčbu přerušit. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8).

Somnolence a závrať

Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).

V    klinických studiích u pacientů s bipolární depresí a těžkou depresivní poruchou byly tyto příznaky pozorovány první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo až do zlepšení projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze

Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a s tím souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8). Podobně jako somnolence se tyto příznaky obvykle objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být pacientům doporučeno, aby byli zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Epileptické záchvaty

V    kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s anamnézou křečí. Stej ně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom

Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza

V    klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů <0,5x10⁹/l) Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem. Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního období byly některé případy fatální. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet bílých krvinek a poléková neutropenie v anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících rizikových faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů menším než 1,0x10⁹/l. U těchto pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5x10⁹/l), (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných predisponujích faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti maj í být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem okamžitě hlásili známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Interakce Viz též bod 4.5.

Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jatemích enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může významně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby induktory byla vždy postupná a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost

U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie

V    průběhu léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo rozvoj nebo exacerbace diabetu občas doprovázené ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod

4.8) .

V    některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponuj ící faktor. Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické léčby. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat na projevy a příznaky hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabosti). Pacienty s diabetes mellitus nebo rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení kontroly glykémie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy

V    klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Prodloužení QT intervalu

V    klinickém hodnocení a při použití v souladu se Souhrnem údaj ů o přípravku nedocházelo k trvalému prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod

4.9) . Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužuj í interval QT, nebo neuroleptiky, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT, městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalémií a hypomagnesémií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida

V    klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie a myokarditidy, ovšem kauzální vztah s kvetiapinem nebyl prokázán. Léčbu kvetiapinem u pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba přehodnotit.

Vysazení léčby

Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byla pozorována nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8).

Léčba psychózy u starších pacientů s demencí Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy s demencí.

V    randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo pozorováno 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých atypických antipsychotik. Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit u jiných antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně u pacientů s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou desetitýdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací pacientů (n=710, průměrný věk: 83 let, rozmezí: 56 až 99 let) byla incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem 5,5 % proti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů, obvyklých v této populaci. Výsledky těchto hodnocení nezakládají příčinný vztah mezi léčbou kvetiapinem a úmrtí mi u starších pacientů s demencí.

Dysfagie

Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce

Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívaj í více léčivých přípravků, které snižuj í motilitu střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)

V    souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida

V    klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě poregistračních hlášení, neboť ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo mnoho pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.

Další informace

Existuj í pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu v kombinaci s divalproexem či lithiem v průběhu akutních středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek v 3. týdnu léčby.

Laktosa

Hedonin Prolong obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky nebo alkoholem.

Cytochrom P450(CYP)3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolizmus kvetiapinu.

V    interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Na podkladě tohoto zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V    klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo současné podávání karbamazepinu k významnému zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s kvetiapinem samotným. U některých pacientů bylo snížení dostupnosti ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení plazmatických koncentrací a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát), (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu.

Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem s kvetiapinem oproti placebu s kvetiapinem u dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (viz bod 5.1).

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát, kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinační léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívaj ících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesej í pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

První trimestr

Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. mezi 300 až 1000 výsledků těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko malformací způsobených léčbou. Nicméně na základě všech dostupných údaj ů nelze učinit definitivní závěr. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto by měl být kvetiapin používán v těhotenství pouze v případě, že prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto    by    novorozenci    měli    být    pečlivě    monitorováni.

Kojení

Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka, ovšem stupeň exkrece kvetiapinu při terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k nedostatku robustních údajů, musí být vždy učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita

Vliv kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zaznamenány vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili, ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8    Nežádoucí účinky

Nej častějšími nežádoucími účinky (>10 %) při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, sucho v ústech, symptomy z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení hladin celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (tabulka 1) ve formátu doporučeném Radou pro mezinárodní organizaci lékařských věd (Council for International Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté ( >1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné: (< 1/10 000), není známo (z dostupných údaj ů nelze určit).

Třídy orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému	Snížený hemoglobin 22	Leukopenie1,28 , snížený počet neutrofilů, zvýšený počet eozinofilů 27	Trombocytope nie, anémie, snížení počtu trombocytů 13	Agranulocytó za26		Neutropenie 1
Poruchy imunitního systému			Hypersensitivi ta (včetně kožních alergických reakcí)		Anafylaktická reakce5
Endokrinní poruchy		Hyperprolakti némie15, snížení celkového T4 , snížení volného T424, snížení celkového T3 , zvýšení TSH 24	Snížení volného T3 24, hypotyreoidis mus 21		Nepřiměřená sekrece antidiuretické ho hormonu

Poruchy metabolismu a výživy	Vzestup hladin sérových triglyceridů 10,30, vzestup hladin celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu 11,30 snížení HDL cholesterolu 17, 30 zvýšení tělesné hmotnosti8,3 0	Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glukosy v krvi na úroveň hyperglykémi e6,30	Hyponatrémie 19, diabetes mellitus 1,5	Metabolický syndrom29	Exacerbace již existujícího diabetu
Psychiatrické poruchy		Abnormální sny a noční můry, sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování20		Somnambulis mus a jiné podobné reakce, jako je mluvení ze spaní a noční jedlictví
Poruchy nervového systému	Závratě4, 16, somnolence 2 16, bolest hlavy, extrapyrami dové symptomy1, 21	Dysartrie	Záchvaty1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze1,5, synkopa4, 16
Srdeční poruchy		Tachykardie4, palpitace23	prodloužení intervalu QT1, 12,18 bradykardie32
Poruchy oka		Neostré vidění
Cévní poruchy		Ortostatická hypotenze4, 16		Žilní tromboemboli smus1
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe23	Rinitida
Gastrointestinál ní poruchy	Sucho v ústech	Zácpa, dyspepsie, ^25 zvraceni	Dysfagie7	Pankreatitida1, intestinální obstrukce/ileu s
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení sérové alaninaminotr ansferázy (ALT)3, zvýšení gamaglutamyl transferázy3	Zvýšení sérové aspartátaminot ransferázy (AST)3	Žloutenka5, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně					Angioedém5, Stevens- Johnsonův	Toxická epidermální nekrolýza,

					syndrom5	erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně					Rhabdomyolý za
Poruchy ledvin a močových cest			Retence moči
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím						Syndrom z vysazení léku u novorozenců31
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Sexuální dysfunkce	Priapismus, galaktorea, zvětšení prsů, poruchy menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Symptomy z vysazení (přerušení)1, 9	Mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie		Neuroleptický maligní syndrom1, hypotermie
Vyšetření				Zvýšení kreatinfosfoki názy v krvi 14

⁽¹⁾ Viz bod 4.4

⁽²⁾ Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při dalším užívání přípravku.

⁽³⁾ U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) nebo GGT (změna z normálních hodnot na hodnoty >3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv). Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v léčbě.

⁽⁴⁾ Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopou, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).

⁽⁵⁾ Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování při použití kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.

⁽⁶⁾ Hladina glukosy v krvi nalačno >126 mg/100 ml (>7,0 mmol/l) nebo >200 mg/100 ml (>11,1 mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.

⁽⁷⁾ Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích u bipolární deprese.

⁽⁸⁾ Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby u dospělých.

⁽⁹⁾ Následující příznaky z vysazení léku byly nej častěji pozorovány v krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích, v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků významně poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.

⁽¹⁰⁾ Triglyceridy >200 mg/100 ml (>2,258 mmol/l) (u pacientů >18 let) nebo >150 mg/100 ml (>1,694 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou.

⁽¹¹⁾ Cholesterol >240 mg/100 ml (>6,2064 mmol/l) (u pacientů >18 let) nebo >200 mg/100 ml (>5,172 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení LDL cholesterolu na >30 mg/100 ml (>0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo toto zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (>1,07 mmol/l).

⁽¹²⁾ Viz text níže.

⁽¹³⁾ Trombocyty <100x10⁹/l naměřené alespoň jednou.

⁽¹⁴⁾ Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy v krvi a neuroleptickým maligním syndromem

⁽¹⁵⁾ Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 pg/l (>1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliStránka 11 z 21

⁽²³⁾ Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.

⁽²⁴⁾ Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako <0,8krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH>5 mIU/l naměřené kdykoliv.

⁽²⁵⁾ Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (>65 let)

⁽²⁶⁾ Posun neutrofilů z počáteční hodnoty >1,5x10⁹/l na <0,5x10⁹/l naměřené kdykoliv v průběhu léčby u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5x10⁹/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií s kvetiapinem (viz bod 4.4).

⁽²⁷⁾ Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eozinofilů je definován jako >1x10⁹ buněk/l naměřených kdykoliv.

⁽²⁸⁾ Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je definován jako <3x10⁹ buněk/l naměřený kdykoliv.

⁽²⁹⁾ Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.

⁽³⁰⁾ V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).

⁽³¹⁾ Viz bod 4.6

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za skupinový efekt.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se vyskytují ve vyšší frekvenci než u dospělých, nebo které nejsou u dospělé populace uvedeny.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně.: velmi časté (>1/10), časté

(>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné

(<1/10000).

Třídy orgánových systémů	Velmi časté:	Časté
Endokrinní poruchy	Zvýšené hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy	Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Extrapyramidové symptomy3, 4	Synkopa

Cévní poruchy	Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Rinitida
Gastrointestinální poruchy	Zvracení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Podrážděnost3

1.    Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 pg/l (>1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu >100 pg/l.

2.    Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií “National Institutes of Health”) nebo zvýšení >20 mmHg pro systolický tlak nebo >10 mmHg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3 až 6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících.

3.    Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale může být spojena s jinými klinickými důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.

4.    Viz bod 5.1

Hlášení nežádoucích účinků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu, respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí.

Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (viz bod 4.4: Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování

Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle zveřejněné literatury mohou být pacienti s deliriem a agitovaností a s jasným anticholinergním syndromem léčeni fyzostigminem, 1 - 2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení převodního systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Nepoužívejte fyzostigmin v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze uvažovat o podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.

intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné adrenalin a dopamin, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného vyléčení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny ATC kód: N05AH04

Mechanismus účinku:

Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k mozkovým serotoninovým (5-HT2) a dopaminovým D1 and D2 receptorům. V této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k serotoninovým 5-HT2 receptorům oproti D2 receptorům lze uvažovat o tom, že tato skutečnost přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižšímu riziku nežádoucích extrapyramidových symptomů (EPS) u kvetiapinu oproti typickým antipsychotikům. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním a₁- receptorům, střední afinitu k adrenergním a₂-receptorům a střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům. Inhibice NET (“norepinephrine transporter”) norkvetiapinem a částečné působení agonistů na 5HT_1A receptor může přispět k terapeutické účinnosti kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:

Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používaj í k testování antipsychotického účinku, jako je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D₂ receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D₂ receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie

Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií. Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku

neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V    dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární _ porucha

Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu ve dvou klinických studiích (monoterapie) při léčbě středně závažné až závažné manické epizody. Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinační léčba je dobře tolerována. Údaje ukazuj í na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V    klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinněj ší než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.

V    klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace s kvetiapinem superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánii byl rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným placebem).

V    j edné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,

depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení

se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet

pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208

(51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s

pokračuj ící léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, by byl spojen s delší dobou

Stránka 1sz 21

do rekurence příhod nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)

Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný v dávkách 150 mg a 300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až 8 týdnů) v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Ásberg Depression Rating Scale (MADRS), (průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 4 body).

V    klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V    krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) bez demence vykázal vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (1 8 až 65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost

V    krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobé, placebem kontrolované, klinické studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v kterékoliv léčebné skupině.

Stránka 16 z 21

V    krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až 800 mg/den), (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg, až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně), ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených kvetiapinem, u kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o >7 %, byl v rozmezí od

5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V    6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším nežádoucím účinkům (63 % oproti 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a

4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (>7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází, v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi.

V    placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů >1,5x10⁹/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x10⁹/l u pacientů léčených kvetiapinem 1,9 % a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 až <1,0x10⁹/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů >1,5x10⁹/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x10⁹/l u 2,9 % a výskyt měření <0,5x10⁹/l byl 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce. Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu. Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky

V    klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200 až 800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (2 až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl podíl pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=222 pacientů, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400 až 600 mg/den; schizofrenie 400 až 800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS >50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o >30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10 až 17 let) s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsanými výše byla frekvence EPS

12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby oproti 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 12,5 % u aktivní léčby oproti 6 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod u aktivní oproti placebové větvi byl 1,4 % oproti 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % oproti 0 % ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost

Otevřené, 26týdenní fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem s flexibilním dávkováním v rozmezí 400 až 800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. Vzestup krevního tlaku, zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly u dětí a dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).

S ohledem na zvýšení tělesné hmotnosti, po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup alespoň o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index“ (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň po dobu 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu a norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním je dosaženo po 6 hodinách (Tmax). Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrace kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až 800 mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin-fumarát (kvetiapin s okamžitým uvolňováním) podávaný dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (C_max) je v ustáleném stavu o 13 % nižší. Srovnáním koncentrací norkvetiapinu kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu s okamžitým uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.

Ve studii zkoumaj ící vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava s vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cma_x a AUC pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním, tj. o 50 %, resp. 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může mít na biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava neměla významný vliv na Cmax a AUC kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce

Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Kvetiapin je extenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

Výzkumy in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5 až 50krát vyšších, než jsou koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu druhého léku zprostředkovaného cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P450.

Eliminace

Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 % původní látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu norkvetiapinu vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetika kvetiapinu je stej ná u mužů i u žen.

Starší _ pacienti

Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 až 50 % nižší než u pacientů ve věku 18 až 65 let.

Porucha _ funkce ledvin

U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m²) je průměrná clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých j edinců.

Porucha _ funkce _ jater

Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje přibližně o 25 % u pacientů se známou poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován převážně v j átrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10 až 12 let a 12 dospívajících, kteří byli na udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10 až 17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv C_max byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a C_max aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10 až 12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13 až 17 let) ve srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné žádné informace pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U laboratorních zvířat při klinicky relevantních dávkách byly nalezeny následující odchylky, které dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobém klinickém hodnocení:

U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T3, snížení koncentrace hemoglobinu a snížení počtu červených a bílých krvinek. U psů byla pozorována opacita oční čočky a katarakta (katarakta/opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii embryofetální toxicity u králíků byl u plodů zvýšený výskyt karpální/tarzální flexury. Tento účinek se objevil za přítomnosti zřetelných účinků na matku, jako je snížení tělesné hmotnosti. Tyto účinky byly zjevné při hodnotách expozice matky podobné nebo mírně vyšší, než je maximální terapeutická dávka pro člověka. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byly pozorovány mírně snížená fertilita u samců a dále falešná březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená četnost březosti. Tyto účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšením hladiny prolaktinu a nejsou přímo relevantní pro člověka, neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

kopolymer MA/EA 1: 1, typ A laktosa

magnesium-stearát monohydrát maltosy mastek

Potahová vrstva:

kopolymer MA/EA 1: 1, typ A

triethyl-citrát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé neprůhledné PVC/PCTFE-AL blistry s 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tabletami s prodlouženým uvolňováním v krabičce s příbalovou informací.

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem a přitavenou těsnící folií s 60 tabletami s prodlouženým uvolňováním v krabičce s příbalovou informací

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Hedonin Prolong 50 mg: 68/110/16-C Hedonin Prolong 200 mg: 68/111/16-C Hedonin Prolong 300 mg: 68/112/16-C Hedonin Prolong 400 mg: 68/113/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.4.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2016

Stránka 21 z 21