sp. zn. sukls92775/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grateva 2 mg potahované tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg granisetronum (jako granisetroni hydrochloridum). Pomocná látka:

Grateva 2 mg potahované tablety - 1 tableta obsahuje 138,76 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek - viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Vzhled přípravku:

Tablety 2 mg: trojúhelníkovité, bílé, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým nápisem „G2“na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Indikace

Přípravek Grateva je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě akutní nauzey a zvracení spojených s chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Grateva je indikován u dospělých pacientů k prevenci opožděné nauzey a zvracení spojených s chemoterapií a radioterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

1 mg dvakrát denně (přípravek Grateva 1 mg není v současné době registrován, tato síla však může být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o registraci) nebo 2 mg jednou denně po dobu až jednoho týdne po radioterapii nebo chemoterapii. První dávku přípravku Grateva je třeba podat během jedné hodiny před začátkem terapie.

Současně byl podáván dexamethason v dávkách až do 20 mg jednou denně perorálně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost granisetronu u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupná žádná data.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

U starších pacientů ani u pacientů s poruchou renálních nebo jaterních funkcí nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro použití.

Pacienti s poruchou funkce jater

Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení incidence nežádoucích účinků u pacientů s poruchou jaterních funkcí. Na základě kinetiky má být granisetron používán u této skupiny pacientů s určitou opatrností, i když není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety je třeba polykat celé a zapít dostatečným množstvím vody.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látkunebo na kteroukoliv pomocnou látku.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky subakutní střevní obstrukce po aplikaci granisetronu sledovat.

Jako při užívání dalších antagonistů 5-HT ₃ ,byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami srdečního vedení mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům.

Proto je třeba opatrnosti u pacientů s kardiální komorbiditou, při podávání kardiotoxické chemoterapie a/nebo při současných elektrolytových abnormalitách (viz bod 4.5).

Byla hlášena zkřížená přecitlivělost mezi 5-HT₃ antagonisty (např. dolasetron, ondansetron).

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami galaktosové intolerance, deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.

Pediatrická populace

K dispozici není dostatek klinických důkazů, na základě kterých by bylo možné doporučit podávání tablet dětem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jako u dalších antagonistů 5-HT₃ byly i u granisetronu hlášeny případy změn EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených přípravky,

o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo léky s arytmogenním účinkem, mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům (viz bod 4.4).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyly prokázány žádné interakce mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam), neuroleptiky (haloperidol) nebo antiulcerózy (cimetidin). Granisetron nevykazoval žádné zjevné interakce s emetogenními protirakovinnými chemoterapeutiky.

Nebyly provedeny žádné zvláštní studie interakcí u pacientů podstupujících anestézii.

4.6    Těhotenství a kojení Těhotenství

Jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití granisetronu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokazují přímé ani nepřímé škodlivé účinkyk s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v průběhu těhotenství..

Kojení

Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jako preventivní opatření se kojení během léčby přípravkem Grateva nedoporučuje.

Plodnost

U potkanů neměl granisetron žádné škodlivé účinky na reprodukci nebo fertilitu.

4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Granisetron má zanedbatelný nebo žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účnky pro granisetron byla bolest hlavy a zácpa, které mohou být přechodné. Pro granisetron byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4 a 4.5).

Seznam nežádoucích účinků

Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií týkajících se přípravku Grateva a dalších 5-HT3 antagonistů a z údajů získaných po uvedení těchto přípravků na trh.

Frekvence nežádoucích účinků jsou následující:

Velmi časté: >1/10 Časté: >1/100 až <1/10 Méně časté: >1/1000 až <1/100 Vzácné: >1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné: <1/10000

Poruchy imunitního systému
Méně časté	Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe, kopřivka
Psychiatrické poruchy
Časté	Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy
Méně časté	Extrapyramidové reakce
Srdeční poruchy
Méně časté	Prodloužení QT intervalu
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Zácpa

4.9 Předávkování

Granisetron nemá specifické antidotum. Případné předávkování granisetronem se léčí symptomaticky. Bylo hlášeno podání granisetronu ve formě injekce v dávkách až 38,5 mg -symptomy zahrnovaly mírnou bolest hlavy, ale bez dalších hlášených následků.

5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika a antinauzetika, antagonisté 5HT₃ serotoninových receptorů.

ATC kód: A04AA02.

Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení

Serotonin je hlavní neurotransmiterem zodpovědný za zvracení po chemoterapii nebo radioterapii. 5-HT₃ receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n. vagus v gastrointestinálním traktu a chemorecepční spouštěcí zóně centra zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a v nucleus tractus solidarius. Chemorecepční spouštěcí zóny jsou lokalizovány na kaudálním konci čtvrté mozkové komory (area postrema). Tato oblast postrádá účinnou bariéru mezi krví a mozkem a reaguje na emetogenní látky jak v systémové cirkulaci tak cerebrospinální tekutině. Centrum zvracení je lokalizováno v medulárních strukturách mozkového kmene. Přijímá většinu informací z chemoreceptorových spouštěcích zón a ze střeva prostřednictvím n. vagus a sympatického nervstva.

Po vystavení záření nebo cytotoxickým látkám je serotonin (5-HT) uvolňován z enterochromafinních buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou přilehlé k aferentních neuronům n.vagus, na kterých jsou lokalizované 5-HT₃ receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n. vagus prostřednictvím 5-HT ₃ receptorů, což vede k okamžité těžké emetogenní odpovědi zprostředkované prostřednictvím chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema.

Mechanismus účinku

Granisetron je účinné antiemetikum a vysoce selektivní antagonista receptorů 5-hydroxytryptaminu (5-HT₃). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron má zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně 5-HTa dopamin D2.

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Granisetron podávaný perorálně byl účinný v prevenci nauzey a zvracení spojených s protinádorovou chemoterapií u dospělých.

Pooperační nauzea a zvracení

Granisetron podávaný perorálně vykazoval účinek v prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení u dospělých.

Farmakologické vlastnosti granisetronu

Byla hlášena interakce s neurotropiky a dalšími léčivými látkami prostřednictvím jejich účinku na cytochrom P450 (viz bod 4.5).

Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (účastnící se metabolismu některých hlavních narkotických látek) není granisetronem ovlivněn. Ačkoliv u ketokonazolu bylo prokázáno, že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné.

Ačkoli u antagonistů 5-HT₃ receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se při léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, doporučuje monitorovat EKG a klinické abnormality (viz bod 4.5).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje jednoznačně ani s podanými dávkami ani s plasmatickými koncentracemi granisetronu.

Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů reagujících na léčbu ani v délce trvání kontroly příznaků.

Absorpce

Granisetron se rychle a úplné vstřebává po perorálním podání. Biologická dostupnost je díky metabolismu prvního průchodu snížena asi na 60%. Biologická dostupnost po perorálním užití není ovlivněna jídlem.

Distribuce

Granisetron je široce distribuován, střední distribuční objem je asi 3 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 65%.

Boitransformace

Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací. Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7-OH-granisetronu i indazolin-N-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka. In vitro studie na jaterních mikrosomech ukázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450 podskupiny 3A (viz bod 4.5).

Eliminace

Granisetron se metabolizuje hlavně v játrech. Močí se vylučuje průměrně 12% granisetronu v nezměněné formě a asi 47% ve formě metabolitů. Zbylý granisetron se vylučuje stolicí ve formě metabolitů. Střední plasmatický poločas u pacientů po perorálním i intravenózním podání je asi 9 hodin, individuálně však může docházet k velké variabilitě.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Renální selhání

U pacientů s těžkým renálním selháním jsou farmakokinetické údaje po jedné intravenózní dávce obvykle srovnatelné s údaji získanými od zdravých subjektů.

Porucha jaterních funkcí

Celková plazmatická clearence intravenózní dávky byla u pacientů s poruchou jaterních funkcí způsobenou nádorovým postižením jater asi poloviční ve srovnání s hodnotami získanými od pacientů bez jaterního poškození. Přesto není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Tyto tablety nejsou doporučeny pro podávání dětem.

Starší pacienti

Farmakokinetické parametry u starších pacientů po jedné intravenózní dávce byly v rozmezí hodnot u mladších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Preklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakované dávce, reprodukční toxicity a genotoxicity neprokazují zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, pokud se použijí doporučené dávky. Nicméně, pokud se podávají vyšší dávky a delší dobu, riziko karcinogenicity nemůže být vyloučeno. Studie na klonovaných iontových kanálech lidského srdce prokázala, že granisetron může účinkovat na srdeční repolarizaci přes blokádu HERG kaliových kanálů. Bylo prokázáno, že granisetron blokuje natriové a kaliové kanály a tím významně ovlivňuje depolarizaci i repolarizaci prodloužením intervalů PR, QRS a QT. Toto pomáhá vysvětlit molekulární mechanizmus při některých změnách EKG (zvláště prodloužení QT a QRS) v souvislosti s touto třídou látek. Přesto se nevyskytují změny srdeční frekvence, krevního tlaku ani EKG křivky. Pokud se změny objeví, jsou většinou bez klinického významu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hypromelóza, magnesium-stearát.

Potahová soustava Opadry II 85F 18378 bílá: polyvinylakohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistr PVC (bílý)/Al

Velikosti balení: 5, 10 a 100 (10 x 10) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Grateva 2 mg potahované tablety: 20/210/09-C

9.    DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.2.2009/28.3.2012

10.    DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

16.6.2015

7