Sp.zn.sukls55990/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Granisetron Teva 3 mg/3 ml koncentrát infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

3 ml koncentrátu obsahují granisetronum 3 mg (jako granisetroni hydrochloridum). Jedna ampulka nebo injekční lahvička obsahuje 3 ml koncentrátu.

Pomocné látky

1 ml koncentrátu obsahuje 3,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní nebo injekční roztok Sterilní, čirý bezbarvý roztok s pH 5,0-7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Granisetron Teva 3mg/3ml koncentrát pro infuzní roztok je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě

-    akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií

-    pooperační nauzey a zvracení.

Granisetron Teva 3mg/3ml koncentrát pro infuzní roztok je indikován k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií.

Granisetron Teva 3mg/3ml koncentrát pro infuzní roztok je indikován u dětí ve věku 2 let a starších k prevenci a léčbě akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Nauzea a zvracení vyvolané chemo- a radioterapií (CINV a RINV)

Prevence (akutní a opožděná nauzea)

Dávka 1-3 mg (10-40 pg/kg) granisetronu koncentrátu pro infuzní roztok se podává pomalou intravenózní injekcí nebo naředěná v intravenózní infuzi 5 minut před zahájením chemoterapie. Roztok má být naředěn na 5 ml na mg.

Léčba (akutní nauzea)

Dávka 1-3 mg (10-40 pg/kg) granisetronu koncentrátu pro infuzní roztok se podává pomalou intravenózní injekcí nebo naředěná v intravenózní infuzi po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na 5 ml na mg. Další udržovací dávka granisetronu koncentrátu pro infuzní roztok lze podat alespoň v 10 minutových intervalech. Maximální dávka, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 9 mg.

Kombinace s adrenokortikoidními steroidy

Účinnost parenterálně podaného granisetronu lze zvýšit přidáním intravenózní dávky adrenokortikoidních steroidů, např. 8-20 mg dexamethasonu podanými před zahájením cytostatické léčby nebo 250 mg methylprednisolonu podanými před zahájením chemoterapie a krátce po jejím skončení.

Pediatrická populace

U dětí ve věku 2 let a starších byla bezpečnost a účinnost granisetronu koncentrátu pro infuzní roztok dobře stanovena pro prevenci a léčbu (kontrolu) akutní nauzey a zvracení v souvislosti chemoterapií a pro prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií. Dávka 10-40 pg/kg tělesné hmotnosti (až do 3 mg) má být podána ve formě i.v. infuze, naředěná v 10-30 ml infuzní tekutiny a podána během 5 minut před zahájením chemoterapie. Pokud je to nutné, může být během 24 hodin podána ještě jedna dávka. Tato dávka nesmí být podána dříve než 10 minut po úvodní infuzi.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dávka 1mg (10 pg/kg) granisetronu koncentrátu pro infuzní roztok má být podána pomalou intravenózní injekcí. Maximální dávka granisetronu, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 3 mg.

Při prevenci PONV je třeba podávání dokončit před zahájením anestézie.

Pediatrická populace

V současnosti dostupná data jsou popsána v bodě 5.1. Na jejich základě však není možné podat doporučení pro dávkování. Nejsou dostatečné klinické důkazy pro doporučení podávání injekčního roztoku u dětí k prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PONV).

Zvláštní populace

Starší pacienti a pacienti s poruchou renálních funkcí

U starších pacientů ani u pacientů s poruchou renálních nebo jaterních funkcí nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro použití.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení výskytu nežádoucích účinků u pacientů s jaterním poškozením. Na základě kinetiky (i když úprava dávkování není nutná) má být granisetron používán s určitou opatrností u této skupiny pacientů (viz bod 5.2).

Způsob podání

Podávat jej lze buď pomalou intravenózní injekcí (během 30 sekund) nebo ve formě intravenózní infuze po naředění do 20 až 50 ml infuzní tekutiny a podané během 5 minut.

4.3    Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky sub-akutní střevní obstrukce po aplikaci granisetronu pečlivě sledovat.

Stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT₃ byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami vedení vzruchu v srdci mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům. Proto je třeba opatrnosti u pacientů se srdečními onemocněními, u pacientů užívajících kardiotoxickou chemoterapii a/nebo při současných elektrolytových abnormalitách (viz bod 4.5).

Mezi 5-HT₃ antagonisty (např. dolasetron, ondansetron) byla hlášena zkřížená senzitivita.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Stejně jako u jiných antagonistů 5-HT₃ byly u granisetronu hlášeny případy změn EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo které jsou arytmogenní, mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům (viz bod 4.4).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyly prokázány žádné interakce mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam), neuroleptiky (haloperidol) nebo antiulcerózy (cimetidin). Ke zjevným lékovým interakcím nedochází ani mezi granisetronem a emetogenní protinádorovou chemoterapií.

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí u pacientů podstupujících anestézii.

Po intravenózním podání u člověka vedla indukce jaterních enzymů vyvolaná fenobarbitalem k vzestupu celkové plazmatické clearance granisetronu (přibližně o 25%).

In vitro studie ukázaly, že ketokonazol může inhibovat metabolizmus granisetronu prostřednictvím isoenzymu cytochromu P450 3A. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezená data týkající se o použití granisetronu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je ale vhodné vyvarovat se podání granisetronu během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Jako preventivní opatření se kojení během léčby granisetronem nedoporučuje.

Fertilita

U potkanů neměl granisetron žádný škodlivý vliv na reprodukci nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nepředpokládá se, že by granisetron negativně ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pro granisetron jsou bolest hlavy a zácpa, které mohou být přechodné. Dále byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení intervalu QT (viz body 4.4 a 4.5).

Seznam nežádoucích účinků v tabulkové podobě

Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií a postmarketingových hlášení vztahujících se ke granisetronu a jiným antagonistům 5-HT₃..

Kategorie frekvencí jsou následující:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)

Velmi vzácné (< 1/10000).

Poruchy imunitního systému
Méně časté	Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe, kopřivka
Psychiatrické poruchy
Časté	insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	bolest hlavy
Méně časté	extrapyramidové reakce
Srdeční poruchy
Méně časté	prodloužení QT intervalu
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	zácpa
Časté	průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Elevace jaterních transamináz*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	vyrážka

* vyskytuje se s podobnou frekvencí u pacientů dostávajících srovnávací léčbu

Popis vybraných nežádoucích účinků

U granisetronu, stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT₃, byly hlášeny případy změn EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5).

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum proti granisetronu. Případné předávkování injekčním roztokem se léčí symptomaticky. Byly hlášeny jednotlivé intravenózní dávky až do 38,5 mg granisetronu doprovázené jen mírnou bolestí hlavy, nebyly však pozorovány žádné jiné následky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT₃ receptorů ATC kód: A04AA02

Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nevolnost a zvracení

Serotonin je hlavní neurotransmiter zodpovědný za zvracení po chemo- nebo radioterapii. 5-HT₃ receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n. vagus v gastrointestinálním traktu a chemoreceptorové spouštěcí zóně centra zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a v nucleus tractus solidarius. Chemoreceptorové spouštěcí zóny jsou lokalizovány na kaudálním konci čtvrté mozkové komory (area postrema). Tato oblast postrádá dostatečně účinnou hematoencefalickou bariéru a může tak detekovat emetogenní látky ze systémové cirkulace i z cerebrospinální tekutiny. Centrum zvracení je lokalizováno v medulárních strukturách mozkového kmene. Přijímá většinu informací z chemoreceptorových spouštěcích zón, informace z trávicího traktu pak prostřednictvím n. vagus a sympatického nervstva.

Po expozici radiaci nebo cytotoxickým látkám je serotonin (5-HT) uvolňován z enterochromafinních buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou přilehlé k vagovým aferentním neuronům, na kterých jsou lokalizované 5-HT₃ receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n. vagus prostřednictvím 5-HT ₃ receptorů, což vede k okamžité těžké emetogenní odpovědi zprostředkované prostřednictvím chemoreceptorové spouštěcí zóny v area postrema.

Mechanismus účinku

Granisetron je silné antiemetikum a vysoce selektivní antagonista receptorů 5-hydroxytryptaminu (5-HT₃ ). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron má zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně vazebných míst receptorů 5-HT a dopaminu D₂.

Nauzea a zvracení vyvolané chemo- a radioterapií

Bylo prokázáno, že granisetron podávaný intravenózně má profylaktický účinek proti nauzee a zvracení vyvolaných protinádorovou chemoterapií u dospělých a dětí od 2 do 16 let.

Pooperační nauzea a zvracení

Bylo prokázáno, že granisetron podávaný intravenózně má profylaktický i léčebný účinek u pooperační nauzey a zvracení u dospělých.

Farmakologické vlastnosti granisetronu

Byla hlášena interakce s neurotropiky a dalšími aktivními látkami prostřednictvím jejich účinku na cytochrom P450 (viz bod 4.5).

Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých hlavních narkotických látek) není granisetronem ovlivněn. Ačkoliv u ketokonazolu bylo prokázáno, že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné.

Ačkoli u antagonistů 5-HT₃ receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se při léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, doporučuje monitorovat EKG a klinické abnormality (viz bod 4.5).

Pediatrické použití

Použití granisetronu v klinické praxi zaznamenal Candiotti a spol. Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila 157 dětí ve věku 2 až 16 let, které podstoupily elektivní chirurgický zákrok. U většiny pacientů byla pozorována úplná kontrola pooperační nevolnosti a zvracení v průběhu prvních 2 hodin po chirurgickém výkonu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje jednoznačně ani s podanými dávkami ani s plasmatickými koncentracemi granisetronu.

Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů reagujících na léčbu ani v délce trvání kontroly příznaků.

Distribuce

Granisetron je široce distribuován, střední distribuční objem je asi 3 l/kg. Na plazmatické bílkoviny se váže asi 65% granisetronu.

Biotransformace

Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací. Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7-OH-granisetronu i indazolin-N-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka.

In vitro studie na jaterních mikrosomech ukázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450 podskupiny 3A (viz bod 4.5).

Eliminace

Clearance probíhá převážně prostřednictvím metabolismu v játrech. Močí se vylučuje průměrně 12 % granisetronu v nezměněné formě a asi 47 % ve formě metabolitů. Zbytek se vylučuje stolicí ve formě metabolitů. Střední plasmatický poločas u pacientů po perorálním i intravenózním podání je asi 9 hodin, individuálně však může docházet k velké variabilitě.

Farmakokinetika u zvláštních _populací

Renální selhání

U pacientů s těžkým renálním selháním jsou farmakokinetické údaje po podání jedné intravenózní dávky obvykle srovnatelné s údaji získanými od zdravých dobrovolníků.

Porucha jaterních funkcí

Celková plazmatická clearance intravenózní dávky byla u pacientů s poruchou jaterních funkcí způsobenou nádorovým postižením jater asi poloviční ve srovnání s hodnotami získanými od pacientů bez jaterního poškození. Přesto není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 4.2).

Starší pacienti

U starších pacientů se farmakokinetické parametry po podání jednotlivé intravenózní dávky pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních (mladších) pacientů.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u dětí po jedné intravenózní dávce je podobná jako u dospělých, pokud jsou vhodné parametry (distribuční objem, celková plasmatická clearance) normalizovány na tělesnou hmotnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity a genotoxicity neodhalily zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenicity při použití doporučených dávek pro člověka neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nicméně , pokud se podávají vyšší dávky a delší dobu, nelze riziko karcinogenicity vyloučit.

Studie provedené s klonovanými lidskými srdečními iontovými kanály ukázaly, že granisetron má schopnost ovlivnit srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády HERG draslíkových kanálů. Bylo prokázáno, že granisetron blokuje sodíkové i draslíkové kanály, což může ovlivnit depolarizaci a repolarizaci prostřednictvím prodloužení PR, QRS a QT intervalů. Tyto údaje pomáhají objasnit molekulární mechanizmus, jímž dochází k některým změnám EKG související s touto skupinou léků (zvláště prodloužení intervalu QT a QRS). Nedochází však ke změnám srdeční frekvence, krevního tlaku a EKG křivky. Pokud se změny objeví, nemají obvykle klinický význam.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Protože nebyly provedeny studie kompatibility, nesmí se tento léčivý přípravek mísit s jinými léčivy.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Roztok je nutno použít bezprostředně po naředění.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte ampulku nebo injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

3 ml ampulka z čirého skla typu I; velikost balení: 1, 5 nebo 10 ampulek.

3 ml injekční lahvička z čirého skla typu I, uzavřená gumovou zátkou a zeleným krytem; velikost balení: 1, 5 nebo 10 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím nařeďte. K jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je nutné znehodnotit.

Naředěné injekce nebo infuze je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost pevných částic. Použít lze pouze roztok čirý a prostý částic.

Dospívající s tělesnou hmotností nad 50 kg

Dávka 40 pg/kg se připraví natažením příslušného objemu a naředěním infuzním roztokem na celkový objem mezi 10 a 30 ml. Lze použít kterýkoli z následujících roztoků:

•    0,9% roztok chloridu sodného

•    0,18% roztok chloridu sodného a    4% roztok    glukózy

•    5% roztok glukózy

•    Hartmannův roztok

•    Roztok mléčnanu sodného

•    10 % roztok mannitolu Nesmí být použity jiné roztoky.

Dospělí:

Dávka 3 mg se připraví natažením 3 ml z ampulky a buď naředěním 0,9% roztokem chloridu sodného na objem 15 ml (k podání jako bolus) nebo naředěním na celkový objem 20-50 ml některým z následujících roztoků:

•    0,9% roztok chloridu sodného

•    0,18% roztok chloridu sodného a    4% roztok    glukózy

•    5% roztok glukózy

•    Hartmannův roztok

•    Roztok mléčnanu sodného

•    10% roztok mannitolu Nesmí být použity jiné roztoky.

Intravenózní infuze granisetronu musí být připravena v čas podání (viz bod 6.3).

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Radlická 3185/1c 150 00 Praha 5 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

20/238/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.5.2008/6.8.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

17.12.2014

8