sp.zn. sukls13100/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GLUCOPHAGE XR 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 1 000 mg (odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním

Popis přípravku: bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní tablety s vyraženým potiskem „1000“ na jedné straně a „Merck“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u dospělých obézních pacientů tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykémii.

• Dospělí: Přípravek Glucophage XR 1000 mg může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem v léčbě první volby po selhání dietních opatření (viz 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky:

•    U pacientů, kteří začnou nově užívat metformin-hydrochlorid, je obvyklá úvodní dávka jedna tableta Glucophage XR 500 mg nebo Glucophage XR 750 mg denně s večerním jídlem.

•    Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena na základě výsledků glykémie. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální toleranci.

•    Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně. Zvyšování dávky by mělo být prováděno v dávkových intervalech 500 mg týdně až do maximální dávky 2000 mg denně večer při jídle.

•    Pokud není dosaženo kontroly glykémie při dávce 2 tablety přípravku Glucophage XR 1 000 jednou denně, mohou být pacienti převedeni na metformin-hydrochlorid s okamžitým uvolňováním v maximální dávce 3 000 mg denně.

•    Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem podle doporučení pro dávkování uvedená výše.

•    U pacientů, kteří j sou již léčeni metforminem by měla úvodní dávka přípravku Glucophage XR 1 000 mg odpovídat denní dávce metforminu s okamžitým uvolňováním.

U pacientů léčených metforminem dávkou vyšší než 2 000 mg denně není změna na Glucophage XR 1000 mg doporučována.

Kombinace s inzulínem:

Pro dosažení lepší kontroly glykémie mohou být metformin a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je jedna tableta Glucophage XR 500 mg nebo Glucophage XR 750 mg denně s večerním jídlem, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykémie. Změnu na Glucophage XR 1000 mg je možno zvážit po vytitrování dávky.

U pacientů, kteří jsou již léčeni metforminem a inzulínem v kombinaci by měla dávka přípravku Glucophage XR 750 mg a Glucophage XR 1000 mg odpovídat denní dávce metforminu tablet s maximální dávkou 1 500 mg a 2 000 mg, která se užívá s večerním jídlem, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykémie.

Starší pacienti:

vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u pacientů vyššího věku by mělo být dávkování metforminu upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz. 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Metformin mohou užívat pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin, stupeň 3a (clearance kreatininu [CrCl] 45 - 59 ml/min nebo odhadovaná hodnota glomerulární filtrace [eGFR] 45 - 59 ml/min/1,73m²) pouze v případě, že netrpí jiným onemocněním, které by mohlo zvýšit riziko laktátové acidózy a s následující úpravou dávkování:

Počáteční dávka 500 mg nebo 750 mg metformin-hydrochloridu jednou denně. Maximální denní dávka je 1 000 mg (viz bod 5.2). Funkce ledvin je třeba důkladně monitorovat (každých 3 - 6 měsíců).

Pokud dojde k poklesu CrCl pod 45 ml/min nebo eGFR pod 45ml/min/1,73m², musí být metformin ihned vysazen.

Pediatrická populace :

Protože nejsou k dispozici dostatečné údaje, není používání přípravku u dětí doporučeno.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekoma.

•    Střední (stupeň 3b) a těžké selhání ledvin nebo dysfunkce ledvin (CrCl < 45 ml/min nebo eGFR < 45 ml/min/1,73m²).

•    Akutní stav s možností narušení funkce ledvin, například dehydratace, těžká infekce, šok,

•    Onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii (zejména akutní nebo zhoršující se chronické onemocnění), například dekompenzované srdeční selhání nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok.

•    Nedostatečnost jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Renální funkce

Jelikož je metformin vylučován ledvinami, má být stanovena clearance kreatininu (může být vypočtena z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice) nebo je třeba určit eGFR před zahájením léčby a dále během pravidelných kontrol:

•    minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin

•    minimálně dva až čtyřikrát ročně u pacientů, u kterých dosahuje clearance kreatininu dolního limitu normálních hodnot a u pacientů vyššího věku

V    případě, že je hodnota CrCl < 45 ml/min (eGFR <    45 ml/min/1,73 m²), je metformin

kontraindikován (viz bod 4.3).

Snížení funkce ledvin u pacientů vyššího věku je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována stavům s možností poškození funkce ledvin, například v případě dehydratace nebo při zahájení antihypertenzívní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID).

V    těchto případech se také doporučuje zkontrolovat renální funkce před zahájením léčby metforminem.

Srdeční funkce

U pacientů se srdečním selháním je větší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. Pacienti se stabilním chronickým srdečním selháním mohou užívat metformin pouze tehdy, jsou-li pravidelně monitorovány jejich srdeční a renální funkce.

U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je metformin kontraindikován (viz bod 4.3).

Podávání jódových kontrastních látek

Intravenózní podání jódových kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vyvolat nahromadění metforminu a může se tak zvýšit riziko vzniku laktátové acidózy. Užívání metforminu musí být u pacientů s hodnotou eGFR > 60 ml/min/1,73 m² přerušeno před vyšetřením nebo v době vyšetření a nesmí být znovu obnoveno dříve než 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření, že nedošlo k jejich dalšímu zhoršení (viz bod 4.5).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (hodnota eGFR mezi 45 a 60 ml/min/1,73 m²) musí být užívání metforminu přerušeno 48 hodin před podáním kontrastní látky s obsahem jódu. Podávání metforminu nesmí být znovu obnoveno nejméně 48 hodin po podání kontrastní látky a pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření, že nedošlo k jejich dalšímu zhoršení (viz bod 4.5).

Chirurgický výkon

Podávání metforminu musí být přerušeno 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem v celkové, spinální nebo peridurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo obnovení perorální výživy, a to pouze v případě obnovení normální renální funkce.

Další opatření

Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie.

Pravidelně by mělo být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu mellitu.

Samotný metformin nevyvolává hypoglykémii, je však doporučována opatrnost při používání v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučené kombinace Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě hladovění nebo při špatné výživě a nedostatečnosti jater.

Vyvarujte se konzumace alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Kontrastní látky s obsahem jódu

Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Užívání metforminu musí být u pacientů s hodnotou eGFR > 60 ml/min/1,73 m² přerušeno před vyšetřením nebo v době vyšetření a nesmí být znovu obnoveno dříve než 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření, že nedošlo k jejich dalšímu zhoršení (viz bod 4.4).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (hodnota eGFR mezi 45 a 60 ml/min/1,73 m²) musí být užívání metforminu přerušeno 48 hodin před podáním kontrastní látky s obsahem jódu. Podávání metforminu nesmí být znovu obnoveno nejméně 48 hodin po podání kontrastní látky a pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření, že nedošlo k jejich dalšímu zhoršení.

Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální) a sympatomimetika)

Může být nutné častější sledování hladiny glykémie, zvláště v úvodu léčby. V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.

Diuretika, zvláště kličková diuretika

Mohou zvýšit riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciálu snižovat renální funkce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) souvisel se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Metformin není doporučen pro léčbu diabetu, pokud má pacientka v úmyslu otěhotnět a v průběhu těhotenství. Pro udržení hladiny krevního cukru co nejblíže normálu se však má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu.

Kojení

Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však jsou k dispozici pouze omezené údaje, není kojení doporučeno během léčby metforminem. Rozhodnutí, zda přerušit kojení by mělo být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.

Fertilita

Fertilita samců a samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem, který byl podáván v dávkách dosahující 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin při samostatném užívání nezpůsobuje hypoglykémii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídít nebo obsluhovat stroje.

Nicméně pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykémie v případě užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které spontánně ve většině případů vymizí. Pro zabránění těmto nežádoucím účinkům se doporučuje pomalé zvyšování dávek.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté >1/10; časté > 1/100 až <1/10; méně časté >1/1 000, <1/100: vzácné >1/10 000, <1/1 000: velmi vzácné <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné:

•    Laktátová acidóza (viz bod 4.4).

•    Snížení absorpce vitamínu B12 a snížení jeho hladiny v séru během dlouhodobého užívání metforminu. Zohlednění takové etiologie se doporučuje v případech, kdy pacient trpí megaloblastickou anémií.

Poruchy nervového systému

Časté

• Poruchy chuti

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

•    Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Pomalé navyšování dávek může také zvýšit gastrointestinální toleranci.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

•    Ojedinělý výskyt abnormalit jaterních testů nebo hepatitidy, které se upraví po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

• Kožní reakce jako zarudnutí, svědění a kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nepříznivé účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hypoglykémie nebyla při dávkách metformin-hydrochloridu do 85 g pozorována, ačkoliv laktátová acidóza se za takových okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje rychlou lékařskou pomoc a hospitalizaci. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu cukru v krvi. Biguanidy; ATC kód: A10BA02 Mechanismus účinku

Metformin patří mezi biguanidy s antihyperglykemickými účinky, snižuje bazální i postprandiální hladinu cukru v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykémii.

Metformin může fungovat třemi způsoby:

•    snížení jaterní produkce glukózy potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy,

•    ve svalu, zvýšením citlivosti na inzulín, zvýšením absorpce a utilizace glukózy v periferních tkáních,

•    a opožděnou intestinální absorpci glukózy.

Metformin svým působením na glykogen-syntázu stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů membránových glukózových transportérů (GLUTs).

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno se stabilní tělesnou hmotností nebo s mírným váhovým úbytkem.

U lidí, nezávisle na jeho působení na glykémii, má metformin příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů. To bylo u léčebných dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridu.

Klinická, účinnost:

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobou výhodu intenzivní kontroly krevního cukru u dospělých pacientů s nadváhou trpících diabetem II. typu léčených metforminem s okamžitým uvolňováním v první linii léčby po selhání diety.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou, léčených pomocí metforminu po selhání samotné diety, prokázala:

•    výrazné snížení absolutního rizika vzniku komplikací ve spojitosti s diabetem ve skupině metforminu (29,8 případů / 1 000 pacientů za rok) proti samotné dietě (43,3 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti skupinám léčeným deriváty sulfonylurey a inzulínem v monoterapii (40,1 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0034;

•    výrazné snížení absolutního rizika úmrtí ve spojitosti s diabetem: metformin 7,5 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 12,7 případů / 1 000 pacientů za rok (p = 0,017);

•    výrazné snížení absolutního rizika celkových úmrtí: metformin 13,5 případů / 1 000 pacientů za rok proti samotné dietě 20,6 případů / 1 000 pacientů za rok (p =0,011) a proti skupinám léčeným deriváty sulfonylurey a inzulínem v mmonoterapii 18,9 případů / 1 000 pacientů za rok (p=0,021);

•    výrazné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 18 případů / 1 000 pacientů za rok (p=0,01).

V klinických výsledcích nebyl přínos užívání metforminu jako sekundární léčby v kombinaci s deriváty sulfonylurey prokázán.

U diabetu I. typu byl u vybraných pacientů podáván metformin v kombinaci s inzulínem, klinická prospěšnost této kombinace však nebyla oficiálně uznána.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podáním perorální dávky přípravku Glucophage XR 500 mg se absorpce metforminu významně zpomaluje ve srovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním (T_max dosaženo za 2,5 hodiny) s T_max 7 hodin.

Po podání jednorázové perorální dávky 1 500 mg přípravku Glucophage XR 750 mg po jídle je maximální plasmatické koncentrace 1 193 ng/ml dosaženo v průměru za 5 hodin s rozpětím od 4 do 12 hodin. Bylo prokázáno, že Glucophage XR 750 mg je bioekvivalentní s přípravkem Glucophage XR 500 mg při dávce 1 500 mg s ohledem na C_max a AUC u zdravých subjektů po jídle a nalačno.

Po jednorázovém perorálním podání 1 tablety přípravku Glucophage XR 1 000 mg po jídle je maximální plasmatické koncentrace 1 214 ng/ml dosaženo v průměru za 5 hodin s rozpětím od 4 do 10 hodin. Bylo prokázáno, že Glucophage XR 1000 mg je bioekvivalentní s přípravkem Glucophage XR 500 mg při dávce 1 000 mg s ohledem na C_max a AUC u zdravých subjektů po jídle a nalačno.

Při ustáleném stavu se stejně jako u tablety s okamžitým uvolňováním Cmax a AUC nezvyšovaly úměrně k podané dávce. AUC po jednorázové perorální dávce 2 000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním je podobná jako po podání dávky 1 000 mg metforminu s okamžitým uvolňováním dvakrát denně.

Variabilita Cmax a AUC metforminu s prodlouženým uvolňováním u každého subjektu je srovnatelná jako u metforminu s okamžitým uvolňováním.

Při podání 2 tablet 500 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním po jídle se AUC zvýšila asi o 70 % (C_max se zvýšila o 18 % a T_max se mírně prodloužila asi o 1 hodinu) oproti podání nalačno.

Při podání 1 tablety 1 000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním po jídle se AUC zvýšila asi o 77 % (C_max se zvýšila o 26 % a T_max se mírně prodloužila asi o 1 hodinu) oproti podání nalačno.

Absorpce metforminu z tablety s prodlouženým uvolňováním účinné látky není ovlivněna složením potravy. Po opakovaném podávání dávky 2000mg metforminu v tabletách s prodlouženým uvolňováním účinné látky nebyla pozorována akumulace.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Střední distribuční objem V_d se pohybuje od 63 do 276 L.

Metabolismus

Metformin je vylučován v nezměněné formě do moči. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400mL/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Dostupné údaje týkající se pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou vzácné a v této podskupině nelze spolehlivě určit systémovou expozici metforminu na rozdíl od subjektů s normálními renálními funkcemi. Proto je třeba přizpůsobit dávkování s přihlédnutím ke klinické účinnosti/snášenlivosti (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát, sodná sůl karmelosy, hypromelosa.

6.2    Inkompatibility

Nejsou známy

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistr PVC/PVDC//Al, krabička Velikosti balení: 30 tablet v blistrech 60 tablet v blistrech

Všechny velikosti balení nemusí být na trhu.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Santé s.a.s.

37, rue St- Romain 69008 LYON CEDEX 08 Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

18/222/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.3.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

2.11.2015

10/ 10