Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (98,40mg), Potahovaná Tableta (28,40mg), Potahovaná Tableta (14,40mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (98,40mg) Potahovaná Tableta (28,40mg) Potahovaná Tableta (14,40mg)
2. Potahovaná Tableta (14,40mg) Potahovaná Tableta (28,40mg) Potahovaná Tableta (98,40mg)

sp.zn. sukls28414/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

GENSI 10 mg GENSI 20 mg GENSI 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta    GENSI 10    mg    obsahuje simvastatinum 10    mg.

Jedna potahovaná tableta    GENSI 20    mg    obsahuje simvastatinum 20    mg.

Jedna potahovaná tableta    GENSI 40    mg    obsahuje simvastatinum 40    mg.

Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktózy: 65,73 mg (síla 10 mg), 31,46 mg (síla 20 mg), 62,92 mg (síla 40 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:

10 mg tablety: broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a s označením "0" nad a pod půlicí rýhou; druhá strana tablety je hladká. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

20 mg tablety: oranžově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením "20" na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká.

40 mg tablety: červeně zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením "40" na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplňku diety v případech, kdy odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) je nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).

4.2.    Dávkování a způsob podání

Rozmezí dávky přípravku GENSI je 10-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli uspokojujících léčebných výsledků za pomoci nižších dávek a pokud se očekává, že přínos terapie převáží potenciální rizika.

Hypercholesterolemie

Pacient by měl být ve standardním dietním režimu, se zaměřením na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem GENSI. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45%), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka GENSI 40 mg/den večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. GENSI je u výše uvedeného typu pacientů nutno užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevence

Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20-40 mg/den přípravku GENSI podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek je, v případě potřeby, nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Současná terapie

Přípravek GENSI je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.

U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nebo hypolipidemické dávky (>1 g/den) niacinu současně s přípravkem GENSI, nesmí dávka přípravku GENSI překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně s přípravkem GENSI amiodaron nebo verapamil nesmí dávka přípravku GENSI překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování při renální insuficienci

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a pokud jsou nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientů

Úprava dávky není nutná.

Použití u pediatrické populace (10-17 let)

Pro děti a dospívající (chlapci od Tannerova stupně II a vyšší a dívky nejméně rok po první menarche - 10-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvykle doporučovaná počáteční dávka 10 mg jednou denně podaná večer. Před zahájením léčby dětí a dospívajících simvastatinem má být nasazena standardní cholesterol snižující dieta; tato dieta má v průběhu léčby simvastatinem pokračovat.

Doporučené dávkové rozpětí je 10-40 mg denně; nejvyšší doporučená dávka je 40 mg denně. Dávkování má být individuálně přizpůsobeno podle doporučovaného cíle léčby, tak jak je doporučeno pediatrickými směrnicemi pro léčbu (viz body 4.4 a 5.1). Upravení dávky má proběhnout v intervalu 4 týdnů nebo delším.

Zkušenosti s podáváním simvastatinu u prepubertálních dětí jsou omezené.

4.3.    Kontraindikace

•    Přecitlivělost k simvastatinu nebo některé z pomocných látek.

•    Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávání zvýšení sérových transamináz.

•    Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

•    Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů proteáz HIV, erytromycinu, klaritromycinu, telitromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5).

4.4.    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Myopatie / rabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, způsobuje občas myopatii projevující se ve formě bolesti, bolestivosti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy riziko myopatie / rabdomyolýzy závisí na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo simvastatinem léčeno 41 050 pacientů bylo 24 747 (přibližně 60%) léčených nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,02%, 0,08% a 0,53% u 20, 40 a 80 mg/den, v uvedeném pořadí.

V    těchto studiích byli pacienti důsledně sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

V    klinických studiích, ve kterých byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (průměrná doba sledování 6,7 let), byla incidence myopatie přibližně 1,0% ve srovnání s 0,02% u pacientů na dávce 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následného roku léčby byla přibližně 0,1% (viz body 4.8 a 5.1)

Stanovení kreatinkinázy

Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí stanovovat po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty Ck zvýšené (> 5x ULN), je nutno hodnoty po 5-7 dnech přeměřit a výsledky tak potvrdit.

Před léčbou

Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se dávka simvastatinu zvyšuje, je nutno o riziku myopatie poučit a upozornit je, aby jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost, okamžitě ohlásili.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí k rabdomyolýze. Aby byla referenční hodnota CK stanovena, měla by být před začátkem léčby změřena v následujících případech:

•    starší pacienti (> 65 let),

•    ženy,

•    omezení funkce ledvin,

•    nekontrolovaný hypothyreoidismus,

•    dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze,

•    předchozí zkušenost se svalovou    reakcí na statin nebo fibrát,

•    alkoholová závislost.

V takových případech by měl být zvážen poměr prospěchu k riziku léčby a mělo by být doporučeno klinické sledování. Jestliže pacient měl již dříve zkušenost se svalovým onemocněním při užívání statinů či fibrátů nebo při léčbě jinými zástupci této skupiny, měla by být zvýšena opatrnost. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

Během léčby

Jestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být změřena hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5x ULN), léčba by měla být ukončena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní diskomfort, i pokud je hodnota CK < 5x ULN, může být rozhodnuto o přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba by měla být přerušena.

Pokud symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o obnovení užívání statinu či zavedení léčby jiným statinem v nižší dávce a po ukončení klinického vyšetření.

Myopatie byla ve vyšší míře pozorována u pacientů s dávkou 80 mg simvastatinu (viz bod 5.1). Opakovaná měření CK jsou doporučována, neboť napomáhají identifikaci subklinických případů myopatie. Přesto není jistota, že toto monitorování vzniku myopatie zabrání.

Terapie simvastatinem může být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem. Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1%. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15%, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5%. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3%. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním dalších fibrátů nebo současným užíváním amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko se zvyšuje i v případech, kdy se diltiazem podává současně se simvastatinem v dávce 80 mg (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být při současném užívání kyseliny fusidové a simvastatinu zvýšené (viz bod 4.5).

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Proto pokud se týče inhibitorů CYP3A4 je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem. Navíc je nutná důslednost při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného požívání grepové šťávy se simvastatinem.

Dávka simvastatinu u pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí překročit 10 mg denně. Je nutno se vyvarovat kombinovaného užívání simvastatinu spolu s gemfibrozilem, pokud přínos nejspíše nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos kombinovaného použití simvastatinu v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, cyklosporinem nebo danazolem je nutno důkladně zvážit ve světle možných rizik těchto kombinací (viz body 4.2 a 4.5).

Při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože oba přípravky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně spolu s diltiazemem nebo amlodipinem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácné případy myopatie / rabdomyolýzy byly sdruženy se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové), kterýkoli z nich, podávaný samostatně, může způsobovat myopatii.

Lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě zvážit prospěšnost a možná rizika a musí pacienty důsledně kontrolovat na známky a příznaky svalové bolesti, citlivosti případně slabosti, obzvláště v průběhu počátečních měsíců léčby a v případech kdy je dávka kteréhokoli z léků zvýšena.

V    předběžném rozboru pokračujících vyhodnocení klinických výsledků, nezávislý výbor monitorující bezpečnost zjistil vyšší než očekávaný výskyt myopatie u čínských pacientů užívajících 40 mg simvastatinu a 2 000 mg/40 mg kyseliny nikotinové / laropiprantu. Z uvedeného důvodu je nezbytná zvýšená opatrnost při léčbě čínských pacientů simvastatinem (zvláště dávkami 40 mg nebo vyššími) se současným podáváním lipidy modifikujících dávek (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) anebo přípravků obsahujících niacin. Protože riziko myopatie pro statiny je závislé na dávce, podávání 80 mg simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) anebo přípravků obsahujících niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Není známo, zda zvýšené riziko myopatie existuje u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem současně s lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků obsahujících niacin.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertense) mají být, v souladu s národními doporučeními, klinicky a biochemicky monitorováni.

Účinky na játra

V    klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno přetrvávající výrazné zvýšení (> 3x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem hladiny transamináz u těchto jedinců obvykle zvolna klesaly na úroveň před léčbou.

Jaterní testy se doporučuje provádět před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska potřebné. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit dodatečné vyšetření.

Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření opakovat a častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3x ULN a přetrvávají, měl by se lék vysadit.

Přípravek by měl být s opatrností užíván u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly provázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly výjimečně hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění, musí být terapie statiny přerušena.

Použití u pediatrické populace (10-17 let)

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u nemocných s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věkové skupině 10-17 let byla hodnocena kontrolovanou klinickou studií u mladistvých chlapců od Tannerova stupně II a vyšší a dívek, které byly nejméně rok po první menarche. U nemocných léčených simvastatinem se obecně mělo objevit stejné spektrem nežádoucích projevů jako u nemocných dostávajících placebo. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této skupiny nemocných hodnoceny. V této limitované kontrolované studii u mladistvých chlapců a dívek nebyl pozorován žádný účinek na růst nebo pohlavní dospívání, případně účinek na trvání menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Mladistvé ženy mají být v průběhu léčby simvastatinem instruovány o vhodných způsobech kontracepce (viz body 4.3 a 4.6). U nemocných starších 18 let nebyla účinnost ani bezpečnost hodnocena pro léčbu přesahující období 48 týdnů a dlouhodobý účinek na tělesné, intelektuální a pohlavní dozrávání není známý. Simvastatin u nemocných mladších 10 let ani prepubertálních dětí a ani dívek před menarche nebyl hodnocen.

Pomocná látka

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nesmí tento lék užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů a niacinu (kyseliny nikotinové) (v dávce > 1 g/den). K farmakokinetické interakci dochází navíc s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Pokud se simvastatin a gemfibrozil podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo součet jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky k dispozici.

Farmakokinetické interakce

Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie / rabdomyolýzy

kyselina fusidová    nedoporučuje se podávat společně se simvastatinem

grepová šťáva    vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání simvastatinu

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko rozvoje myopatie a rabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteáz (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telitromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem, inhibitory HIV proteáz (např. nelfinavirem) a nefazodonem jsou proto kontraindikovány. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nevyhnutelná, je během léčby nutné terapii simvastatinem vysadit. Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutné postupovat opatrně.

Flukonazol

Vzácně byly hlášeny případy rabdomyolýzy sdružené se současným podáváním simvastatinu s flukonazolem (viz bod 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie / rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zvláště ve spojení s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). U pacientů, kteří dostávají i cyklosporin nesmí proto dávka simvastatinu překročit 10 mg denně. I když mechanismus není plně objasněn, cyklosporin zvyšuje hodnotu AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové částečně dochází nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil 1,9násobně zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4).

Amiodaron

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie popsána u 6% pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem. Dávka simvastatinu nemá proto u pacientů dostávajících současnou léčbu amiodaronem překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciových kanálů

Verapamil

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání verapamilu se 40 mg nebo 80 mg simvastatinu (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii současné podávání s verapamilem vedlo k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií s verapamilem nesmí překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Diltiazem

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání diltiazemu s 80 mg simvastatinu (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným podáváním diltiazemu zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii současné podávání diltiazemu vedlo k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem nesmí překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Amlodipin

Pacienti léčeni amlodipinem současně s 80 mg simvastatinu jsou vystaveni zvýšenému riziku myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu nebylo současným podáváním amlodipinu zvýšeno. Ve farmakokinetické studii současné podávání amlodipinu vedlo k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií amlodipinem nesmí překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Niacin (kyselina nikotinová)

Vzácné případy myopatie / rabdomyolýzy byly sdruženy se současným podáváním simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání jednotlivé dávky 2 g kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním s 20 mg simvastatinu k mírnému vzestupu AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a C_max plasmatických koncentrací simvastatinu.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba přípravkem GENSI. Viz také bod 4.4.

Grepová šťáva

Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné požívání velkých množství grepové šťávy (více než litr denně) a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grepové šťávy během léčby simvastatinem.

Kolchicin

U pacientů s renální insuficiencí byly hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu se simvastatinem. Doporučují se důsledné kontroly pacientů užívajících uvedenou kombinaci.

Rifampicin

Jelikož rifampicin je silný induktor CYP3A4, může u pacientů na dlouhodobé léčbě rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla plocha pod křivkou plasmatické koncentrace (AUC) pro kyselinu simvastatinovou při současném podávání rifampicinu o 93% zmenšena.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv

Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia

Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky resp. pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je protrombinový čas nutno stanovovat ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila statisticky významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia doporučené. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času u pacientů, kteří antikoagulancia neužívali.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek GENSI je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici přípravkem s obsahem simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo vyššího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky přípravkem GENSI snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se přípravek GENSI nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu přípravkem GENSI je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda jsou simvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho látek a pro potenciálně závažné nežádoucí reakce by ženy užívající přípravek GENSI neměly kojit (viz bod 4.3).

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh popsány závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů (4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné příhody, jakož i myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než pro placebo nebo stejný jako pro placebo, a pokud byly kauzální příhody podobně spontánně hlášeny, jsou tyto příhody klasifikovány jako "vzácné".

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n=10 269) nebo placebo (n=10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1% u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla < 0,1%. Ke zvýšení transamináz (> 3x ULN potvrzené opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21% (n=21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09% (n=9) pacientů užívajících placebo.

Frekvence nežádoucích účinků je řazena následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000); neznámé (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: anémie.

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné: nespavost.

Neznámé: deprese.

Poruchy nervového systému:

Vzácné: bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie.

Velmi vzácné: poruchy paměti.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Neznámé: intersticiální onemocnění plic (viz bod 4.4).

Poruchy gastrointestinálního traktu

Vzácné: zácpa, bolesti břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: hepatitida / žloutenka.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožních tkání

Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: myopatie * (včetně myositidy), rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.

* v klinické studii byl obvykle výskyt myopatie u pacientů léčených simvastatinem 80 mg/denně ve srovnání s pacienty léčenými 20 mg/denně (1,0% vs. 0,02%; dle pořadí).

Neznámé: tendinopatie, někdy komplikováno přetržením šlachy, imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Neznámé: erektilní dysfunkce.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Vzácné: astenie.

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, urtikarie, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dyspnoe a malátnost.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gamaglutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, zvýšení sérových koncentrací CK (viz bod 4.4).

Skupinové účinky simvastatinu

•    poruchy spánku (včetně nočních    můr),

•    ztráta paměti,

•    sexuální dysfunkce,

•    diabetes mellitus: frekvence    výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertense v anamnéze).

Pediatrická populace (10-17 let)

V 48týdenní studii zahrnující děti a mladistvé (chlapci od Tannerova stupně II a vyšší a dívky nejméně rok po první menarche) věkové skupiny 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n=175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti obecně stejný ve skupině léčené simvastatinem jako ve skupině dostávající placebo. Dlouhodobý účinek na tělesné, intelektuální a pohlavní zrání není známý. V současnosti, po roce trvání léčby, nejsou k dispozici žádné dostatečné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48,

100 41 Praha 10,

webová stránka: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy.

ATC kód: C10AA01.

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptorů LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 4080 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo po průměrnou dobu 5 let léčeno 10 269 pacientů simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo. Při výchozím vyšetření 6 793 pacientů (33%) vykázalo koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dL; 5 063 pacientů (25%) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dL a 8 680 pacientů (42%) hodnoty nad 135 mg/dL.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin (1 328 [12,9%] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7%] u pacientů s placebem; p=0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronárního úmrtí (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; snížení absolutního rizika o 1,2%). Pokles výskytu úmrtí z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo úmrtí v důsledku ICHS) o 27% (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30% (p < 0,0001) a 16% (p=0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko mozkových příhod o 25% (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc, v podskupině pacientů s diabetem, snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních částech končetin o 21% (p=0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců s ischemickou chorobou srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/L.

V    studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí anebo simvastatinem 20-40 mg/den (n=2 221) případně placebem (n=2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika o 3,3%). Riziko úmrtí pro ICHS se snížilo o 42% (absolutní snížení rizika o 3,5%).

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30%, 38%, 41% a 47%. Ve studiích u pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 a 33% (u placeba o 2%). Průměrné zvýšení hodnot HDL-C dosáhlo 13 a 16% (u placeba 3%).

Klinické studie u pediatrické populace (10-17 let věku)

V    dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 175 nemocných (99 chlapců od Tannerova stupně II a vyšší a 76 dívek nejméně rok po první menarche) věkové skupiny 10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) bylo randomizováno do simvastatinové a placebové skupiny v trvání 24 týdnů (výchozí studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnotu LDL-C mezi 160 až 400 mg/dL a nejméně jednoho z rodičů s hodnotou LDL-C > 189 mg/dL. Dávka simvastatinu (podávaná jednou denně večer) byla po dobu prvních 8 týdnů 10 mg, po dobu dalších 8 týdnů byla 20 mg a od té doby 40 mg. V 24 týdenním rozšíření dostávalo zvolených 144 nemocných pro pokračování léčby simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.

Simvastatin významně snížil plazmatické hodnoty LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z rozšíření na 48 týdnů byly srovnatelné s výsledky z výchozí studie.

Po 24 týdnech léčby byla ve skupině dostávající simvastatin 40 mg průměrná dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dL (rozpětí: 64,0-289,0 mg/dL) oproti skupině dostávající placebo kde byla průměrná hodnota LDL-C 207,8 mg/dL (rozpětí: 128,0-334,0 mg/dL).

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (na dávkách zvyšujících se z 10, 20 až na 40 mg denně v 8týdenních intervalech), simvastatin snížil průměrnou hodnotu LdL-C o 36,8% (placebo: 1,1% zvýšení z výchozích hodnot); Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%) a průměrnou hodnotu TG o 7,9% (placebo: 3,2%) a zvýšil průměrnou hodnotu HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Dlouhodobá prospěšnost simvastatinu na kardiovaskulární systém u dětí s heFH není známa.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou dostupné.

Absorpce

Simvastatin se dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu.

Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem přeměny aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5% dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách.

Distribuce

Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95%.

Eliminace

Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a další čtyři aktivní metabolity. Po perorálně podané dávce radioaktivního simvastatinu se do 96 hodin vyloučilo 13% radioaktivity močí a 60% stolicí. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluče i nevstřebaný lék. Poločas po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je 1,9 hodin. V moči se ve formě inhibitorů vyloučilo průměrně pouze 0,3% i. v. dávky.

Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Zvláštní populace

Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120% u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221% u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp (TT).

Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18%. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutné z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkce a vývoj mláďat.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Jádro: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, butylhydroxyanisol (E320), kyselina askorbová, kyselina citronová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium stearát.

Potahová vrstva: hypromelóza 2910/6, hypromelóza 2910/15, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), trietyl-citrát, oxid titaničitý (E171), povidon 40.

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

PVC/ PVdC/Al blistr, krabička.

Velikost balení:

14, 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GENERICON s.r.o.

Anny Letenské 1108/15,

120 00 Praha 2,

Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

GENSI 10 mg: 31/693/08-C GENSI 20 mg: 31/694/08-C GENSI 40 mg: 31/695/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.12.2008 / 23.7.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

2.3.2016