sp.zn. sukls91228/2014, sp.zn. sukls91239/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg, prášek pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s 200 mg obsahuje gemcitabini hydrochloridum 227,7 mg (což odpovídá gemcitabinum 200 mg).

Jedna lahvička s 1 000 mg obsahuje gemcitabini hydrochloridum 1 138,5 mg (což odpovídá gemcitabinum 1 000 mg).

Po rekonstituci obsahuje roztok gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:

Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným v oblasti používání protinádorové chemoterapie.

Po rekonstituci je vzniklý roztok průzračný nebo slabě žlutý.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 250 mg/m² tělesné plochy podávaná30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21denního léčebného cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 - 100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1 250 mg/m²) v 30minutové nitrožilní infuzi 1. a 8. den každého 21denního cyklu.

Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 10⁶/l.

Karcinom ovaria Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1 000mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jatemích a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet krevních destiček 100 0 00 (x10⁶/l).

V    průběhu cyklu

V    průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s c při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu		isplatinou v průběhu cyklu pankreatu
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500-1 000 nebo	50 000-100 000	75
< 500 nebo	< 50 000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x 10⁶/l) a počtu trombocytů 5 0 0 00 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
* 1 200 a	> 75 000	100
1 000 - < 1 200 nebo	50 000 - 75 000	75
700 - < 1 000 a	^ 50 000	50
< 700 nebo	< 50 000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena l.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 500 a	> 100 000	100
1 000 - 1 500 nebo	75 000 - 100 000	50

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena l.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

- Absolutní počet granulocytů < 500 x 10⁶/l po dobu více než 5 dnů

- Absolutní počet granulocytů < 100 x 10⁶/l po dobu více než 3 dnů

-    Febrilní neutropenie

-    Počet trombocytů < 25 0 00 x 10⁶/l

-    Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (<18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená frekvence dávkování zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií. U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnost

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti. Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo < 7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo <7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. Ve studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) - analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

Ostatní

Vzhledem k riziku systémové a případně i fatální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10 - 40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté •    leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %) Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2). •    trombocytopenie •    anémie Časté •    febrilní neutropenie Velmi vzácné •    trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté • anorexie
Poruchy nervového systému	Časté •    bolest hlavy •    nespavost •    spavost
Srdeční poruchy	Vzácné • infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné • hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté •    dyspnoe - obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby Časté •    kašel

	•    rinitida Méně časté •    intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) •    bronchospazmus - obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu.
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté •    zvracení •    nauzea Časté •    průjem •    stomatitida a ulcerace v ústech •    zácpa
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté •    zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy Časté •    zvýšená hladina bilirubinu Vzácné •    zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté •    alergická kožní reakce často spojená s pruritem •    alopecie Časté •    svědění •    pocení Vzácné •    ulcerace •    tvorba puchýřků a boláků •    šupinatění kůže Velmi vzácné •    závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté •    bolest zad •    bolest svalů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté •    hematurie •    mírná proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté •    symptomy podobné chřipce - nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, asténie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem. •    edém/periferní edém - včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení): četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systému Cerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchy

Arytmie, převážně supraventikulární povahy Srdeční selhání

Cévní poruchy

Klinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Plicní edém

Syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy Ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Závažné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání (viz bod 4.4).

Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).

Poranění, otravy a procedurální komplikace Kožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

	Paklitaxel (N=259)		gemcitabin	+ paklitaxel N=262)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorní
febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatie	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
senzorická neuropatie	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5,0 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina

	Počet (%) pacientů
	MVAC (metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)		gemcitabin + cisplatina (N=200)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
trombocytopenie	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratorní
nauzea a zvracení	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
průjem	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
infekce	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
stomatitida	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

	Počet (%) pacientů
	karboplatina (N=174)		gemcitabin+karboplatina (N=175)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
neutropenie	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
trombocytopenie	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
leukopenie	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nelaboratorní
krvácení	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
febrilní neutropenie	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
infekce bez neutropenie	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Antimetabolika Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku:

Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu

V    randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V    randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V    další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší výskyt odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V    obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V    randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu

V    randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celkový výskyt odpovědi byl 41,4%, respektive 26,2% (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 ^g/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 ^g/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 ^g/ml po další následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m².

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.

Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Exkrece

Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 ^g/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 ^g/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7 - 12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m²): 2852 ^g/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 ^g/ml bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze - 65 hodin (rozmezí 33 - 84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 % - 98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²)

Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu. Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškození

Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojádrovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Trihydrát octanu sodného (E 262)

Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (k úpravě pH)

Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 3 roky Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu nezmrazujte.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Rekonstituovaný přípravek: Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení Lahvička 200 ml:

Přípravek je v 5 ml lahvičce z flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlované Al uzávěrem s polypropylenovým víčkem.

Lahvička 1 000 ml:

Přípravek je v 25 ml lahvičce z flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlované Al uzávěrem s polypropylenovým víčkem.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Postižené oči ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.

1.    Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.    Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 200 mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 1000 mg injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 000 mg). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

3.    Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice, nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GP-Pharm, S.A.

Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2 Carretera Comarcal C-244, km. 22 08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona) Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg: 44/197/12-C Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg: 44/198/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.4.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.6.2014

15