Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls154152/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabin Accord 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridumodpovídající gemcitabinum 200 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1

g.

Po rekonstituci obsahuje roztok gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:

Jedna 200 mg lahvička obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna 1 g lahvička obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.

Popis přípravku Bílý až téměř bílý lyofilizát nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gemcitabin je indikován pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře v kombinaci s cisplatinou.

Gemcitabin je indikován pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován jako první linie léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem je možné zvážit u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován pro léčbu pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem vaječníků u pacientek s relapsem choroby po období více než 6 měsíců bez relapsu po prvoliniové léčbě založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován pro léčbu pacientů s neresektabilním, místně se znovu opakujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který se opětovně objevil po adjuvantní/neadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracyklin, není-li klinicky kontraindikován.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným v používání antineoplastické chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána v den 1, 8 a 15 každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina je podávána v doporučené dávce 70 mg/m² v den 1 po gemcitabinu nebo v den 2 každého 28 denního cyklu. Tento 4-týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Následující cykly: během čtyřtýdenního období se 3 po sobě jdoucí týdny podává jedenkrát týdně infuze a každý 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Nemalobuněčný plicní karcinom Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu 3 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Tento 4-týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí v den 1 a 8 léčebného cyklu (21 dní). Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta. Cisplatina se podává v dávkách mezi 75-100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom _ prsu Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem je doporučen při podávání paklitaxelu (175 mg/m²) v den 1 přibližně tříhodinovou intravenózní infuzí, po které následuje gemcitabin (1250 mg/m²) formou 30 minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky. Pacientky mají mít před zahájením kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10⁶/l).

Karcinom vaječníku Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou je doporučen při podávání 1000 mg/m² gemcitabinu v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu formou 30 minutové intravenózní infuze. Po gemcitabinu bude podána v den 1 karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml-min. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky.

Sledování toxicity a úprava dávky kvůli toxicitě

Úprava dávky kvůli nehematologické toxicitě

Pro zjištění nehematologické toxicity se má provádět pravidelná vyšetření a kontroly renální a jaterní funkce. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta. Obecně platí, že kvůli vážné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicitě, vyjma nauzey/zvracení, má lbýt éčba gemcitabinem přerušena nebo mají být sníženy jeho dávky, což závisí na uvážení ošetřujícího lékaře. Podávání dávek má být přerušeno do doby, kdy, podle názoru lékaře, toxicita pomine.

Úpravy dávek cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu při kombinované terapii naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitě Zahájení cyklu

U všech indikací musí být u pacientů sledován před každou dávkou počet trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů100 000 (10⁶/l).

V průběhu cyklu

Úpravy dávek gemcitabinu v průběhu cyklu mají být prováděny podle následujících tabulek:

Úprava dávky gemcitabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu u karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu
Absolutní granulocytů (x 106/l)	počet	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 000	a	> 100 000	100
500-1 000	nebo	50 000-100 000	75
<500	nebo	< 50 000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x10⁶/l) a počtu trombocytů 5 0 000 (x10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabinu v průběhu cyklu podávaného v kombinaci s paklitaxelem při karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 200 a	>75 000	100
1 000- <1 200 nebo	50 000-75 000	75
700- <1 000 a	> 50 000	50
<700 nebo	<50 000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v průběhu cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 příštího cyklu, jakmile dosáhne počet granulocytů hodnoty nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabinu v průběhu cyklu podávaného při karcinomu vaječníku			v kombinaci s karboplatinou
Absolutní granulocytů (x 106/l)	počet	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 500	a	> 100 000	100
1 000-1 500	nebo	75 000-100 000	50
<1 000	nebo	< 75 000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v průběhu cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 příštího cyklu, jakmile dosáhne počet granulocytů hodnoty nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x10⁶/l).

Úpravy dávky kvůli hematologické toxicitě v po sobě jdoucích cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní zahajovací dávky cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

• Absolutní počet granulocytů < 500 10⁶/l po více než 5 dní

• Absolutní počet granulocytů < 100 10⁶/l po více než 3 dny

•    Febrilní neutropenie

•    Trombocyty < 25 0 00 x 10⁶/l

•    Odložení cyklu o více než 1 týden kvůli toxicitě

Způsob podání

Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Objeví-li se extravazace, musí být infuze okamžitě zastavena a znovu zahájena v jiné cévě. Po podání je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Pokyny k rekonstituci naleznete v bodě 6.6.

Speciální populace

Pacienti s poškozenou _ funkcí ledvin nebo jater

U pacientů s jaterní nebo renální nedostatečností je třeba užívat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Staršíppacienti (> 65 let)

U pacientů nad 65 let věku byl gemcitabin dobře snášen. Nejsou žádné důkazy o tom, že by pro starší pacienty byly nutné úpravy dávek, kromě těch již doporučených pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (< 18 let)

Podávání gemcitabinu se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u dětí do 18 let nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení doby infuze a zvýšená frekvence dávek prokázala zvýšenou toxicitu. Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.

U pacientů, kterým je gemcitabin podáván by měl být před každou dávkou sledován počet trombocytů, leukocytů a granulocytů. V případě detekce útlumu kostní dřeně vyvolaného léčivem by se mělo zvážit dočasné pozastavení léčby nebo její úprava (viz bod 4.2). Nicméně, myelosuprese je krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu.

U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Stejně jako u jiné cytotoxické léčby musí být zváženo riziko kumulativního útlumu kostní dřeně při podávání gemocitabinu s jinou chemoterapií.

Jaterní nedostatečnost

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s předchozí anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo cirhózy jater může vést k exacerbaci implicitní jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně se má provádět laboratorní vyhodnocení renální a jaterní funkce (včetně virologických testů).

U pacientů s jaterní nedostatečností nebo poškozenou funkcí ledvin je třeba užívat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz bod 4.2).

Doprovodná radioterapie

Doprovodná radioterapie (podstupovaná společně s léčbou nebo <7 dní od sebe): Byla hlášena toxicita (podrobnosti a doporučení v bodě 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje podání vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika poruch srdce a/nebo cév při užívání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní poruchy, někdy vážné (jako např. plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom akutní respirační tísně dospělých (ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. Pokud se takovéto poruchy dostaví, má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může pomoci zlepšit stav pacienta.

Renální poruchy

U pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny klinické nálezy konzistentní s hemolyticko-uremickým syndromem (viz bod 4.8). Léčba gemcitabinem má být přerušena při prvních příznacích mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například prudce klesající hladina hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, kreatininu, močoviny v krvi nebo laktátdehydrogenázy (LDH). Selhání renální funkce může být nevratné i po přerušení léčby a dialýza může být nezbytná.

Plodnost

V studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem nedoporučuje, aby se během léčby a až 6 měsíců po ní stali otcem a před zahájením léčby by měli vyhledat pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti z důvodu léčby gemcitabinem (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna lahvička přípravku Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Jedna lahvička přípravku Gemcitabin Accor 1 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakce (viz bod 5.2).

Radioterapie

Souběžná (probíhající spolu s léčbou nebo < 7 dní od podání gemcitabinu) - Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávky radiace, techniky plánování radioterapie, cílové tkáně a cílového objemu. Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační účinky. V jedné studii, kde byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozařováním hrudníku po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic byla pozorována výrazná toxicita ve formě vážné a potencionálně i život ohrožující mukozitidy, obzvláště ezofagitidy a pneumonitidy, obzvláště u pacientů, kteří podstupovali velké objemy radioterapie [medián cílového objemu 4 795 cm³]. Dodatečné studie, jako studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde byly aplikovány dávky ozařování hrudníku 66 Gy spolu s podáním gemcitabinu (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) během 6 týdnů naznačily, že je možné podávat gemcitabin souběžně s radioterapií v menších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud určen u všech typů tumorů.

Nesouběžná (> 7 dní od podání gemcitabinu) - Analýza dat neukazuje při podávání gemcitabinu více než 7 dní před nebo po radiaci žádnou zvýšenou toxicitu, kromě kožní reakce na ozáření. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.V souvislosti se souběžným i nesouběžným podáváním gemcitabinu bylo hlášeno poškození cílových tkání způsobené radiací (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida).

Jiné

Vzhledem k riziku systémové reakce, případně i smrtelné, zvláště u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

O užívání gemcitabinu těhotnými ženami neexistují žádné adekvátní údaje. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku gemcitabinu se tato látka nemá užívat během těhotenství, vyjma případů, kdy je to jednoznačně nezbytné. Ženám má být doporučeno, aby během léčby gemcitabinem neotěhotněly a jestliže by se tak řece jen stalo, musí to neprodleně oznámit svému ošetřujícímu lékaři.

Kojení

Není známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby gemcitabinem je nutno přerušit kojení.

Plodnost

V studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem nedoporučuje, aby se během léčby a až 6 měsíců po ní stali otcem a před zahájením léčby by měli vyhledat pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti z důvodu léčby gemcitabinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vyhodnocující účinky ovlivňující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, bylo hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední somnolenci, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být opatrní vůči řízení nebo obsluze strojů, dokud se neprokáže, že somnolencí trpět nebudou.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nepříznivé reakce spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: Nauzea doprovázená zvracením, nebo ne, zvýšená hladina jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy hlášené u zhruba 60% pacientů; proteinurie a hematurie hlášené u zhruba 50% pacientů; dyspnoe hlášená u 10-40% pacientů (nejvyšší výskyt u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytly u zhruba 25% pacientů a u 10% pacientů jsou doprovázené svěděním.

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucími účinky limitujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a jejich frekvencí je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté •    Leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %; stupeň 4 = 6 %). Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až střední a ovlivňuje většinou počet granulocytů (viz bod 4.2) •    Trombocytopenie •    Anémie Časté •    Febrilní neutropenie Velmi vzácné •    Trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté • Anorexie
Poruchy nervového systému	Časté •    Bolest hlavy •    Insomnie •    Somnolence
Srdeční poruchy	Vzácné • Infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné • Hypotenze

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté •    Dyspnoe - obvykle mírná a mizí rychle bez léčby Časté •    Kašel •    Rýma Méně časté •    Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) •    Bronchospasmus - obvykle mírný a dočasný, ale může být zapotřebí parenterální léčby
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté •    Zvracení •    Nauzea Časté •    Průjem •    Stomatitida a ulcerace v dutině ústní •    Zácpa
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté •    Zvýšení hladiny jaterní transaminázy (AST a ALT) a alkalickéfosfatázy Časté •    Zvýšená hladina bilirubinu Vzácné •    Zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté •    Alergická kožní vyrážka často doprovázená svěděním •    Alopecie Časté •    Svědění •    Pocení Vzácné •    Ulcerace •    Tvorba puchýřků a boláků •    Šupinatění kůže Velmi vzácné •    Vážné kožní reakce, včetně deskvamace a puchýřnatých vyrážek

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté •    Bolest zad •    Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté •    Hematurie •    Mírná proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté •    Symptomy podobné influenze - nejčastějšími příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, myalgie, astenie a anorexie. Kašel, rýma, malátnost, pocení a problémy se spánkem byly také hlášeny. •    Edém/periferní edém včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby Časté •    Horečka •    Astenie •    Zimnice Vzácné •    Reakce v místě vpichu - většinou mírné
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingová zkušenost (spontánní hlášení), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systému Mozková mrtvice

Srdeční _ poruchy

Arytmie, převážně supraventrikulární povahy Srdeční selhání

Cévní p poruchy

Klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Edém plic

Syndrom akutní respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy Ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Vážná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vážné kožní reakce, včetně deskvamace a puchýřnatých vyrážek, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cest Selhání ledvin (viz bod 4.4)

Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Kožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci při karcinomu prsu

Frekvence hematologické toxicity stupně 3 a 4, zvláště neutropenie, se zvyšuje při užívání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem. Nicméně, zvýšení nežádoucích účinků není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při užívání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji vyskytuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojená s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel vs. gemcitabin + paklitaxel
	Počet (%) pacientů
	Paklitaxel (N=259)		Gemcitabin (N=262)	+ paklitaxel
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratorní
Anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorní
Febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatie	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Senzorická neuropatie	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*Neutropenie stupně 4 trvající více než 7 dní se objevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované a u 5,0% pacientů ve skupině s paklitaxelem.

toxicitou. V případě podezření na předávkování je třeba u pacientů sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analogy pirimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxické účinky na různé kultury nádorových buněk u myší i lidí. Jeho činnost je fázově specifická tak, že gemcitabin v první řadě zabíjí buňky, které procházejí syntézou DNA (S-fáze) a za určitých podmínek, blokuje postup buněk na rozhraní fází G1/S. Cytotoxický účinek gemcitabinu in vitro je závislý jak na koncentraci, tak i na čase.

Protinádorová aktivita v preklinických modelech

V modelech zvířecích nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na harmonogramu dávkování. Když je gemcitabin podáván denně, je pozorována vysoká mortalita zvířat, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud je však gemcitubin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v dávkách, které nejsou smrtelné, s výraznou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorů.

Mechanismus působení

Buněčný metabolismus a mechanismus působení: Gemcitabin (dFdC), který je antimetabolitem pirimidinu, se metabolizuje nitrobuněčně pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosiddifosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí DNA syntézy dvěma mechanismy působení dFdCDP a dFdCTP. První, dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je výhradně zodpovědná za katalýzu reakcí vyrábějících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP snižuje koncentraci deoxynukleosidů jako takových, především dCTP. Druhý, dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do DNA (samopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu zařazeno do RNA. Tímto způsobem snížená nitrobuněčná koncentrace dCTP potencuje zařazení dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá schopnost eliminovat gemcitabine a opravit rostoucí řetězce DNA. Po té, co je gemcitabin zařazen do DNA, je k rostoucím DNA řetězcům připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení v podstatě nastává kompletní inhibice v další syntéze DNA (maskované končení řetězců). Po zařazení do DNA se zdá, že gemcitabine vyvolává proces programované buněčné smrti, kterému se říká apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem přechodných buněk urotelu neukázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, gemcitabin/cisplatina vs. methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC) co se týče průměru přežití (12,8 resp. 14,8 měsíců, p=0,547), času do progrese nemoci (7,4 resp. 7,6 měsíců, p=0,842) a frekvence odpovědí na léčbu (49,4% resp. 45,7%, p=0,512). Nicméně, kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom panktreatu

V    randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu ukázal gemcitabin statisticky výrazně vyšší poměr prospěšné klinické odpovědi než 5-fluorouracil (23,8% resp. 4,8%, p=0022). Také, u pacientů léčených gemcitabinem v porovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem bylo pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p<0,0002) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný _ plicní karcinom

V    randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ukázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než cisplatina samotná (31,0% resp. 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených kombinací gemcitab/cisplatina bylo v porovnání s pacienty léčenými samotnou cisplatinou pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V    randomizované studii fáze III u 135 pacientů se stadiem IIIB nebo IV NSCLC ukázala kombinace gemcitabinu s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6% resp. 21,2%, p=0,025). U pacientů léčených kombinací gemcitab/cisplatina bylo v porovnání s pacienty léčenými kombinací etoposid/cisplatina pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na

6,9 měsíců (p=0,014).

V    obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla podobná u obou léčebných skupin. Karcinom vaječníku

V    randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníku, u kterých došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině náhodně rozděleno do skupin léčených gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo v porovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v poměru odpovědí 47,2% u GCb vs. 30,9% u Cb (p=0,0016) a průměrné přežití 18 měsíců (GCb) vs. 17,3 měsíců (Cb) (p=0,73) hovořily ve prospěch léčby GCb.

Karcinom _ prsu

V    randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperovatelným, lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii ukázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky výrazné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) u pacientek léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem. Po 377 úmrtích bylo celkové přežití 18,6 měsíců vs. 15,8 měsíců (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených kombinací gemcitabin/paklitaxel v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem a celkový poměr odpovědí byl 41,4% resp. 26,2% (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána u 353 pacientů v sedmi studiích. Studií se zúčastnilo 121 žen a 232 mužů ve věku 29 až 79 let. Z těchto pacientů mělo zhruba 45% nemalobuněčný karcinom plic a 35% bylo diagnostikováno karcinomem pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány pro dávky od 500 do 2,592 mg/m², které byly podávány infuzí po dobu 0,4 až 1,2 hodin.

Nejvyšší plazmatické koncentrace (získané během 5 minut po skončení infuze) byly 3,2 až 45,5 |ig/ml. Plazmatické koncentrace matečné látky po dávce 1000 mg/m²/30 minut jsou vyšší než 5^g/ml po dobu cca 30 minut po skončení infuze a vyšší než 0,4 |ig/ml po dobu další hodiny.

Distribuce

Objem distribuce v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m² pro ženy a 17,5 l/m² pro muže (variabilita u jednotlivců byla 91,9%). Objem distribuce do periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem v periferním kompartmentu nebyl ovlivněn pohlavím.

Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Poločas: Pohyboval se v rozmezí 42 až 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Pro doporučené schéma dávkování by měla být eliminace gemcitabinu dokončena prakticky během 5 až 11 hodin od zahájení infuze. Při podávání jedenkrát týdně se gemcitabin nehromadí.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován cytidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Nitrobuněčný metabolismus gemcitabinu produkuje mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní. Tyto nitrobuněčné metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a je přítomen v plazmě i moči.

Vylučování

Systémová clearance se pohybovala od 29,2 l/hod/m² po 92,2 l/hod/m² v závislosti na pohlaví a věku (variabilita u jednotlivců byla 52,2%). Clearance u žen je zhruba o 25% nižší v porovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je rychlá, zdá se, že clearance u mužů i žen se s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitubinu 1000 mg/m² podaného formou 30 minutové infuze by neměly nižší hodnoty clearance u žen a mužů vyžadovat snížení dávky gemcitabinu.

Vylučování močí: Méně než 10% je vylučováno v nezměněné formě.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

Během týdne následujícího po podání je 92-98% podané dávky gemcitabinu izolováno, 99% v moči, převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vylučováno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit lze nalézt v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Nitrobuněčné koncentrace se zvyšují úměrně dávkám gemcitabinu 35-350 mg/m²/30 minut, což dává ustálené koncentrace 0,4-5 |ig/ml. Při plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 |ig/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že tato formace je v těchto buňkách saturovatelná.

Poločas konečné eliminace: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdU

Nejvyšší plazmatické koncentrace (3-15 minut po skončení 30 minutové infuze, 1000 mg/m²): 28-52 pg/ml. Dolní koncentrace po dávkování jedenkrát týdně: 0,07-1,12 pg/ml, bez zjevného hromadění. Třífázové plazmatické koncentrace vs. časová křivka, průměrný poločas koncové fáze - 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).

Vznik dFdU z matečné látky: 91%-98%.

Průměrný objem distribuce v centrálním kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²). Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²). Distribuce v tkáni: Extenzivní.

Průměrná zjevná clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²).

Vylučování močí: Vše.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a paklitaxelem

Kombinovaná léčba nezměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a karboplatinou

Farmakokinetika gemtacibinu nebyla změněna při podávání v kombinaci s karboplatinou. Poškození ledvin

Mírná až střední renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný konzistentní významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním dávek po dobu až 6 měsíců u myší a psů byla hlavním zjištěním suprese tvorby krve, která byla závislá na schématu dávkování a velikosti dávek a byla reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně. Byly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které vyhodnocovali karcinogenní potenciál.

Ve studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší reverzibilní hypospermatogenezi. U samiček nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Vyhodnocení experimentálních studií ukázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Trihydrát octanu sodného (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

Tento lékařský přípravek nelze míchat s jinými lékařskými přípravky, vyjma těch, uvedených v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

V    balení určeném k prodeji:

3 roky

Po rozpuštění: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 21 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Jestliže není použitý okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rozpuštění zodpovědností uživatele a neměly by za normálních okolností přesáhnout 24 hodin při pokojové teplotě, kromě případů, kdy rekonstituce (a případné další naředění) neproběhly za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu se nemají uchovávat v lednici, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

V    balení určeném k prodeji:

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření uchovávání.

Po rozpuštění:

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

10 ml injekční lahvička z bezbarvého tubulárního typu I uzavřená 20 mm šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem tmavě modré barvy.

(Pro 1 g lahvičky):

50 ml injekční lahvička z bezbarvého tubulárního typu I uzavřená 20 mm šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem levandulové barvy.

1 lahvička v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a znehodnocování infuzního roztoku musí být dodržena veškerá běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat

v bezpečnostním boxu za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je možné nahradit toto zařízení maskou a ochrannými rukavicemi.

Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je třeba okamžitě důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, vyhledejte lékařskou pomoc. Je-li roztokem potřísněna kůže, umyjte ji důkladně vodou.

Pokyny pro rozpuštění (a případné další naředěni)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek). S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rozpuštění 40 mg/ml. Rozpuštění v koncentracích větších než 40 mg/ml mohou způsobit neúplné rozpuštění a mělo by se jim předcházet.

1.    Během rozpouštění a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro podávání intravenózní infuzí použijte aseptickou metodu.

2.    K rozpuštění přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů, do 200 mg lahvičky nebo 25 ml nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů, do 1 g lahvičky. Celkový objem po rozpuštění je 5,26 ml (200 mg lahvička) resp. 26,3 ml (1 g lahvička). To poskytuje koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu lyofilizovaného prášku. Protřepejte. Může být provedeno další ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů. Rozpuštěný roztok je čirý až světle žlutý.

3.    Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Pozorujete-li pevné částice, nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/320/10-C Gemcitabin Accord 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku:    44/321/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.4.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

27.10.2011

18