zastaralé informace, vyhledat novější

Gemcitabin Accord 2 G Prášek Pro Přípravu Infuzního Roztoku

zastaralé informace, vyhledat novější

Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls154152/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GEMCITABIN ACCORD 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 2 g.

Po rekonstituci obsahuje roztok gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:

Jedna 2 g lahvička obsahuje 35 mg ( 1,52 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.

Popis přípravku: bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Gemcitabin je indikován pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře v kombinaci s cisplatinou.

Gemcitabin je indikován pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován jako první linie léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem je možné zvážit u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován pro léčbu pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem vaječníků u pacientek s relapsem choroby po období více než 6 měsíců bez relapsu po prvoliniové léčbě založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován pro léčbu pacientů s neresekovatelném, místně se znovu opakujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který se opětovně objevil po adjuvantní / neadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracyklin, není-li klinicky kontraindikován.

4.2. Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným v popoužívání antineoplastické chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka má být podávána v den 1, 8 a 15 každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina je podávána v doporučené dávce 70 mg/m² v den 1 po gemcitabinu nebo v den 2 každého 28 denního cyklu. Tento 4týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Následující cykly: během čtyřtýdenního období se 3 po sobě jdoucí týdny podává jedenkrát týdně infuze a každý 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Nemalobuněčný plicní karcinom

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu 3 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Tento 4týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí v den 1 a 8 léčebného cyklu (21 dní). Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta. Cisplatina se podává v dávkách mezi 75-100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem je doporučen při podávání paklitaxelu (175 mg/m²) v den 1 přibližně tříhodinovou intravenózní infuzí, po které následuje gemcitabin (1250 mg/m²) formou 30 minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky. Pacientky mají mít před zahájením kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 15 00 (x 10⁶/l).

Karcinom vaječníku

Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou je doporučen při podávání 1000 mg/m² gemcitabinu v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu formou 30 minutové intravenózní infuze. Po gemcitabinu bude podána v den 1 karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky.

Sledování toxicity a úprava dávky kvůli toxicitě

Úprava dávky kvůli nehematologické toxicitě

Pro zjištění nehematologické toxicity se má provádět pravidelná vyšetření a kontroly renální a jaterní funkce. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta. Obecně platí, že kvůli vážné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicitě, vyjma nauzey / zvracení, má být léčba gemcitabinem přerušena nebo mají být sníženy jeho dávky, což závisí na uvážení ošetřujícího lékaře. Podávání dávek má být přerušeno do doby, kdy, podle názoru lékaře, toxicita pomine.

Úpravy dávek cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu při kombinované terapii naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitě

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být u pacientů sledován před každou dávkou počet trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (10⁶/l).

V průběhu cyklu

Úpravy dávek gemcitabinu v průběhu cyklu mají být prováděny podle následujících tabulek:

Úpravy dávky gemcitabinu v	monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při
léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu
Absolutní počet granulocytů		Počet trombocytů	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
(x 10⁶/l)		(x 10⁶/l)
>1 000 a		>100 000	100
500-1 000 nebo		50 000-100 000	75
<500 nebo		<50 000	Vynechat dávku ⁽¹⁾

Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x 10⁶/l) a počtu trombocytů 50 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů (x 10⁶/l)	Počet trombocytů (x 10⁶/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
>1 200 a	>75 000	100
1 000-<1 200 nebo	50 000-75 000	75
700- <1 000 a	>50 000	50
<700 nebo	<50 000	Vynechat dávku ⁽¹⁾

Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria
Absolutní počet granulocytů (x 10⁶/l)	Počet trombocytů (x 10⁶/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
>1 500 a	>100 000	100
1 000-1 500 nebo	75 000-100 000	50
<1 000 nebo	<75 000	Vynechat dávku ⁽¹⁾

⁽*⁾ Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky kvůli hematologické toxicitě v po sobě jdoucích cyklech, pro všechny indikace

Dávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní zahajovací dávky cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

Způsob podání

Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Objeví-li se extravazace, musí být infuze okamžitě zastavena a znovu podána do jiné cévy. Po podání je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Pokyny k rekonstituci naleznete v bodě 6.6.

Speciální populace

Pacienti s poškozenou funkcí ledvin nebo jater

U pacientů s jaterní nebo renální nedostatečností je třeba používat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

U pacientů nad 65 let věku byl gemcitabin dobře snášen. Nejsou žádné důkazy o tom, že by pro starší pacienty byly nutné úpravy dávek, kromě těch již doporučených pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (< 18 let)

Podávání gemcitabinu se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u dětí do 18 let nedoporučuje.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení doby infuze a zvýšená frekvence dávek prokázala zvýšenou toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií. U pacientů, kterým je gemcitabin podáván, má být před každou dávkou sledován počet trombocytů, leukocytů a granulocytů. V případě detekce útlumu kostní dřeně vyvolaného léčivem se má zvážit dočasné pozastavení léčby nebo její úprava (viz bod 4.2). Nicméně, myelosuprese je krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu.

U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.

Stejně jako u jiné cytotoxické léčby musí být zváženo riziko kumulativního útlumu kostní dřeně při podávání gemcitabinu s jinou chemoterapií.

Jaterní nedostatečnost

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s předchozí anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo cirhózy jater může vést k exacerbaci implicitní jaterní nedostatečnosti. Pravidelně se má provádět laboratorní vyhodnocení renální a jaterní funkce (včetně virologických testů).

U pacientů s jaterní nedostatečností nebo poškozenou funkcí ledvin je třeba používat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz bod 4.2).

Doprovodná radioterapie

Doprovodná radioterapie (podstupovaná společně s léčbou nebo < 7 dní od sebe): Byla hlášena toxicita (podrobnosti a doporučení v bodě 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje podání vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika poruch srdce a/nebo cév při používání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní poruchy, někdy vážné (jako např. plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom akutní respirační tísně dospělých (ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. Pokud se takovéto poruchy dostaví, má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může pomoci zlepšit stav pacienta.

Renální poruchy

U pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny klinické nálezy konzistentní s hemolyticko-uremickým syndromem (viz bod 4.8). Léčba gemcitabinem má být přerušena při prvních příznacích mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například prudce klesající hladina hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, kreatininu, močoviny v krvi nebo laktátdehydrogenázy (LDH). Selhání renální funkce může být nevratné i po přerušení léčby a dialýza může být nezbytná.

Plodnost

V studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem nedoporučuje, aby se během léčby a až 6 měsíců po ní stali otcem a před zahájením léčby mají vyhledat pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti z důvodu léčby gemcitabinem (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna lahvička přípravku Gemcitabin Accord 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 35 mg (1,52 mmol) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakce (viz bod 5.2).

Radioterapie

Souběžná (probíhající spolu s léčbou nebo < 7 dní od podání gemcitabinu)

Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávky radiace, techniky plánování radioterapie, cílové tkáně a cílového objemu. Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační účinky. V jedné studii, kde byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozařováním hrudníku po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic byla pozorována výrazná toxicita ve formě vážné a potencionálně i život ohrožující mukozitidy, obzvláště ezofagitidy a pneumonitidy, obzvláště u pacientů, kteří podstupovali velké objemy radioterapie [medián cílového objemu 4795 cm³]. Dodatečné studie, jako studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde byly aplikovány dávky ozařování hrudníku 66 Gy spolu s podáním gemcitabinu (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) během 6 týdnů naznačily, že je možné podávat gemcitabin souběžně s radioterapií v menších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud určen u všech typů tumorů.

Nesouběžná (> 7 dní od podání gemcitabinu)

Analýza dat neukazuje při podávání gemcitabinu více ež 7 dní před nebo po radiaci žádnou zvýšenou toxicitu, kromě kožní reakce na ozáření. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.V souvislosti se souběžným i nesouběžným podáváním gemcitabinu bylo hlášeno poškození cílových tkání způsobené radiací (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida).

Jiné

Vzhledem k riziku systémové reakce, případně i smrtelné, zvláště u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

O používání gemcitabinu těhotnými ženami neexistují žádné adekvátní údaje. Studie na zvířatech

ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku gemcitabinu se tato látka nemá užívat během těhotenství, vyjma případů, kdy je to jednoznačně nezbytné. Ženám má být doporučeno, aby během léčby gemcitabinem neotěhotněly a jestliže by se tak přece jen stalo, musí to neprodleně oznámit svému ošetřujícímu lékaři.

Kojení

Není známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby gemcitabinem je nutno přerušit kojení.

Fertilita

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vyhodnocující účinky ovlivňující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, bylo hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední somnolenci, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být opatrní vůči řízení nebo obsluze strojů, dokud se neprokáže, že somnolencí trpět nebudou.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nepříznivé reakce spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: Nauzea doprovázená zvracením, nebo ne, zvýšená hladina jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy hlášené u zhruba 60% pacientů; proteinurie a hematurie hlášené u zhruba 50% pacientů; dyspnoe hlášená u 10-40% pacientů (nejvyšší výskyt u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytly u zhruba 25% pacientů a u 10% pacientů jsou doprovázené svěděním.

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucími účinky limitujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté >1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a jejich frekvencí je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: leukopenie (neutropenie stupeň 3=19,3%, stupeň 4=6%). Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2). Trombocytopenie, anémie.

Časté: febrilní neutropenie.

Velmi vzácné: trombocytóza.

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: anafylaktická reakce.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: anorexie.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, insomnie, somnolence.

Srdeční poruchy

Vzácné: infarkt myokardu.

Cévní poruchy

Vzácné: hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté: dyspnoe - obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby.

Časté: kašel, rinitida.

Méně časté: intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4), bronchospazmus - obvykle mírný a přechodný, ale může být zapotřebí parenterální léčby.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: zvracení, nauzea.

Časté: průjem, stomatitida a ulcerace v ústech, zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté: zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy.

Časté: zvýšená hladina bilirubinu.

Vzácné: zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alergická kožní reakce často spojená s pruritem, alopecie.

Časté: svědění, pocení.

Vzácné: ulcerace, tvorba puchýřků a boláků, šupinatění kůže.

Velmi vzácné: závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: bolest zad, myalgie.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: hematurie, mírná proteinurie.

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Velmi časté: symptomy podobné chřipce - nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem. Edém / periferní edém - včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby.

Časté: horečka, astenie, zimnice.

Vzácné: reakce v místě podání - obvykle mírné povahy.

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení) o neznámé frekvenci (nemůže být z dostupných dat odhadnuta)

Poruchy nervového systému

Mozková mrtvice.

Srdeční poruchy

Arytmie, převážně supraventikulární povahy.

Srdeční selhání.

Cévní poruchy

Klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní edém.

Syndrom akutní respirační tísně dospělých (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

Ischemická kolitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Vážná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vážné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom.

Poruchy ledvin a močových cest

Selhání ledvin (viz bod 4.4).

Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Kožní reakce na ozáření (radiační recall).

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence hematologické toxicity stupně 3 a 4, zvláště neutropenie, se zvyšuje při používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem. Nicméně, zvýšení nežádoucích účinků není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji vyskytuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojená s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
	Počet (%) pacientů
	paklitaxel (N=259)		gemcitabin + paklitaxel (N=262)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)⁽*^j	82 (31,3)	45 (17,2) ^
Nelaboratorní
febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
senzorická neuropatie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina
	Počet (%) pacientů
	MVAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)		gemcitabin + cisplatina (N=200)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratorní
nauzea a zvracení	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
průjem	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
infekce	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitida	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Karboplatina versus gemcitabin + karboplatina
	Počet (%) pacientů
	karboplatina (N=174)		gemcitabin + karboplatina (N=175)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anémie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratorní
krvácení	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
febrilní neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
infekce bez neutropenie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Senzorická neutropenie byla také častější v kombinační skupině než u samotné karboplatiny.

4.9. Předávkování

Pro předávkování gemcitabinem není známa žádná protilátka. Dávky až 5700 mg/m² byly podávány 30 minutovou intravenózní infuzí každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. V případě podezření na předávkování je třeba u pacientů sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu.

ATC kód: L01BC05.

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxické účinky na různé kultury nádorových buněk u myší i lidí. Jeho činnost je fázově specifická tak, že gemcitabin v první řadě zabíjí buňky, které procházejí syntézou DNA (S-fáze) a za určitých podmínek, blokuje postup buněk na rozhraní fází G1/S. Cytotoxický účinek gemcitabinu in vitro je závislý jak na koncentraci, tak i na čase.

Protinádorová aktivita v preklinických modelech

V modelech zvířecích nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na harmonogramu dávkování. Když je gemcitabin podáván denně, je pozorována vysoká mortalita zvířat, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v dávkách, které nejsou smrtelné, s výraznou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorů.

Mechanismus působení

Buněčný metabolismus a mechanismus působení: Gemcitabin (dFdC), který je antimetabolitem pyrimidinu, se metabolizuje nitrobuněčně pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosiddifosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí DNA syntézy dvěma mechanismy působení dFdCDP a dFdCTP. První, dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je výhradně zodpovědná za katalýzu reakcí vyrábějících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP snižuje koncentraci deoxynukleosidů jako takových, především dCTP. Druhý, dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do DNA (samopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu zařazeno do RNA. Tímto způsobem snížená nitrobuněčná koncentrace dCTP potencuje zařazení dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá

schopnost eliminovat gemcitabine a opravit rostoucí řetězce DNA. Po té, co je gemcitabin zařazen do DNA, je k rostoucím DNA řetězcům připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení v podstatě nastává kompletní inhibice v další syntéze DNA (maskované končení řetězců). Po zařazení do DNA se zdá, že gemcitabine vyvolává proces programované buněčné smrti, kterému se říká apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem přechodných buněk urotelu neukázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, gemcitabin / cisplatina vs. methotrexát / vinblastin / adriamycin / cisplatina (MVAC) co se týče průměru přežití (12,8 resp. 14,8 měsíců, p=0,547), času do progrese nemoci (7,4 resp. 7,6 měsíců, p=0,842) a frekvence odpovědí na léčbu (49,4% resp. 45,7%, p=0,512). Nicméně, kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu ukázal gemcitabin statisticky výrazně vyšší poměr prospěšné klinické odpovědi než 5-fluorouracil (23,8% resp. 4,8%, p=0022). Také, u pacientů léčených gemcitabinem v porovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem bylo pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p < 0,0002) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p < 0,0024).

Nemalobuněčný plicní karcinom

V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ukázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než cisplatina samotná (31,0% resp. 12,0%, p < 0,0001). U pacientů léčených kombinací gemcitabin / cisplatina bylo v porovnání s pacienty léčenými samotnou cisplatinou pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).

V randomizované studii fáze III u 135 pacientů se stadiem IIIB nebo IV NSCLC ukázala kombinace gemcitabinu s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6% resp. 21,2%, p=0,025). U pacientů léčených kombinací gemcitabin / cisplatina bylo v porovnání s pacienty léčenými kombinací etoposid / cisplatina pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014).

V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla podobná u obou léčebných skupin.

Karcinom vaječníku

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníku, u kterých došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině náhodně rozděleno do skupin léčených gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo v porovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v poměru odpovědí 47,2% u GCb vs. 30,9% u Cb (p=0,0016) a průměrné přežití 18 měsíců (GCb) vs. 17,3 měsíců (Cb) (p=0,73) hovořily ve prospěch léčby GCb.

Karcinom prsu

V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperovatelným, lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní / neoadjuvantní chemoterapii ukázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky výrazné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) u pacientek léčených gemcitabinem / paklitaxelem v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem. Po 377 úmrtích bylo celkové přežití 18,6 měsíců vs. 15,8 měsíců (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených kombinací gemcitabin / paklitaxel v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem a celkový poměr odpovědí byl 41,4% resp. 26,2% (p=0,0002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána u 353 pacientů v sedmi studiích. Studií se zúčastnilo 121 žen a 232 mužů ve věku 29 až 79 let. Z těchto pacientů mělo zhruba 45% nemalobuněčný karcinom plic a 35% bylo diagnostikováno karcinomem pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány pro dávky od 500 do 2,592 mg/m², které byly podávány infuzí po dobu 0,4 až 1,2 hodin.

Nejvyšší plazmatické koncentrace (získané během 5 minut po skončení infuze) byly 3,2 až 45,5 ^g/ml. Plazmatické koncentrace matečné látky po dávce 1000 mg/m²/ 30 minut jsou vyšší než 5 ^g/ml po dobu cca 30 minut po skončení infuze a vyšší než 0,4 ^g/ml po dobu další hodiny.

Distribuce

Objem distribuce v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m² pro ženy a 17,5 l/m² pro muže (variabilita u jednotlivců byla 91,9%). Objem distribuce do periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem v periferním kompartmentu nebyl ovlivněn pohlavím.

Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Poločas: Pohyboval se v rozmezí 42 až 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Pro doporučené schéma dávkování by měla být eliminace gemcitabinu dokončena prakticky během 5 až 11 hodin od zahájení infuze. Při podávání jedenkrát týdně se gemcitabin nehromadí.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován cytidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Nitrobuněčný metabolismus gemcitabinu produkuje mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní. Tyto nitrobuněčné metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a je přítomen v plazmě i moči.

Vylučování

Systémová clearance se pohybovala od 29,2 l/hod/m² po 92,2 l/hod/m² v závislosti na pohlaví a věku (variabilita u jednotlivců byla 52,2%). Clearance u žen je zhruba o 25% nižší v porovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je rychlá, zdá se, že clearance u mužů i žen se s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m² podaného formou 30 minutové infuze by neměly nižší hodnoty clearance u žen a mužů vyžadovat snížení dávky gemcitabinu.

Vylučování močí: Méně než 10% je vylučováno v nezměněné formě.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

Během týdne následujícího po podání je 92-98% podané dávky gemcitabinu izolováno, 99% v moči, převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vylučováno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit lze nalézt v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Nitrobuněčné koncentrace se zvyšují úměrně dávkám gemcitabinu 35350 mg/m²/ 30 minut, což dává ustálené koncentrace 0,4-5 ^g/ml. Při plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 ^g/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že tato formace je v těchto buňkách saturovatelná.

Poločas konečné eliminace: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdU

Nejvyšší plazmatické koncentrace (3-15 minut po skončení 30 minutové infuze, 1000 mg/m²): 28-52 ^g/ml. Dolní koncentrace po dávkování jedenkrát týdně: 0,07-1,12 ^g/ml, bez zjevného hromadění. Třífázové plazmatické koncentrace vs. časová křivka, průměrný poločas koncové fáze - 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).

Vznik dFdU z matečné látky: 91%-98%.

Průměrný objem distribuce v centrálním kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²).

Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²).

Distribuce v tkáni: Extenzivní.

Průměrná zjevná clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²).

Vylučování močí: Vše.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a paklitaxelem

Kombinovaná léčba nezměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a karboplatinou

Farmakokinetika gemcitabinu nebyla změněna při podávání v kombinaci s karboplatinou.

Poškození ledvin

Mírná až střední renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný konzistentní významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním dávek po dobu až 6 měsíců u myší a psů byla hlavním zjištěním suprese tvorby krve, která byla závislá na schématu dávkování a velikosti dávek a byla reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně. Byly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které vyhodnocovali karcinogenní potenciál.

Ve studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší reverzibilní hypospermatogenezi. U samiček nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Vyhodnocení experimentálních studií ukázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Trihydrát octanu sodného (E262)

Roztok yseliny chlorovodíkové 1 mol/l (E507) (pro úpravu pH)

Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (E524) (pro úpravu pH)

6.2. Inkompatibility

Tento lékařský přípravek nelze míchat s jinými lékařskými přípravky, vyjma těch, uvedených v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

V balení určeném kprodeji:

3 roky.

Po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 21 dní při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Jestliže není použitý okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rozpuštění zodpovědností uživatele a neměly by za normálních okolností přesáhnout 24 hodin při pokojové teplotě, kromě případů, kdy rekonstituce (a případné další naředění) neproběhly za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu se nemají uchovávat v lednici, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

V balení určeném kprodeji:

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po rozpuštění:

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Gemcitabin Accord 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku je balen ve 100 ml injekční lahvičce z bezbarvéhoskla typu I uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem fialové barvy.

Velikost balení: 1 lahvička v balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Zacházení s přípravkem

Při přípravě a znehodnocování infuzního roztoku musí být dodržena veškerá běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je možné nahradit toto zařízení maskou a ochrannými rukavicemi.

Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je třeba okamžitě důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, vyhledejte lékařskou pomoc. Jeli roztokem potřísněna kůže, umyjte ji důkladně vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další naředění)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek). S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekosntituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích větších než 40 mg/ml mohou způsobit neúplnou rekonstituci a mělo se jim předcházet.

1. Během rekonstituce a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro podávání intravenózní infuzí použijte aseptickou metodu.

2. K rekonstituci přidejte 50 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů. Celkový objem po rekonstituci je 52,6 ml. To poskytuje koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu lyofilizovaného prášku. Protřepejte. Může být provedeno další ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů. Rekonstituovaný roztok je čirý až světle žlutý.

3. Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Pozorujete-li pevné částice, nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/019/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.2.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.2.2012

13/13

Absolutní počet granulocytů < 500 10⁶/l po více než 5 dní.

• Absolutní počet granulocytů < 100 10⁶/l po více než 3 dny.

• Febrilní neutropenie.

• Počet trombocytů < 25 0 00 x 10⁶/l.

• Odložení cyklu o více než 1 týden kvůli toxicitě.