Příbalový Leták

zastaralé informace, vyhledat novější

Galantamin Orion 24 Mg

zastaralé informace, vyhledat novější

sp. zn. sukls242237/2010, sukls242241/2010, sukls242242/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Galantamin Orion 8 mg Galantamin Orion 16 mg Galantamin Orion 24 mg

tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 8mg tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 8 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Jedna 16mg tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 16 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Jedna 24mg tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 24 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

8 mg: Neprůhledné bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 obsahující kulatou bikonvexní tabletu s prodlouženým uvolňováním o síle 8 mg.

16 mg: Neprůhledné světle růžové tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 obsahující dvě kulaté bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním, každou o síle 8 mg.

24 mg: Neprůhledné oranžové tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 obsahující tři kulaté bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním, každou o síle 8 mg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Galantamin Orion je určen k symptomatické léčbě lehké až středně těžké demence Alzheimerova typu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby

Diagnóza předpokládané demence Alzheimerova typu by měla být adekvátně potvrzena dle současných léčebných postupů (viz bod 4.4).

Dávkování Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka činí 8 mg/den po dobu čtyř týdnů.

Udržovací dávka

- Snášenlivost a dávkování galantaminu by měly být pravidelně hodnoceny, zejména první tři měsíce po zahájení léčby. Dále by měly být dle současných léčebných postupů pravidelně hodnoceny klinický prospěch galantaminu a pacientova snášenlivost léčby. Udržovací léčba může pokračovat, dokud je léčebný prospěch příznivý a pacient léčbu galantaminem snáší. Ukončení léčby galantaminem je třeba zvážit, pokud se již nedostavuje terapeutický účinek nebo pacient léčbu nesnáší.

-    Počáteční udržovací dávka činí 16 mg/den a pacienti by ji měli užívat nejméně čtyři týdny.

-    O zvýšení na udržovací dávku 24 mg/den lze rozhodnout individuálně po patřičném zhodnocení situace včetně klinického přínosu léčby a snášenlivosti přípravku.

-    Pokud se u jednotlivých pacientů nedostaví zvýšení léčebné odpovědi nebo pacienti nesnáší dávku 24 mg/den, je zapotřebí rozhodnout o snížení dávky na 16 mg/den.

-    Po náhlém ukončení léčby (např. při přípravě k operaci) nedochází k “rebound efektu”.

Převedení pacientů užívajících galantamin - tablety nebo galantamin - perorální roztok na Galantamin Orion, tobolky s prodlouženým uvolňováním

Doporučuje se podávat pacientům stejnou denní dávku galantaminu. Pacienti přecházející na režim užívání jednou denně, by si měli vzít poslední dávku tablet nebo perorálního roztoku večer a následující ráno začít užívat jednou denně přípravek Galantamin Orion, tobolky s prodlouženým uvolňováním.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater a ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou hepatálních nebo renálních funkcí může dojít ke zvýšení plazmatických hladin galantaminu. Na základě modelování farmakokinetiky se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí zahájit léčbu tobolkami s prodlouženým uvolňováním dávkou 8 mg každý druhý den, nejlépe ráno, po dobu jednoho týdne. Dále mohou pacienti pokračovat dávkou 8 mg denně po dobu čtyř týdnů. U těchto pacientů by neměly denní dávky překročit 16 mg. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) je užívání galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3). Úprava dávkování není zapotřebí u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.

U pacientů s clearance kreatininu vyšší než 9 ml/min (0,15 ml/s) není nutno provádět korekci dávkování. U pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu nižší než 9 ml/min) je použití galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současná léčba

U pacientů současně léčených silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 lze zvážit snížení dávky (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

U pediatrické populace není používání galantaminu relevantní.

Způsob podání

Galantamin Orion tobolky s prodlouženým uvolňováním se užívaj í jednou denně ráno, nejlépe s jídlem. Tobolky se polykají celé a zapíjejí tekutinou. Tobolky se nesmějí žvýkat ani kousat. Pacienty, kteří mají s polykáním problémy, lze převést na léčbu perorálním roztokem galantaminu.

V průběhu léčby musí být zajištěn dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.8).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vzhledem k absenci údajů o užívání galantaminu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) a s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 9 ml/min), je galantamin u těchto pacientů kontraindikován.

Galantamin je kontraindikován u pacientů, kteří trpí současně závažnou ledvinovou i jaterní dysfunkcí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Galantamin Orion je určen pacientům s lehkou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu. Prospěch galantaminu u pacientů s jinými druhy demence nebo jinými poruchami paměti nebyl prokázán. Ve dvou klinických studiích trvajících dva roky u jedinců s tak zvanou mírnou kognitivní poruchou (mírnější poruchy paměti nesplňující kriteria Alzheimerovy demence) neprokázala léčba galantaminem zpomalení kognitivního poklesu ani snížení klinické konverze směrem k demenci. Výskyt mortality ve skupině s galantaminem byl významně vyšší než ve skupině s placebem, 14/1 026 (1,4 %) pacientů užívajících galantamin a 3/1 022 (0,3 %) pacienti s placebem. Úmrtí nastala z různých příčin. Přibližně polovina úmrtí ve skupině s galantaminem se zdála být následkem různých vaskulárních příčin (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a náhlé úmrtí). Vztah těchto nálezů k léčbě pacientů s Alzheimerovou demencí není znám. U Alzheimerovy demence byly provedeny placebem kontrolované studie trvající pouze 6 měsíců. V těchto studiích se zvýšená mortalita ve skupině s galantaminem neprojevila.

Diagnóza Alzheimerovy demence by měla být stanovena zkušeným lékařem dle současných doporučených postupů. Léčba galantaminem by měla být vedena pod lékařským dohledem a měla by být zahájena jen při dostupnosti pečovatele, který bude pravidelně monitorovat pacientovo užívání léčivého přípravku. U pacientů trpících Alzheimerovou chorobou dochází ke snížení tělesné hmotnosti. Léčba inhibitory cholinesterázy, včetně galantaminu, je provázena snížením tělesné hmotnosti těchto pacientů. Během léčby by měla být monitorována pacientova tělesná hmotnost.

Galantamin by měl být podáván s opatrností při těchto onemocněních:

Srdeční poruchy

Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít cholinomimetika vagotonické účinky na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Tento účinek může být významný zejména u pacientů s projevy “sick sinus syndromu“ nebo s jinými převodními supraventrikulárními poruchami, nebo u pacientů, kteří současně užívají přípravky významně snižující srdeční frekvenci, jako jsou např. digoxin a beta-blokátory, nebo u pacientů s nekorigovanými poruchami elektrolytů (např. hyperkalémií, hypokalémií).

Pozornost by proto měla být zvýšena při podávání galantaminu pacientům s kardiovaskulárními chorobami, např. v období bezprostředně po infarktu myokardu, nově vzniklou síňovou fibrilací, srdeční blokádou druhého nebo vyššího stupně, nestabilní anginou pectoris nebo městnavým srdečním selháním, zejména NYHA skupina III - IV.

V    souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galantaminem byla pozorována zvýšená incidence některých kardiovaskulárních nežádoucích účinků (viz bod 4.8).

Gastrointestinální poruchy

U pacientů se zvýšeným rizikem tvorby peptických vředů, např. s vředovou chorobou v anamnéze nebo predispozicí k těmto onemocněním, včetně pacientů léčených zároveň nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), by měly být monitorovány příznaky těchto onemocnění. Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s gastrointestinální obstrukcí nebo v rekonvalescenci po operacích v oblasti gastrointestinálního traktu.

Poruchy nervového systému

Cholinomimetikům je přisuzován určitý potenciál vyvolávat záchvaty křečí, záchvatové projevy však mohou být rovněž projevem Alzheimerovy choroby. Ve vzácných případech může zvýšení cholinergního tonu zhoršit příznaky parkinsonismu.

V    souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galantaminem byly méně často pozorovány cerebrovaskulární příhody (viz bod 4.8). Je to zapotřebí brát v úvahu při podávání galantaminu pacientům s cerebrovaskulárními chorobami.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Cholinomimetika by měla být předepisována s opatrností pacientům s těžkým astmatem nebo obstrukční chorobou plicní v anamnéze nebo s aktivní plicní infekcí (např. pneumonií).

Poruchy ledvin a močových cest

Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s obstrukcí močových cest nebo v rekonvalescenci po operaci močového měchýře.

Chirurgické a léčebné postupy

Galantamin jako cholinomimetikum pravděpodobně prohloubí myorelaxaci sukcinylcholinového typu v průběhu anestézie, zejména u případů deficience pseudocholinesterázy.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Vzhledem k mechanizmu účinku by galantamin neměl být užíván současně s jinými cholinomimetiky (jako je např. ambenonium, donepezil, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin nebo systémově aplikovaný pilokarpin). Galantamin vykazuje potenciál antagonizovat účinek anticholinergní medikace. Pokud by byla anticholinergní medikace, např. atropinem, náhle ukončena, existuje možné riziko zesílení účinku galantaminu. Jak lze v případě cholinomimetik předpokládat, může docházet k farmakodynamickým interakcím s léčivými přípravky, které významně snižují srdeční frekvenci jako je např. digoxin, beta-blokátory, některé blokátory kalciového kanálu a amiodaron. Pozornost by měla být věnována léčivým přípravkům, které mohou způsobovat torsades de pointes. V těchto případech by mělo být sledováno EKG.

Galantamin, jako cholinomimetikum, pravděpodobně prohloubí svalovou relaxaci sukcinylcholinového typu při anestézii, zejména v případě deficience pseudocholinesterázy.

Farmakokinetické interakce

Na eliminaci galantaminu se podílejí četné způsoby metabolizace a renální exkrece. Možnost klinicky relevantních interakcí je nízká. Výskyt významných interakcí však může být klinicky relevantní v jednotlivých případech.

Užívání spolu s jídlem zpomaluje rychlost absorpce, ale neovlivňuje její rozsah. K minimalizaci cholinergních nežádoucích účinků se doporučuje užívat galantamin spolu s jídlem.

Léčivé přípravky ovlivňující metabolismus galantaminu

Rutinními studiemi interakcí bylo prokázáno zvýšení biologické dostupnosti galantaminu o přibližně 40 % při současné léčbě paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6), o 30 % při současné léčbě ketokonazolem a o 12 % při současné léčbě erythromycinem (oba inhibitory CYP3A4). Z tohoto důvodu může při zahájení léčby silnými inhibitory CYP2D6 (k nimž patří např. chinidin, paroxetin nebo fluoxetin) nebo CYP3A4 (např. ketokonazol nebo ritonavir) docházet u pacientů ke zvýšené incidenci cholinergních nežádoucích účinků, převážně nauzey a zvracení. S ohledem na snášenlivost je za těchto okolností zapotřebí snížit udržovací dávku galantaminu (viz bod 4.2).

Memantin, antagonista receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), v dávce 10 mg jednou denně po 2 dny a dále 10 mg dvakrát denně po 12 dní, neměl žádný vliv na farmakokinetiku galantaminu (podávaného jako tobolky s prodlouženým uvolňováním 16 mg jednou denně) v rovnovážném stavu.

Účinek galantaminu na metabolizmus jiných léčivých přípravků

Terapeutické dávky galantaminu 24 mg/den neměly vliv na kinetiku digoxinu, třebaže mohou nastat farmakodynamické interakce (viz rovněž farmakodynamické interakce).

Terapeutické dávky galantaminu 24 mg/den neměly vliv na kinetiku a protrombinový čas warfarinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Pro galantamin nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Kojení

Není známo, zda je galantamin vylučován do mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Ženy užívající galantamin by proto neměly kojit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Galantamin má malý nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Příznaky zahrnují závratě a ospalost, zejména v prvních týdnech po zahájení léčby.

4.8    Nežádoucí účinky

Tabulka uvedená níže obsahuje údaje získané ze sedmi placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studií s galantaminem (N = 4 457), pěti otevřených klinických studií (N = 1 454) a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (25 %) a zvracení (13 %). Vyskytovaly se hlavně v období titrace dávky, ve většině případů trvaly méně než týden a u většiny pacientů se vyskytla jedna episoda. V těchto případech je užitečný adekvátní příjem tekutin a preskripce antiemetik.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl bezpečnostní profil přípravku s galantaminem ve formě tobolek s prodlouženým uvolňováním při dávkování jednou denně obdobný ve frekvenci a podstatě nežádoucích účinků jako u tablet.

Frekvence výskytu dle konvenční klasifikace: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Třídy

orgánových

systémů

Frekvence nežádoucích účinků

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivit

a

Poruchy

metabolizmu

a výživy

snížení chuti k jídlu, anorexie

dehydratace

Psychiatrické

poruchy

halucinace,

deprese

zrakové

halucinace,

sluchové

halucinace

Poruchy

nervového

systému

synkopa,

závrať,

tremor,

bolest hlavy,

somnolence,

letargie

parestezie,

dysgeusie,

hypersomnie

Poruchy oka

rozmazané

vidění

Poruchy ucha a labyrintu

tinitus

Srdeční

poruchy

bradykardie

supraventriku-

lární

extrasystoly, AV blok 1. stupně, sinusová

bradykardie,

palpitace

Cévní

poruchy

hypertenze

hypotenze,

zčervenání

Gastro

intestinální

poruchy

zvracení,

nauzea

bolest břicha,

bolest v horní

části břicha,

průjem,

dyspepsie,

nepříjemný

pocit v oblasti

žaludku,

nepříjemný

pocit v oblasti

břicha

říhání

Poruchy jater a žlučových cest

hepatitis

Poruchy kůže a podkožní tkáně

zvýšené

pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

svalové křeče

svalová slabost

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava,

astenie,

malátnost

Vyšetření

snížení tělesné hmotnosti

zvýšené jaterní enzymy

Poranění,

otravy

procedurální

komplikace

pády

4.9 Předávkování

Příznaky

Předpokládá se, že známky a příznaky významného předávkování galantaminem budou podobné jako při předávkování jinými cholinomimetiky. Tyto účinky postihují obvykle centrální nervový systém, parasympatický nervový systém a neuromuskulární přenos. Kromě svalové slabosti nebo fascikulací může dojít k rozvoji některých nebo všech projevů cholinergní krize. Patří k nim těžká nauzea, zvracení, křeče v gastrointestinální oblasti, slinění, slzení, pomočení, defekace, pocení, bradykardie, hypotenze, kolaps a konvulze. Zvýšená svalová slabost spolu s tracheální hypersekrecí a bronchospazmem může vést k ohrožení dýchání.

V rámci postmarketingového sledování byly v souvislosti s náhodným předávkováním galantaminem hlášeny torsade de pointes, QT prolongace, bradykardie, ventrikulární tachykardie a krátké ztráty vědomí. V jednom případě, kdy byla známá dávka, bylo za den užito osm 4mg tablet (celkem 32 mg).

Dva další případy náhodného požití 32 mg (nauzea, zvracení, sucho v ústech; nauzea, zvracení a bolest na hrudi) a jeden případ požití 40 mg (zvracení) skončily krátkou observační hospitalizací s plným zotavením. Jeden pacient, kterému bylo předepsáno 24 mg/den a trpěl předchozí dva roky halucinacemi, omylem dostával 24 mg dvakrát denně po dobu 34 dnů; vyvinuly se u něj halucinace vyžadující hospitalizaci. Další pacient, kterému bylo předepsáno 16 mg/den v perorálním roztoku, omylem požil 160 mg (40 ml); objevilo se u něj pocení, zvracení, bradykardie a po hodině stav blížící se synkopě, které vyžadovaly nemocniční léčbu. Jeho příznaky vymizely během 24 hodin.

Léčba

Jako ve všech případech předávkování je zapotřebí zavést obecná podpůrná opatření. V závažných případech lze jako obecné antidotum pro cholinomimetika použít anticholinergikum, jako je atropin. Doporučuje se počáteční dávka 0,5 - 1 mg i.v. s následnými dávkami dle klinické odpovědi.

Vzhledem k průběžnému vývoji postupů léčby předávkování je vhodné konzultovat toxikologické centrum, které poskytne nejnovější doporučení týkající se předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, léčiva proti demenci, anticholinesterázy ATC kód: N06DA04

Galantamin, terciární alkaloid, je selektivní, kompetitivní a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Kromě toho galantamin zesiluje vlastní účinek acetylcholinu na nikotinové receptory, nejspíše vazbou na alosterické vazební místo receptoru. V důsledku toho lze u pacientů s demencí Alzheimerova typu dosáhnout zvýšené aktivity cholinergního systému vedoucí ke zlepšení kognitivní funkce.

Klinické studie

Galantamin byl původně vyroben ve formě tablet s okamžitým uvolňováním pro užívání dvakrát denně. V placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 5 - 6 měsíců se jako účinné jevily dávky galantaminu 16, 24 a 32 mg/den. Z těchto dávek byly 16 a 24 mg/den stanoveny jako doporučené udržovací dávky vzhledem k nejpříznivějšímu poměru prospěch/riziko. Účinnost galantaminu byla prokázána pomocí výsledků měření, která hodnotila tři hlavní komplexy příznaků onemocnění a globální škály: ADAS-Cog/11 (hodnocení kognice na základě výkonnosti), DAD a ADCS-ADL-Inventory (sledování schopnosti zvládat každodenní úkony běžného života), Neuropsychiatric Inventory (škála pro hodnocení poruch chování) a CIBIC-plus (komplexní posouzení nezávislým lékařem založené na rozhovoru s pacientem a jeho pečovatelem).

Celková analýza responderů založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem a CIBIC-plus nezměněn + zlepšen (1 - 4), a DAD/ADL skóre nezměněno + zlepšeno. Viz tabulka níže.

Zlepšení nejméně o 4 body oproti výchozímu stavu v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus

nezměněn+zlepšen

Léčba

Změna v GAL-USA-1 a GA

DAD >0

l-INT-1 (6. měsíc)

Změna v ADCS/ADL USA-10

-Inventory >0 GAL-5. měsíc)

Srovnání s placebem

Srovnání s placebem

n

n (%)

respon-

derů

rozdíl (95 % CI)

p-

hodnota^

n

n (%)

respon-

derů

rozdíl (95 % CI)

p-

hodnota^

Klasická ITT

Placebo

422

21 (5,0)

-

-

273

18 (6,6)

-

-

Gal 16

-

-

-

-

266

39

8,1

0,003

mg/den

(14,7)

(3,13)

Gal 24 mg/den

424

60

(14,2)

9,2

(5,13)

< 0,001

262

40

(15,3)

8,7

(3,14)

0,002

Tradiční LOCF*

Placebo

412

23 (5,6)

-

-

261

17 (6,5)

-

-

Gal 16 mg/den

-

-

-

-

253

36

(14,2)

7,7

(2,13)

0,005

Gal 24 mg/den

399

58

(14,5)

8,9

(5,13)

< 0,001

253

40

(15,8)

9,3

(4,15)

0,001

^ITT: Intent to treat ^CMH: test rozdílu od placeba.

*LOCF: Last Observation Carried Forward.

Účinnost galantaminu tobolek s prodlouženým uvolňováním byla studována v rámci randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie GAL-INT-10 při 4týdenní eskalaci dávkování, flexibilním dávkovacím režimu 16 nebo 24 mg/den po dobu léčby 6 měsíců. Galantamin tablety s okamžitým uvolňováním (Gal-IR) byly použity jako aktivní kontrolní rameno. Účinnost byla hodnocena s použitím skóre ADAS-cog/11 a CIBIC-plus jako koprimárních kriterií účinnosti a skóre ADCS-ADL a NPI jako sekundárních cílových parametrů.

Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním (Gal-PR) prokázaly statisticky významné zlepšení skóre ADAS-cog/11 ve srovnání s placebem, ale nikoliv statistický rozdíl v CIBIC-plus skóre ve srovnání s placebem. Výsledky ADCS-ADL skóre byly statisticky signifikantně lepší ve 26. týdnu v porovnání s placebem.

Celková analýza responderů v 26. týdnu založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem, celkové DAD/ADL skóre nezměněno + zlepšeno (> 0) a žádné zhoršení skóre CIBIC (1 - 4). Viz tabulka níže.

GAL-INT-10

Placebo

Gal-IRt

Gal-PR*

p-hodnota (Gal-PR* vs. placebo

(n = 245)

(n = 225)

(n=238)

Celková odpověď: n (%)

20 (8,2)

43 (19,1)

38 (16,0)

0,008

f tablety s okamžitým uvolňováním *tobolky s prodlouženým uvolňováním

Výsledky 26týdenní, dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, do které byly zahrnuti pacienti s vaskulární demencí a pacienti s Alzheimerovou chorobou a současným cerebrovaskulárním onemocněním („smíšená demence“), naznačují, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou a současným cerebrovaskulárním onemocněním je zachován symptomatický účinek galantaminu (viz bod 4.4 Poruchy nervového systému). V dodatečné analýze podskupin nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v účinku pozorovaném v podskupinách pacientů pouze s vaskulární demencí.

V další 26týdenní placebem kontrolované studii u pacientů s pravděpodobnou vaskulární demencí nebyl prokázán klinický přínos léčby galantaminem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pKa 8,2), slabě lipofilní s rozdělovacím koeficientem (Log P) n-oktanol/tlumivý roztok (pH 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (pH 6) činí 31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra; S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů vytvářených během degradace galantaminu se jevily aktivními in vitro, avšak nedůležitými in vivo.

Obecná charakteristika galantaminu

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ± 5,4 %. Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním j sou bioekvivalentní s tabletami s okamžitým uvolňováním při dávkování dvakrát denně v parametrech AUC24hod a Cmm. Hodnoty Cmax je dosaženo za 4,4 hodiny a je přibližně o 24 % nižší než u tablet. Jídlo nemá významný účinek na AUC u tobolek s prodlouženým uvolňováním. Cmax byla zvýšena přibližně o 12 % a Tmax zvýšen přibližně o 30 minut, pokud byly tobolky užívány po jídle. Tyto změny však pravděpodobně nejsou klinicky významné.

Distribuce

Střední distribuční objem je 175 l. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká, 18 %.

Biotransformace

Až 75 % podaného galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu. V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě pomalých i rychlých metabolizátorů nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl-norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hladiny galantaminu. Pokud jde o hlavní formy lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál galantaminu.

Eliminace

Plazmatické koncentrace galantaminu klesají biexponenciálně, s terminálním poločasem přibližně 8 -10 hodin u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace přibližně 200 ml/min s interindividuální 30% variabilitou odvozenou z analýzy populace s tabletami s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg 3H-galantaminu bylo 90 - 97 % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2 - 6,3 % ve stolici. Po intravenózní infúzi a perorálním podání se 18 - 22 % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální clearance činila přibližně 68,4 ± 22,0 ml/min, což představuje 20 - 25 % celkové plazmatické clearance.

Linearita

Farmakokinetika galantaminu tobolky s prodlouženým uvolňováním je závislá na dávce v dávkovacím rozmezí od 8 mg do 24 mg jednou denně ve starších a mladších věkových skupinách.

Charakteristika u pacientů

Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou o 30 - 40 % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u pomalých metabolizátorů CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než u rychlých metabolizátorů, bimodalita se však u populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolizmu u běžné populace klinický význam. Farmakokinetika galantaminu u osob s lehkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5 - 6 dle Child-Pugh klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7 - 9 dle Child-Pugh klasifikace) byly hodnoty AUC a poločas galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2). Eliminace galantaminu klesá s klesající kreatininovou clearance, jak vyplývá za studie u jedinců s poruchou funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou chorobou nejsou vrcholové a minimální plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance > 9 ml/min. Z tohoto důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz bod 4.2).

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus v 6. měsíci).

Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních pacientů při témže dávkování.

Ukázalo se, že výskyt nauzey koreluje s vyššími plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity v dávkách, které j sou pod prahem toxicity u těhotných žen, prokázaly mírné opoždění vývoje u laboratorních potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky (tablety s _prodlouženým uvolňováním)

Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa Etylcelulosa Magnesium-stearát

Tobolka 8 mg:

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

16 mg:

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

24 mg:

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Indigokarmín (E 132)

Sodná sůl erythrosinu (E 127)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PE/PVDC - Al blistr Velikost balení:

28, 84, 112, 300 tobolek s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

8 mg: 06/443/13-C 16 mg: 06/444/13-C 24 mg: 06/445/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.11.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU 27.11.2013

11