Galantamin Mylan 16 Mg

sp.zn. sukls10120/2015, sukls10126/2015, sukls10131/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Galantamin Mylan 8 mg Galantamin Mylan 16 mg Galantamin Mylan 24 mg

tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 8 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 16 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 24 mg (jako galantamini hydrobromidum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Tento přípravek obsahuje červeň allura (E 129)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Tvrdá želatinová tobolka o velikosti 2 s bílým tělem a růžovým víčkem a potištěna černým inkoustem „MYLAN“ nad „GT8“ přes tělo a víčko.

Tvrdá želatinová tobolka o velikosti 2 s bílým tělem a světle růžovým víčkem a potištěna černým inkoustem „MYLAN“ nad „GT16“ přes tělo a víčko.

Tvrdá želatinová tobolka o velikosti 1 s bílým tělem a růžovým víčkem a potištěna černým inkoustem „MYLAN“ nad „GT24“ přes tělo a víčko.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Galantamin Mylan je určen k symptomatické léčbě mírné až středně těžké demence Alzheimerova ^typ^u.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Před zahájením léčby

Diagnóza předpokládané demence Alzheimerova typu by měla být adekvátně potvrzena dle současných léčebných postupů (viz bod 4.4).

Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka činí 8 mg denně po čtyři týdny.

Udržovací dávka

-Snášenlivost a dávkování přípravku Galantamin Mylan by měly být pravidelně hodnoceny, zejména během prvních tří měsíců po zahájení léčby. Dále by měly být dle současných léčebných postupů pravidelně hodnoceny klinický prospěch a pacientova snášenlivost léčby. Udržovací léčba může pokračovat, dokud je léčebný prospěch příznivý a pacient léčbu snáší.

Ukončení léčby je třeba zvážit, pokud se již nedostavuje terapeutický účinek nebo pacient léčbu dále netoleruje.

Počáteční udržovací dávka činí 16 mg denně a pacienti by ji měli užívat nejméně čtyři týdny.

O zvýšení na udržovací dávku 24 mg denně lze rozhodnout individuálně po patřičném zhodnocení situace včetně klinického přínosu léčby a snášenlivosti přípravku.

Pokud se u jednotlivých pacientů nedostaví zvýšení léčebné odpovědi nebo pacienti nesnášejí dávku 24 mg/den, je zapotřebí zvážit snížení dávky na 16 mg/den.

Ukončení léčby

Po náhlém ukončení léčby (např. při přípravě k operaci) nedochází k “rebound efektu”.

Převedení pacientů užívajících galantamin - tablety nebo galantamin - perorální roztok na Galantamin Mylan tobolky s prodlouženým uvolňováním

Doporučuje se podávat pacientům stejnou denní dávku galantaminu. Pacienti přecházej ící na režim užívání jednou denně, by si měli vzít poslední dávku tablet nebo perorálního roztoku galantaminu večer a následující ráno začít užívat jednou denně přípravek Galantamin Mylan (tobolky s prodlouženým uvolňováním).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací galantaminu (viz bod 5.2).

U pacientů s clearance kreatininu vyšší než 9 ml/min není nutno provádět úpravu dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 9 ml/min je použití galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater může doj ít ke zvýšení plazmatických koncentrací galantaminu (viz bod 5.2).

Na základě modelování farmakokinetiky se doporučuje u pacientů se středně těžkými poruchami jaterních funkcí (dle Child-Pugh klasifikace stupeň 7-9) zahájit léčbu tobolkami s prodlouženým

uvolňováním dávkou 8 mg obden, užívanou nejlépe ráno po dobu jednoho týdne. Poté se dávkování zvyšuje na 8 mg jednou denně po dobu 4 týdnů. U těchto pacientů by neměly denní dávky překročit 16 mg.

U pacientů s těžkými poruchami jaterních funkcí (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) je užívání galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není zapotřebí úprava dávkování.

Současná léčba

U pacientů současně léčených silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 lze zvážit snížení dávky (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití galantaminu u pediatrické populace.

Způsob podání

Galantamin Mylan se užívá perorálně jednou denně ráno, nejlépe s jídlem. Tobolky se polykají vcelku a zapíjejí tekutinou. Tobolky se nesmí kousat nebo drtit.

V průběhu léčby musí být zajištěn dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.8).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vzhledem k absenci údaj ů o použití galantaminu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) a u pacientů s clearance kreatininu nižší než 9 ml/min, je galantamin u těchto populací kontraindikován.

Galantamin je kontraindikován u pacientů, kteří trpí současně závažnou ledvinovou i jaterní dysfunkcí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Typy demence

Galantamin Mylan je určen pacientům s mírnou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu. Prospěch galantaminu u pacientů s jinými druhy demence nebo jinými poruchami paměti nebyl prokázán. Ve dvou klinických studiích trvajících dva roky u jedinců s tak zvanou mírnou kognitivní poruchou (mírněj ší poruchy paměti nesplňující kriteria Alzheimerovy demence) neprokázala léčba galantaminem zpomalení kognitivního poklesu ani snížení klinické konverze směrem k demenci. Stupeň mortality ve skupině s galantaminem byl významně vyšší než ve skupině s placebem - 14/1 026 (1,4 %) pacientů užívajících galantamin a 3/1 022 (0,3 %) pacienti s placebem. Úmrtí nastala z různých příčin. Přibližně polovina úmrtí ve skupině s galantaminem se zdála být následkem různých vaskulárních příčin (infarkt myokardu, mrtvice a náhlé úmrtí). Vztah těchto nálezů k léčbě pacientů s Alzheimerovou demencí není znám.

V dlouhodobé, randomizované, placebem kontrolované studii na 2 045 pacientech s mírnou až střední formou Alzheimerovy choroby nebyla pozorována ve skupině galantaminu žádná zvýšená mortalita. Míra mortality ve skupině s placebem byla významně vyšší než u skupiny galantaminu. Bylo 56/1 021 (5,5%) úmrtí u pacientů užívajících placebo a 33/1 024 (3,2%) úmrtí u pacientů užívajících galantamin (poměr rizika a 95% interval spolehlivosti 0,58 [0.37, 0.89]; p + 0,011).

Diagnóza Alzheimerovy demence by měla být stanovena zkušeným lékařem dle současných doporučených postupů. Léčba galantaminem by měla být vedena pod lékařským dohledem a měla by

3 /12

být zahájena pouze, pokud je k dispozici pečovatel, který bude pravidelně monitorovat pacientovo užívání léku.

Závažné kožní reakce

U pacientů užívajících galantamin byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli informováni o příznacích závažných kožních reakcí, a o tom že užívání galantaminu má být vysazeno při prvním výskytu kožní vyrážky.

Monitorování tělesné hmotnosti

U pacientů trpících Alzheimerovou chorobou dochází ke snížení tělesné hmotnosti. Léčba inhibitory cholinesterázy, včetně galantaminu, je provázena snížením tělesné hmotnosti těchto pacientů. Během léčby by u pacientů měla být monitorována tělesná hmotnost.

Stavy vyžadující opatrnost

Galantamin jako ostatní cholinomimetika, má být podáván s opatrností při těchto onemocněních: Srdeční poruchy

Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít cholinomimetika vagotonické účinky na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Tento účinek může být významný zejména u pacientů s projevy “sick sinus syndromu“ nebo s jinými supraventrikulárními poruchami převodu, nebo u pacientů, kteří současně užívají přípravky významně snižující srdeční frekvenci, jako jsou např. digoxin a beta-blokátory, nebo u pacientů s nekorigovanými poruchami elektrolytů (např. hyperkalémií, hypokalémií).

Pozornost má proto být zvýšena při podávání galantaminu pacientům s kardiovaskulárními chorobami, např. v období bezprostředně po infarktu myokardu, nově vzniklou síňovou fibrilací, srdeční blokádou druhého nebo vyššího stupně, nestabilní anginou pectoris nebo městnavým srdečním selháním, zejména NYHA skupina III-IV.

V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galantaminem byla pozorována zvýšená incidence některých kardiovaskulárních nežádoucích účinků (viz bod 4.8).

Gastrointestinální poruchy

U pacientů se zvýšeným rizikem tvorby peptických vředů, např. s vředovou chorobou v anamnéze nebo predispozicí k těmto onemocněním, včetně pacientů léčených současně nesteroidními protizánětlivými přípravky, by měly být monitorovány příznaky těchto onemocnění. Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s gastrointestinální obstrukcí nebo v rekonvalescenci po operacích v oblasti gastrointestinálního traktu.

Poruchy nervového

systému

U galantaminu byly hlášeny epileptické záchvaty (viz bod 4.8). Epileptická aktivita může být rovněž projevem Alzheimerovy choroby. Ve vzácných případech může zvýšení cholinergního tonu zhoršit příznaky parkinsonizmu.

V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galataminem byly méně často pozorovány cerebrovaskulární příhody (viz bod 4.8). Je to zapotřebí brát v úvahu při podávání galantaminu pacientům s cerebrovaskulární mi chorobami.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Cholinomimetika mají být předepisována s opatrností pacientům s těžkým astmatem nebo obstrukční chorobou plicní v anamnéze nebo s aktivní plicní infekcí (např. pneumonií).

Poruchy ledvin a močových cest

Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s obstrukcí močových cest nebo v rekonvalescenci po operaci močového měchýře.

Chirurgické a léčebné postupy

Galantamin jako cholinomimetikum pravděpodobně prohloubí myorelaxaci sukcinylcholinového typu v průběhu anestézie, zejména u případů nedostatečnosti pseudocholinesterázy.

Galantamin Mylan obsahuje barvivo červeň allura (E 129, azobarvivo), které může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce

Vzhledem k mechanizmu účinku by galantamin neměl být užíván současně s jinými cholinomimetiky (jako je např. ambenonium, donepezil, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin nebo systémově aplikovaný pilokarpin). Galantamin vykazuje potenciál antagonizovat anticholinergní medikaci. Pokud by byla anticholinergní medikace, např. atropinem, náhle ukončena, existuje možné riziko zesílení účinku galantaminu.

Jak lze v případě cholinomimetik předpokládat, může docházet k farmakodynamickým interakcím s léčivými přípravky, které významně snižují srdeční frekvenci, jako je např. digoxin, beta-blokátory, některé blokátory kalciového kanálu a amiodaron. Je třeba věnovat pozornost léčivým přípravkům, které mohou způsobovat torsades de pointes. V těchto případech by mělo být sledováno EKG.

Galantamin jako cholinomimetikum pravděpodobně prohloubí myorelaxaci sukcinylcholinového typu v průběhu anestézie, zejména u případů nedostatku pseudocholinesterázy.

Farmakokinetické interakce

Na eliminaci galantaminu se podílejí četné způsoby metabolizace a renální exkrece. Možnost klinicky relevantních interakcí je nízká. Výskyt významných interakcí však může být klinicky relevantní v jednotlivých případech.

Užívání spolu s jídlem zpomaluje rychlost absorpce, ale neovlivňuje její rozsah. K minimalizaci cholinergních nežádoucích účinků se doporučuje užívat Galantamin Mylan spolu s j ídlem.

Jiné léčivé přípravky ovlivňující metabolizmus galantaminu

Formálními studiemi interakcí bylo prokázáno zvýšení biologické dostupnosti galantaminu o přibližně 40 % při současné léčbě paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6), o 30 % při současné léčbě ketokonazolem a o 12 % při současné léčbě erythromycinem (oba inhibitory CYP3A4). Z tohoto důvodu může při zaháj ení léčby silnými inhibitory CYP2D6 (např. chinidin, paroxetin, fluvoxamin nebo fluoxetin) nebo CYP3A4 (např. ketokonazol nebo ritonavir) docházet u pacientů ke zvýšené incidenci cholinergních nežádoucích účinků, převážně nauzey a zvracení. S ohledem na snášenlivost je za těchto okolností zapotřebí snížit udržovací dávku galantaminu (viz bod 4.2).

Memantin, antagonista receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), v dávce 10 mg jednou denně po 2 dny a dále 10 mg dvakrát denně po 12 dní neměl žádný vliv na farmakokinetiku galantaminu (podávaného jako tobolky s prodlouženým uvolňováním 16 mg jednou denně) v rovnovážném stavu.

Účinek galantaminu na metabolizmus jiných léčivých přípravků

Terapeutické dávky galantaminu (24 mg/den) neměly vliv na kinetiku digoxinu, třebaže mohou nastat farmakodynamické interakce (viz rovněž farmakodynamické interakce).

Terapeutické dávky galantaminu (24 mg/den) neměly vliv na kinetiku a protrombinový čas warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Pro galantamin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u těhotných.

Studie se zvířaty prokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Při předepisování galantaminu těhotným ženám je zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Kojení

Není známo, zda je galantamin vylučován do mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Ženy užívající galantamin proto nemají kojit.

Fertilita

Účinek galantaminu na lidskou plodnost nebyl hodnocen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Galantamin má malý až střední vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Příznaky zahrnující závrať a ospalost se mohou vyskytnout zejména v prvních týdnech po zahájení léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

V tabulce níže jsou uvedena data získaná z osmi placebem kontrolovaných, dvojitě-zaslepených klinických studií (N=6 502), pěti otevřených klinických studií (N=1 454) a z postmarketingových spontánních hlášení. Nej častěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (21%) a zvracení (11%). Došlo k nim především během titrační fáze, ve většině případů trvaly necelý týden a většina pacientů měla jednu epizodu. Předepsání antiemetik a zajištění adekvátního příjmu tekutin může být v těchto případech užitečné.

V randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích byl bezpečnostní profil co do počtu i povahy po podání tobolek galantaminu s prodlouženým uvolňováním 1x denně podobný jako po podání tablet galantaminu.

Frekvence výskytu dle konvenční klasifikace: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů	F rekvence nežát	oucích účinků
Třídy orgánových systémů	velmi časté	časté	méně časté	vzácné
Poruchy imunitního systému			hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy		snížení chuti k jídlu	dehydratace
Psychiatrické poruchy		halucinace deprese	halucinace vizuální halucinace sluchová
Poruchy nervového systému		synkopa závrať tremor bolest hlavy somnolence letargie	parestezie dysgeuzie hypersomnie záchvaty*
Poruchy oka			rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu			tinitus
Srdeční poruchy		bradykardie	supraventrikulární extrasystoly, atrioventrikulární blok prvního stupně; sinusová bradykardie; palpitace

Cévní poruchy

hypertenze

hypotenze

návaly

Gastrointestinální

poruchy

zvracení

nauzea

bolest břicha bolest horní části břicha průjem

dyspepsie břišní diskomfort

pocit na zvracení

Poruchy jater a žlučových cest

hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně		hyperhidróza	Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	svalové křeče	svalová slabost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	únava astenie malátnost
Vyšetření	snížení tělesné hmotnosti	zvýšení jaterních enzymů
Poranění, otravy a procedurální komplikace	pády lacerace

* Skupinové nežádoucí účinky hlášené s léky proti demenci inhibujícími acetylcholinesterázu zahrnují křeče/záchvaty (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Příznaky

Předpokládá se, že známky a příznaky významného předávkování galantaminem budou podobné jako při předávkování jinými cholinomimetiky. Tyto účinky postihují obvykle centrální nervový systém, parasympatický nervový systém a neuromuskulární přenos.

Kromě svalové slabosti nebo fascikulací může dojít k rozvoji některých nebo všech projevů cholinergní krize. Patří k nim těžká nauzea, zvracení, křeče v gastrointestinální oblasti, slinění, slzení, močení, defekace, pocení, bradykardie, hypotenze, kolaps a konvulze.

Postupující svalová slabost spolu s tracheální hypersekrecí a bronchospazmem může vést k ohrožení dýchání.

V rámci post-marketingového sledování byly hlášeny torsade de pointes, prodloužení QT intervalu, bradykardie, ventrikulární tachykardie a krátká ztráta vědomí v souvislosti s neúmyslným předávkováním galantaminem. V jednom případě, kde byla známa dávka, bylo osm 4 mg tablet (32 mg celkem) požito za jeden den.

Dva další případy náhodného předávkování dávkou 32 mg (nevolnost, zvracení, sucho v ústech respektive nevolnost, zvracení a bolest pod sternem) a jeden případ předávkování dávkou 40 mg (zvracení) vedly ke krátké hospitalizaci za účelem pozorování, během které došlo k plné úpravě. Jeden pacient, kterému bylo předepsáno 24 mg/den a který měl v anamnéze halucinace v průběhu uplynulých dvou let, omylem užíval 24 mg 2x denně po

8 /12

dobu 34 dnů, což u něj vedlo k rozvoji halucinací s nutností hospitalizace. Jiný pacient, kterému bylo předepsáno 16 mg/den ve formě perorálního roztoku omylem užil 160 mg (40 ml) a došlo u něj k pocení, zvracení, bradykardii a téměř k mdlobám hodinu poté, což si vynutilo nemocniční léčbu. Příznaky odezněly do 24 hodin.

Léčba

Jako ve všech případech předávkování je zapotřebí podniknout obecná podpůrná opatření.

V závažných případech lze jako obecné antidotum pro cholinomimetika použít anticholinergika jako je atropin. Doporučuje se počáteční dávka 0,5-1 mg i.v. s následnými dávkami dle klinické odpovědi. Vzhledem k průběžnému vývoji postupů léčby předávkování je vhodné konzultovat Toxikologické informační středisko, které poskytne nejnovější doporučení týkající se léčby předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti demenci, anticholinesterázy ATC kód: N06DA04

Mechanismus účinku

Galantamin, terciární alkaloid, je selektivní, kompetitivní a reverzibilní inhibitor acetylcholin-esterázy. Kromě toho galantamin zesiluje vlastní účinek acetylcholinu na nikotinové receptory, nejspíše vazbou na alosterické vazební místo receptoru. V důsledku toho lze u pacientů s demencí Alzheimerova typu dosáhnout zvýšené aktivity cholinergního systému vedoucí ke zlepšení kognitivní funkce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Galantamin byl původně vyvinut jako tablety s okamžitým uvolňováním k podávání 2x denně. V placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 5-6 měsíců se jako účinné jevily dávky galantaminu 16, 24 a 32 mg/den. Z těchto dávek byly 16 a 24 mg/den stanoveny jako doporučené udržovací dávky vzhledem k nej příznivějšímu poměru „prospěch/riziko“. Účinnost galantaminu byla prokázána pomocí výsledků měření, která hodnotila tři hlavní komplexy příznaků onemocnění a globální škály: ADAS-Cog/11 (Alzheimeťs Disease Cooperative Study-Cog-chování z hlediska kognitivních funkcí), DAD

(Disability Assessment in Dementia) a ADCS-ADL-Inventory (Activities of Daily Living - sledování schopnosti zvládat každodenní úkony běžného života), Neuropsychiatric Inventory, NPI (škála pro hodnocení poruch chování) a CIBIC-plus (komplexní posouzení nezávislým lékařem založené na rozhovoru s pacientem a jeho pečovatelem).

Kompozitní analýza reagujících pacientů založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem, CIBIC-plus nezměněn + zlepšen (1-4) a DAD/ADL skóre nezměněno + zlepšeno. Viz tabulka níže.

Zlepšení nejméně o 4 body oproti výchozímu stavu v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus nezměněn+zlepšen

Léčba

Změna v DAD > 0

GAL-USA-1 a GAL-INT-1 (6. měsíc)

Změna v ADCS/ADL -Inventory > 0 GAL-USA-10 (5. měsíc) _>

n (%)

Srovnání s placebem

n (%)

Srovnání s placebem

		reagující ch pacientů	rozdíl (95% CI)	p^- hodnot a^		reagující ch pacient ů	rozdíl (95% CI)	p^- hodnot a^
Klasická ITT#
Placebo	422	21 (5,0)	-		27 3	18 (6,6)	-	-
Gal 16 mg/d en					26 6	39 (14,7)	8,1 (3, 13)	0,003
Gal 24 mg/d en	424	60 (14,2)	9,2 (5, 13)	< 0,001	26 2	40 (15,3)	8,7 (3, 14)	0,002
Tradiční LOCF*
Placebo	412	23 (5,6)	“		26 1	17 (6,5)	“
Gal 16 mg/d					25 3	36 (14,2)	7,7 (2, 13)	0,005
Gal 24 mg/d en	399	58 (14,5)	8,9 (5, 13)	< 0,001	25 3	40 (15,8)	9,3 (4, 15)	0,001
# ITT: Intent to treat ^ CMH: test rozdílu od placeba. * LOCF: Last Observation Carried Forward.

Účinnost tobolek galantaminu s prodlouženým uvolňováním byl studován v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, GAL-INT-10 za použití 4týdenního období zvyšování dávek, s flexibilním dávkovacím režimem 16 nebo 24 mg/den po dobu 6 měsíců. Tablety galantaminu s okamžitým uvolňováním (Gal-IR) byly využity v pozitivním kontrolním rameni studie. Účinnost se vyhodnocovala pomocí ADAS-Cog/11 a doplňkové primární kritérium účinnosti se vyhodnocovalo pomocí CIBIC-plus škály. Sekundární koncové parametry účinnosti se posuzovaly pomocí ADCS- ADL a NPI škál. Tobolky galantaminu s prodlouženým uvolňováním (Gal-PR) vykazovaly statistický významné zlepšení ADAS-Cog/11 skóre ve srovnání s placebem; u CIBIC-plus škály nebyl ve srovnání s placebem pozorován statisticky významný rozdíl. Výsledky ADCS-ADL byly v 26. týdnu statisticky významně lepší ve srovnání s placebem.

Kompozitní analýza reagujících pacientů v týdnu 26 založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem, celkovým ADL skóre nezměněným + zlepšeným (> 0), a bez zhoršení CIBIC-plus skóre (1-4). Viz tabulka níže.

GAL-INT-10

Placebo

Gal-IR^T

Gal-PR*

p-hodnota

(Gal-PR* vs. Placebo)

(n = 245)

(n = 225)

(n = 238)

Kompozitní	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008
odpověď: n (%)

^ Tablety s okamžitým uvolňováním * Tobolky s prodlouženým uvolňováním

Vaskulární demence nebo Alzheimerova choroba s cerebrovaskulárním onemocněním

Výsledky 26týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie u pacientů s vaskulární demencí a pacientů s Alzheimerovou chorobou současně trpících cerebrovaskulárním onemocněním (smíšená demence) naznačují, že symptomatický účinek galantaminu přetrvává i u pacientů s Alzheimerovou chorobou současně trpících cerebrovaskulárním onemocněním (viz bod 4.4). V post-hoc analýze podskupiny pacientů trpících pouze vaskulární demencí nebyl pozorován žádný statistický významný účinek.

Ve druhé 26týdenní placebem kontrolované studii u pacientů s pravděpodobnou vaskulární demencí nebyl prokázán žádný klinický prospěch léčby galantaminem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pKa 8,2), slabě lipofilní s rozdělovacím koeficientem (Log P) n-oktanol/ tlumivý roztok (pH 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (pH 6) činí 31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra, S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů vytvářených během degradace galantaminu se jevily aktivními in vitro, avšak nedůležitými in vivo.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ±5,4%. Tobolky galantaminu s prodlouženým uvolňováním jsou s ohledem na AUC24h a Cmin bioekvivalentní tabletám s okamžitým uvolňováním podávaným 2x denně. C_max je dosaženo po 4,4 hodinách a je přibližně o 24 % nižší než u tablet. Potrava nemá významný vliv na AUC tobolek s prodlouženým uvolňováním. Pokud se tobolka podá s jídlem je Cmax je zvýšeno o cca 12 % a Tmax je prodlouženo o cca 30 minut. Tyto změny ale s největší pravděpodobností nemají klinický význam.

Distribuce

Střední distribuční objem je 175 l. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká, 18%.

Biotransformace

Až 75 % podaného galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu.

V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl- norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hodnot galantaminu. Pokud jde o hlavní formy lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál galantaminu.

Eliminace

Plazmatické koncentrace galantaminu klesají biexponenciálně, s terminálním poločasem přibližně 8-10 hodin u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace

11 /12

přibližně 200 ml/min s interindividuální 30 % variabilitou odvozenou z analýzy populace léčené tabletami s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg ³H galantaminu bylo 90-97 % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2-6,3 % ve stolici. Po intravenózním a perorálním podání se 18-22 % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální clearance činila přibližně 68,4 ±22,0 ml/min, což představuje 20-25 % celkové plazmatické clearance.

Závislost na dávce

Farmakokinetika galantaminu po podání tobolek s prodlouženým uvolňováním je u starších a mladých věkových skupin v rámci studovaného rozmezí 8 až 24 mg užívaných jedenkrát denně závislá na dávce.

Charakteristika u pacientů s Alzheimerovou chorobou

Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou o 30-40 % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u jedinců s pomalým metabolizmem CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než s rychlým metabolizmem, bimodalita se však u populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolizmu u běžné populace klinický význam.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

Eliminace galantaminu klesá s klesající clearance kreatininu, jak vyplývá ze studie u jedinců s poruchou funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou nemocí nejsou vrcholové a minimální plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance ž 9 ml/min. Z tohoto důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika galantaminu u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5-6 podle Child-Pughovy klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7-9 podle Child-Pughovy klasifikace) byly hodnoty AUC a poločasu galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2).

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika

V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus v 6. měsíci).

Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stej ném rozmezí jako u ostatních pacientů při témže dávkování.

Výskyt nauzey koreluje s vyššími vrcholovými plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity v dávkách, které jsou pod prahem toxicity u těhotných žen, prokázaly mírné opoždění vývoje u potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tobolky (obsah tobolky)

Polyvinyl-acetát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Povidon

Hydrogenovaný rostlinný olej Magnesium-stearát

Obal tobolky

Tělo tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Víčko

Červeň allura (E129)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Potisk

Šelak

Propylenglykol Hydroxid draselný Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PVC/PE/PVdC/Al blistr - 2 roky Al/Al blistr - 3 roky PP obal na tablety s PE víčkem - 2 roky HDPE lahvička - 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PE/PVdC/Al blistr: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Al/Al blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

PP obal na tablety s PE víčkem: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

HDPE lahvička: Uchovávejte v původním dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC/Al blistr: 7, 10, 28, 30, 30 x 1 (jednodávkový blistr), 56, 84, 98, 100 tobolek. PVC/PE/PVdC/Al blistr kalendářní balení po 28 a 28 x 1 tobolce (jednodávkový blistr),

Al/Al blistr: 7, 10, 28, 30, 30 x 1 (jednodávkový blistr), 56, 84, 98, 100 tobolek Al/Al blistr kalendářní balení po 28 a 28 x 1 tobolce (jednodávkový blistr),

PP obal na tablety s PE víčkem a vysoušedlem silikagelem: 500 tobolek

HDPE lahvička s PP dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem silikagelem: 90 tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Galantamin Mylan 8 mg: 06/803/11-C Galantamin Mylan 16 mg: 06/804/11-C Galantamin Mylan 24 mg: 06/805/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.12.2011

Datum posledního prodloužení registrace: 29.2.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.5.2016

14 /12