Sp.zn.sukls131029/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Sandoz 250 mg

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku. Pomocné látky se známým účinkem:

•    Ethanol (100 mg/ml)

•    Benzylalkohol (100 mg/ml)

•    Benzylbenzoat (150 mg/ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Inj ekční roztok v předplněné injekční stříkačce Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Fulvestrant Sandoz je indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním (ER+), lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo při progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)

Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech od zahajovací dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min) není třeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebyla bezpečnost a účinnost hodnocena, a proto je u těchto pacientů třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Při léčbě pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientů používat Fulvestrant Sandoz s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fulvestrant Sandoz u dětí od narození do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Fulvestrant Sandoz se podává jako dvě po sobě jdoucí 5ml injekce aplikované pomalou intramuskulární injekcí (1-2 minuty/injekce), po jedné injekci do každé hýždě.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant Sandoz s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant Sandoz je třeba používat s opatrností při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulárnímu způsobu podání je třeba používat Fulvestrant Sandoz s opatrností při léčbě pacientů s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientů léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu jsou často zaznamenávány tromboembolické příhody a byly pozorovány v klinických studiích s přípravkem Fulvestrant Sandoz (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku Fulvestrant Sandoz rizikovým pacientům je třeba na to brát ohled.

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Pediatrická populace

Fulvestrant Sandoz se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a účinnost u této skupiny pacientů (viz bod 5.1).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 10 % obj. ethanolu (alkoholu), tj. do 1000 mg v jedné dávce, což odpovídá do 20 ml piva nebo 8 ml vína.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg benzylalkoholu v jednom mililitru. Nesmí se podávat nedonošeným dětem nebo novorozencům. Může způsobit toxické a alergické reakce u kojenců a dětí do 3 let.

Tento léčivý přípravek obsahuje 150 mg benzyl-benzoátu v jednom mililitru. Může zvyšovat riziko žloutenky u novorozenců.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientům, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Pacientky ve fertilním věku musí být poučeny, aby v průběhu léčby používaly účinnou antikoncepci. Těhotenství

Fulvestrant Sandoz je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové nitrosvalové dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).

Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Sandoz k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení

V    průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Sandoz musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u člověka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinek přípravku Fulvestrant Sandoz na fertilitu u člověka nebyl studován.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant Sandoz nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V    průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Sandoz však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze strojů opatrnosti u pacientů, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.

4.8    Nežádoucí účinky

Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií nebo spontánních hlášení. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).

Následující kategorie četností nežádoucích účinků byly vypočteny na základě analýzy souhrnných bezpečnostních údajů léčebné skupiny s fulvestrantem v dávce 500 mg ve studii CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003), které porovnávaly fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg. Četnosti uvedené v následuj ící tabulce jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality řešitelem.

Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC). Četnosti výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), mně časté (> 1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Infekce a infestace	Časté	Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Snížení počtu krevních destiček
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivní reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Anorexie3
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Časté	Žilní tromboembolismus3, návaly horka
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea
	Časté	Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, Alp)3
	Časté	Zvýšená hladina bilirubinu3
	Méně časté	Selhání jaterc, hepatitida, zvýšená hladina GMT
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka (rash)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Bolest zad3
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Vaginální moniliáza, leukorhea, vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Astenie3, reakce v místě injekceb
	Méně časté	Krvácení v místě aplikace, hematom v místě aplikace

a

b

Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit podíl fulvestrantu v důsledku probíhajícího onemocnění.

Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace.

Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro bodový odhad. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientů v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii četnosti „méně časté“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U člověka nejsou žádné zkušenosti s předávkováním. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo souvisejících s antiestrogenním účinkem nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz bod 5.3). Dojde-li k předávkování, doporučuje se symptomatická podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladin proteinu estrogenového receptoru.

Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena klinická studie fáze III. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná	Druh odhadu;	fulvestrant 500 mg	fulvestrant 250 mg	Srovnání mezi skupinami (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
	srovnání léčby	(N =362)	(N=374)	Poměr rizik	95% CI	Hodnota p
PFS	K-M medián v měsících; poměr rizik
Všichni pacienti		6,5	5,5	0,80	0,68 ; 0,94	0,006
- podskupina AE (n = 423)		8,6	5,8	0,76	0,62 ; 0,94	0,013
- podskupina AI (n = 313)a		5,4	4,1	0,85	0,67 ; 1,08	0,195
OSb	K-M medián v měsících; poměr rizik
Všichni pacienti		26,4	22,3	0,81	0,69 ; 0,96	0,016c
- podskupina AE (n = 423)		30,6	23,9	0,79	0,63 ; 0,99	0,038c
- podskupina AI (n = 313)a		24,1	20,8	0,86	0,67 ; 1,11	0,241c
Proměnná	Druh odhadu; srovnání .léčby	fulvestrant 500 mg	fulvestrant 250 mg	Srovnání mezi skupinami (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
		(N=362)	(N=374)	Absolutní rozdíl v	95% CI	%
ORRd	% pacientů s OR; absolutní rozdíl v %
Všichni pacienti		13,8	14,6	-0,8	-5,8 ; 6,3
- podskupina AE (n = 296)		18,1	19,1	-1,0	-8,2 ; 9,3
- podskupina AI (n = 205) a		7,3	8,3	-1,0	-5,5 ; 9,8

CBR^e    % pacientů

s CB; Absolutní rozdíl v %

Všichni pacienti	45,6	39,6	6,0	-1,1; 13,3
- podskupina AE (n = 423)	52,4;	45,1	7,3	-2,2; 16,6
- podskupina AI (n = 313)a	36,2	32,3	3,9	-6,1; 15,2

> 24 týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byly provedeny dvě klinické studie fáze III. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. 77 % populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrant 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientů, kteří dostávali fulvestrant, oproti 85 % pacientů, kteří užívali anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že poměr rizik fulvestrantu

250 mg oproti anastrozolu pro přežití bez progrese je 0,95 (95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientů léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientů léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Účinky na endometrium v menopauze

Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti

Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze II zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Pediatričtí pacienti dostávali dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání nitrosvalové injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, C_max 25,1 [35,3 %] ng/ml, C_min 16,3 [25,9 %] ng/ml).V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po nitrosvalovém podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce

Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vd_ss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace

Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace

Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t./₂) po nitrosvalové aplikaci se řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní populace

V    populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin

Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita vysoká dávka krátkodoběji působícího nitrosvalově podávaného fulvestrantu. AUC u pacientů s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců.

Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyli hodnoceni.

Pediatrická populace

V    klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacienti byli ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně každý měsíc.

Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (C_min, _ss) a AUC_ss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Fulvestrant i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myositidy a granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myositidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramusulárními dávkami fulvestrantu u potkanů a psů byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců) pozorována arteritida zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientů (C_max > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u člověka při podávání klinických dávek.

9

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (nitrosvalové podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt benigních granulózních buněčných nádorů ovaria u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním cyklem. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým karcinomem prsu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)

Benzylalkohol Benzyl-benzoát Panenský ricinový olej

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

Předplněné injekční stříkačky uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek Fulvestrant Sandoz 250 mg se dodává v jedné nebo dvou předplněných injekčních

10

stříkačkách, sestávajících z válce ze silikonizovaného skla třídy 1, vybavených:

pojistným uzavíracím konektorem,

pístem ze silikonizované brombutylové pryže,

krytkou z brombutyl/syntetické izoprenové pryže,

polystyrenovým pístem,

polypropylenovou zarážkou.

Dále se ke každé předplněné injekční stříkačce dodává sterilní jehla.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro použití

Upozornění - bezpečnostní jehlu před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a při likvidaci stále za jehlou.

Injekční stříkačky se dodávají s bezpečnostní jehlou BD SafetyGlide® nebo Terumo SurGuard®.

Pokyny k bezpečnostní jehle BD SafetyGlide®

Platí pro obě injekční stříkačky:

•    Jehlu a injekční stříkačku opatrně vyjměte z obalu.

•    Ze špičky válce injekční stříkačky sejměte ochranný kryt.

•    Sloupnutím otevřete zevní obal a vyjměte bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide).

Bezpečnostní jehlu nasaďte na konektor Luer-Lock.

• Jehlu připojíte otáčením na konektor Luer.

Otáčejte, dokud nebude jehla pevně nasazena.

•    Krycí štít stáhněte přímým tahem z jehly tak, aby nedošlo k poškození její špičky.

•    Z j ehly sej měte pouzdro.

•    Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala nahoru a jemně tlačte na píst, dokud léčivý přípravek nedosáhne špičky injekční stříkačky. Ve válci nesmí být žádný vzduch.

•    Podávejte pomalu intramuskulárně (1 až 2 minuty/injekce) do hýždě. Pro pohodlí při aplikaci je seříznutí hrotu jehly orientováno směrem k rameni páčky.

Po injekci ihned prstem jednou klepněte na rameno páčky, čímž se aktivuje krycí mechanismus.

UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Zaslechnete cvaknutí. Vizuálně se přesvědčte, že hrot jehly je zcela zakryt.

Pokyny k bezpečnostní jehle Terumo SurGuard®

Platí pro obě injekční stříkačky:

•    Jehlu a injekční stříkačku opatrně vyjměte z obalu.

• Ze špičky válce injekční stříkačky sejměte krytku.

Injekční stříkačku na jehlu připevněte pomocí aseptického postupu. Uchopte jehlu za její dolní část, nikoli za pouzdro, a injekční stříkačkou otočte ve směru hodinových ručiček.

Z jehly odtáhněte bezpečnostní štít směrem k válci injekční stříkačky do úhlu ukázaného na obrázku. Poté odstraňte krytku jehly.

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala nahoru a jemně tlačte na píst, dokud léčivý přípravek nedosáhne špičky injekční stříkačky. Ve válci nesmí být žádný vzduch.

•    Podávejte pomalu intramuskulárně (1 až 2 minuty/injekce) do hýždě.

•    Po dokončení injekce jehlu vytáhněte z kůže a jednou rukou aktivujte bezpečnostní mechanismus, přičemž využijte některý ze tří postupů:

aktivace prstem aktivace palcem

aktivace o povrch

Aktivace se overí slyšitelným a/nebo hmatatelným „cvaknutím” a lze ji potvrdit vizuálně. Pokud si nejste jistí, že je bezpečnostní štít plně aktivován, tento krok opakujte.

Likvidace

Předplněné stříkačky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/494/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.10.2015 Datum posledního prodloužení:

10. DATUM REVIZE TEXTU

7.10.2015

13