Sp.zn.sukls191647/2013 Sp.zn.sukls46163/2014, sukls46165/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

FOXIS 37,5 mg / 325 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek FOXIS je indikován k symptomatické léčbě středně silných až silných bolestí u dospělých a dospívajících od 12 let.

Použití přípravku Foxis by mělo být vyhrazeno pro pacienty se středně silnými až silnými bolestmi, které se nezmírňují podáváním periferních analgetik a vyžadují kombinaci tramadol hydrochloridu a paracetamolu (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (od 12 let):

Přípravek FOXIS by se měl podávat pouze pacientům se středně silnými až silnými bolestmi, u nichž se považuje za vhodnou kombinace tramadol hydrochloridu a paracetamolu.

Dávka musí být upravena podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Doporučuje se počáteční dávka 2 potahované tablety přípravku FOXIS. Podle potřeby je možno tuto dávku zvýšit, nemá však být vyšší než 8 potahovaných tablet (což představuje 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu) za den.

Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Ze žádného důvodu se přípravek FOXIS nemá užívat déle, než je naprosto nezbytné (viz bod 4.4).

Je-li vzhledem k charakteru a závažnosti onemocnění nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba (a to pokud možno přerušovaná), je zapotřebí pacienta pečlivě pravidelně sledovat, aby bylo možné posoudit, zda je ještě nutné v léčbě pokračovat.

Pediatrická populace:

Účinnost a bezpečnost přípravku FOXIS u dětí mladších 12 let nebyla stanovena; proto se u této skupiny pacientů užívání přípravku nedoporučuje.

Starší pacienti:

Úprava dávky není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/dialýza a porucha funkce jater:

U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

U pacientů se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 10 ml/min) se užívání přípravku FOXIS s ohledem na přítomnost tramadolu nedoporučuje. V případech středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu 10 - 30 ml/min) je třeba prodloužit interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol odstraňuje velmi pomalu, není obvykle po dialýze zapotřebí podávat další dávku k udržení analgezie.

Osoby se závažnou jaterní insuficiencí nesmějí přípravek FOXIS užívat (viz bod 4.3). V případech středně těžké jaterní dysfunkce je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání.

Potahované tablety se polykají vcelku a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Nesmějí se půlit ani kousat.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na tramadol, paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.

-    Současná léčba inhibitory MAO nebo léčba ukončená před dobou kratší než dva týdny (viz bod 4.5).

-    Závažná jaterní insuficience.

-    Epilepsie nekontrolovaná léčbou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění:

-    U dospělých a dospívajících starších 12 let nesmí být překročena maximální denní dávka 8 potahovaných tablet přípravku FOXIS. Aby nedošlo k předávkování, je třeba pacienty poučit, že nesmějí doporučenou dávku překročit a že bez porady s lékařem nesmějí souběžně užívat žádný další lék (ani volně dostupný) obsahující paracetamol nebo tramadol hydrochlorid.

-    Při závažné renální insuficienci (clearance kreatininu < 10 ml/min) se přípravek FOXIS nedoporučuje.

-    Pacienti se závažnou jaterní insuficiencí nesmějí přípravek FOXIS užívat (viz bod 4.3). U pacientů s necirhotickým alkoholickým jaterním onemocněním je vyšší nebezpečí předávkování paracetamolem. V případech středně těžké jaterní insuficience je třeba pečlivě zvážit, zda není vhodné interval mezi dávkami prodloužit.

-    U osob se závažnou respirační insuficiencí se přípravek FOXIS nedoporučuje.

-    U pacientů závislých na opioidech není tramadol indikován jako substituční léčba. Tramadol je sice agonista opioidů, nepotlačuje však abstinenční příznaky po vysazení morfinu.

-    U predisponovaných pacientů léčených tramadolem nebo léky, jež mohou snižovat práh záchvatů, zejména selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklickými antidepresivy, antipsychotiky, centrálně působícími analgetiky nebo lokálními anestetiky, byly zaznamenány křeče. Léčeným epileptikům nebo pacientům se sklonem ke křečím by neměl být přípravek FOXIS podáván, pokud to není zcela nezbytné. Křeče byly pozorovány i v případech, kdy pacienti tramadol užívali v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, pokud dávky tramadolu překročí doporučenou horní hranici dávky.

-    Současné užívání opioidových agonistů-antagonistů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Opatření:

-    U pacientů závislých na opioidech, pacientů s kraniálním traumatem, pacientů náchylných ke křečím, pacientů s poruchou žlučového traktu, pacientů ve stavu šoku, pacientů, u nichž došlo z neznámých důvodů ke změně stavu vědomí, pacientů s obtížemi ovlivňujícími respirační centrum nebo respirační funkci a u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem je třeba podávat přípravek FOXIS s opatrností.

-    U některých pacientů může předávkování paracetamolem přivodit toxické poškození jater.

-    Tramadol podávaný v terapeutických dávkách může vyvolávat abstinenční příznaky. Vzácně byly zaznamenány případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

-    Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které nastávají po vysazení opioidů (viz bod 4.8).

-    V jedné studii bylo zjištěno, že užívání tramadolu v kombinaci s enfluranem a oxidem dusným při celkové anestezii zvyšuje možnost nabytí vědomí během operace. Dokud nebudou známy další informace, je třeba se při lehké povrchové anestezii užívání tramadolu vyhýbat.

Po dlouhodobé léčbě (> 3 měsíce) analgetiky, užívanými každý druhý den nebo častěji, se

může rozvinout nebo zhoršit bolest hlavy. Bolest hlavy způsobená nadměrným užíváním

analgetik nemá být léčena zvýšením dávky. V takových případech má být po konzultaci s

lékařem užívání analgetik přerušeno.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotoninergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:

•    Spontánní myoklonus

•    Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností nebo pocením

•    Tremor a hyperreflexie

•    Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční myoklonus

Vysazení serotoninergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.

Nedoporučuje se užívání souběžně s těmito látkami:

•    Alkohol

Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik.

Snížení pozornosti může být nebezpečné při řízení vozidel a obsluze strojů.

Je třeba, aby se pacienti vyvarovali požívání alkoholických nápojů a užívání léčivých přípravků, které alkohol obsahují.

•    Karbamazepin a další induktory enzymů

Riziko snížení účinnosti a zkrácení doby účinku v důsledku snížené koncentrace tramadolu v plazmě.

•    Agonisté/antagonisté opioidů (buprenorfin, nalbufin,pentazocin)

Snížení analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem vzniku abstinenčního syndromu.

Současné užívání s dalšími látkami, které je nutné zvážit:

•    Při léčbě tramadolem v časové souvislosti sjinými serotoninergními léky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo triptany, byly zaznamenány ojedinělé případy serotoninového syndromu. K příznakům serotoninového syndromu patří například zmatenost, agitace, horečka, pocení, ataxie, hyperreflexie, myoklonus a průjem.

•    Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty a benzodiazepiny.

Zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování fatální.

•    Ostatní látky působící tlumivě na centrální nervovou soustavu, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, další anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen.

Tyto léčivé přípravky mohou zesilovat tlumivý účinek na centrální nervovou soustavu. Snížení pozornosti může být nebezpečné při řízení vozidel a obsluze strojů.

•    Jelikož při souběžném užívání přípravku FOXIS s léky typu warfarinu bylo zaznamenáno zvýšení INR, je zapotřebí pravidelně vyhodnocovat protrombinový čas.

•    Další léčiva, o nichž je známo, že inhibují CYP3A4, jako je ketokonazol nebo erythromycin, mohou blokovat metabolismus tramadolu (N-demethylace) a pravděpodobně i metabolismus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl dosud prozkoumán.

•    Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a léčivých přípravků snižujících práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabiol).

Metoklopramid nebo domperidon může zvyšovat rychlost absorpce paracetamolu. Cholestyramin může absorpci snižovat.

V omezeném počtu studií bylo pozorováno, že užívání antiemetika ondansetronu, antagonisty receptorů 5-HT3, v předoperačním nebo pooperačním období vyvolalo u pacientů s pooperačními bolestmi zvýšenou potřebu tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Přípravek FOXIS je fixní kombinace léčivých látek obsahující tramadol, proto se nemá během těhotenství užívat.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Výsledky epidemiologických studií neprokázaly, že by v těhotenství při užívání doporučených dávek měl paracetamol škodlivé účinky.

Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol se nemá v těhotenství užívat, protože není k dispozici dostatečné množství důkazů o bezpečnosti užívání u těhotných žen. Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu nemá vliv na kontrakci dělohy. U novorozenců může způsobovat změny dechové frekvence, které však nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání v těhotenství by mohlo u novorozenců, po porodu vyvolávat v důsledku návyku abstinenční příznaky.

Kojení:

Přípravek FOXIS je fixní kombinace léčivých látek obsahující tramadol, proto se nemá v období kojení užívat.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, jeho množství však není klinicky významné. Podle publikované literatury nepředstavuje u žen, které užívají léky obsahující samotný paracetamol, kojení kontraindikaci.

Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během kojení může dítě přijmout zhruba 0,1 % dávky podané matce. Tramadol se nemá v době kojení užívat.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může vyvolávat ospalost nebo závratě, tento účinek se může zesilovat působením alkoholu nebo jiných léčiv tlumících CNS. Pokud se u pacienta tyto účinky objeví, nesmí pacient řídit ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými v klinických studiích s kombinací paracetamolu a tramadolu byly nevolnost, závratě a ospalost; ty byly pozorovány u více než 10 % pacientů.

Ke klasifikaci četnosti výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie: Velmi časté (> 1/10)

Časté (>1/100 to <1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy Není známo: hypoglykemie

Psychiatrické poruchy:

Časté: zmatenost, změny nálady (úzkostné stavy, nervozita, povznesená nálada), poruchy spánku

Méně časté: deprese, halucinace, noční děsy, amnézie Vzácné: léková závislost

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: závratě, spavost Časté: bolest hlavy, třes

Méně časté: mimovolní svalové kontrakce, parestézie, tinitus Vzácné: ataxie, záchvaty

Poruchy oka:

Vzácné: rozostřené vidění

Srdeční poruchy:

Méně časté: hypertenze, palpitace, tachykardie, arytmie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté: dyspnoe

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nauzea

Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjmy, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence Méně časté: dysfágie, melena

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: zvýšené hladiny jaterních transamináz

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: pocení, svědění

Méně časté: kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka)

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: třesavka, návaly horka, bolest na hrudi

Postmarketingové studie:

Velmi vzácné: zneužívání

Níže uvedené nežádoucí účinky nebyly v průběhu klinických studií pozorovány, ale jejich výskyt nelze v souvislosti podáváním tramadolu nebo paracetamolu vyloučit:

Tramadol

-    Posturální hypotenze, bradykardie, mdloby (kolaps).

-    Postmarketingové studie tramadolu odhalily vzácné případy ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.

- Vzácné případy: alergické reakce    s respiračními symptomy (např. dyspnoe, bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaktická reakce.

-    Vzácné případy: změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.

-    Po podání tramadolu se mohou objevit nežádoucí psychické účinky s individuálními rozdíly v intenzitě a povaze (v závislosti na osobnosti a délce léčby). Tyto účinky zahrnují změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie spojená s neklidem), změny aktivity (obvykle snížení, někdy zvýšení) a změny kognitivních a senzorických schopností (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).

-    Byly zaznamenány případy exacerbace astmatu, kauzální vztah k léčivu však nebyl zjištěn.

-    Mohou se objevit následující abstinenční příznaky, podobné jako u opioidů po přerušení léčby: agitovanost, úzkostné stavy, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální symptomy. Velmi vzácně byly po náhlém vysazení tramadol hydrochloridu pozorovány tyto symptomy: panické ataky, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezie, tinitus a neobvyklé CNS symptomy.

Paracetamol

-    Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, může se však projevit přecitlivělost, včetně vyrážky. Byly zaznamenány změny krevního obrazu, včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán.

-    Podle několika studií může paracetamol podávaný společně s látkami typu warfarinu způsobovat hypoprotrombinemii. Podle jiných studií se však protrombinový čas nemění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek FOXIS je fixní kombinace léčivých látek. V případě předávkování se mohou projevovat symptomy toxicity tramadolu nebo paracetamolu, popřípadě obou těchto léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadolem:

V zásadě lze při intoxikaci tramadolem očekávat stejné symptomy, jaké se projevují u ostatních centrálně působících analgetik (opioidů). Mezi tyto příznaky patří zejména mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dechu.

Symptomy předávkování paracetamolem:

Předávkování je nebezpečné, zejména u dětí. Symptomy během prvních 24 hodin zahrnují bledost, nevolnost, zvracení, anorexii a bolesti břicha. Během 12 - 48 hodin po požití paracetamolu může dojít k poškození jater. Může dojít ke změnám metabolismu glukózy a k metabolické acidóze. Při těžké intoxikaci může selhání jater vést až k encefalopatii, kómatu a smrti. I když nedojde k závažnému poškození jater, může se rozvinout akutní selhání ledvin s tubulární nekrózou. Byly také zaznamenány případy srdeční arytmie a pankreatitidy.

Dávky paracetamolu v rozmezí 7,5 - 10 g nebo vyšší mohou u dospělých vyvolat poškození jater. Předpokládá se, že se nadbytek toxického metabolitu ireverzibilně váže na jaterní tkáň (oproti situaci po požití normálního množství paracetamolu, kdy je tato látka adekvátně detoxifikována glutathionem).

Urgentní léčba:

-    okamžitý převoz na specializované oddělení;

-    udržování respiračních a oběhových funkcí;

-    před zahájením léčby je nutné co nejdříve po předávkování odebrat krev ke stanovení koncentrace paracetamolu a tramadolu v plazmě a k provedení jaterních testů;

-    jaterní testy je nutné provést na počátku (po předávkování) a následně je opakovat vždy po 24 hodinách. Obvykle se zjistí zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se po jednom až dvou týdnech vrací k normálním hodnotám;

-    je třeba vyprázdnit žaludek, a to buď vyvoláním zvracení, pokud je pacient při vědomí, nebo gastrickou laváží;

-    je třeba zahájit podpůrná opatření, jako je zajištění průchodnosti dýchacích cest a udržování kardiovaskulární funkce; k úpravě respirační deprese podat naloxon; při křečích podat diazepam.

-    hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol eliminuje z krve jen minimálně; proto se tyto postupy jako detoxikační zákroky při akutní intoxikaci přípravkem FOXIS nedoporučují.

Okamžitá léčba je při předávkování paracetamolem nezbytná. I v případě nepřítomnosti signifikantních časných symptomů je třeba pacienta neprodleně dopravit do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče. Pokud dospělý nebo dospívající požil zhruba 7,5 g paracetamolu nebo více nebo pokud dítě požilo během předchozích 4 hodin více než 150 mg/kg paracetamolu, je třeba provést gastrickou laváž. Čtyři hodiny po předávkování je třeba stanovit koncentraci paracetamolu v krvi, aby bylo možno určit (za použití nomogramu předávkování paracetamolem) riziko poškození jater. Může být zapotřebí podat perorálně methionin nebo intravenózně N-acetylcystein (NAC), který může mít do 48 hodin po předávkování příznivý účinek. Intravenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování. Nicméně se NAC má aplikovat i v případě, že od předávkování již uplynula doba delší než 8 hodin, a v aplikaci je třeba pokračovat po celou dobu léčby. Pokud je podezření, že předávkování bylo značné, je třeba léčbu pomocí NAC zahájit okamžitě. Musejí být dostupná všeobecná podpůrná opatření.

Bez ohledu na to, jaké množství paracetamolu postižený požil, je třeba NAC jako antidotum paracetamolu podat - ať již perorálně nebo intravenózně - co nejrychleji, pokud možno do 8 hodin od předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná opioidní analgetika; tramadol, kombinace; kód ATC: N02AX52

Analgetika

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista p, 5 a k opioidových receptorů, s vyšší afinitou k p receptorům. Dále kjeho analgetickému účinku přispívá inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšené uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nevykazuje žádný tlumivý účinek na respiraci, a to ani v širokém rozpětí analgetických dávek. Nemá vliv ani na gastrointestinální motilitu. Jeho kardiovaskulární účinky jsou obvykle mírné. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

U paracetamolu není přesný mechanismus analgetických vlastností známý; pravděpodobně zahrnuje centrální i periferní účinky.

V klasifikaci WHO představuje FOXIS analgetikum 2. stupně a podává se podle doporučení lékaře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je podáván ve formě racemické, směsi přičemž v krvi je detekována [-] i [+] forma tramadolu i jeho metabolitu M1. Tramadol je po podání absorbován rychle, nicméně je jeho absorpce pomalejší (a poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání potahované tablety obsahující tramadol + paracetamol (37,5 mg + 325 mg) je dosaženo maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) -tramadol /(-) - tramadol] a maximální plazmatické koncentrace 4,2 pg/ml (paracetamol), za 1,8 hodiny u [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t_1/2 jsou 5,1/4,7 hodin [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

V rámci farmakokinetických studií na zdravých dobrovolnících nebyly po jednorázovém ani opakovaném perorálním podání přípravku FOXIS pozorovány žádné významné změny kinetických parametrů obou léčivých látek v porovnání s podáním každé z těchto látek samostatně.

Absorpce:

Racemický tramadol je po perorálním podání absorbován rychle a téměř úplně. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg činí zhruba 75 %, po opakovaném podání stoupá až na přibližně 90 %.

Pokud jde o paracetamol, je po podání přípravku FOXIS jeho perorální absorpce rychlá a téměř úplná a probíhá hlavně v tenkém střevě. Maximální koncentrace paracetamolu v plazmě je dosaženo po 1 hodině, přičemž současné podání s tramadolem na ni nemá vliv.

Perorální podání přípravku FOXIS sjídlem nemá na koncentraci tramadolu nebo paracetamolu v plazmě ani na jejich absorpci žádný významný vliv; proto se může přípravek podávat nezávisle na jídle.

Distribuce:

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,P = 203 ± 40 l). Na proteiny v plazmě se váže zhruba z 20 %.

Paracetamol je v široké míře distribuován do většiny tělních tkání mimo adipózní tkáně. Jeho zdánlivý distribuční objem činí přibližně 0,9 l/kg. Malý podíl paracetamolu (~20 %) se váže na proteiny v plazmě.

Biotransformace:

Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Zhruba 30 % dávky je v nezměněné formě vyloučeno v moči, kdežto 60 % dávky je vyloučeno ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 na metabolit M1 a N-demethylací katalyzovanou enzymem CYP3A na metabolit M2. Metabolit M1 je pak dále metabolizován N-demethylací a konjugací s kyselinou glukuronovou. Eliminační poločas metabolitu M1 z plazmy je 7 hodin. Tento metabolit má analgetické účinky, které jsou silnější než u původního léčiva. Koncentrace metabolitu M1 v plazmě jsou několikanásobně nižší než koncentrace vlastního tramadolu a je nepravděpodobné, že by se klinický účinek po opakovaném podávání změnil.

Paracetamol je metabolizován zejména v játrech, a to dvěma hlavními cestami: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Druhá z obou cest se při dávkách vyšších než terapeutických může rychle saturovat. Malý podíl (menší než 4 %) je metabolizován cytochromem P450 na aktivní meziprodukt N-acetyl-benzochinon, který je za normálních podmínek užívání rychle inaktivován redukovaným glutathionem a po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou vyloučen s močí. Při značném předávkování je ovšem množství tohoto toxického metabolitu zvýšené.

Eliminace:

Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně ledvinami. Eliminační poločas paracetamolu činí u dospělých zhruba 2 - 3 hodiny; u dětí je kratší a u novorozenců a pacientů s cirhózou je mírně prodloužený. Paracetamol je vylučován zejména tvorbou glukuronidových a sulfátových konjugovaných derivátů, a to v závislosti na dávce. Z méně než 9 % je vyloučen v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci se poločas obou složek prodlužuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U této fixní kombinace tramadolu a paracetamolu nebyly provedeny žádné specifické předklinické studie k vyhodnocení jejích karcinogenních nebo mutagenních účinků či vlivu na plodnost.

U potomstva potkanů, jimž byla kombinace obou látek podávána perorálně, nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, které by bylo možno považovat za důsledek podávání přípravku.

U potkanů, jimž byla podána dávka toxická pro samici (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), tedy 8,3násobek maximální terapeutické dávky pro člověka, byly zjištěny embryotoxické a fetotoxické účinky. Teratogenní účinky nebyly ani při této dávce pozorovány. Embryotoxicita a fetotoxicita se projevila sníženou fetální hmotností a nárůstem přespočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadolu/paracetamolu), neměly na embryo ani na plod žádný toxický vliv.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly u tramadolu žádné potenciální genotoxické riziko pro člověka.

Výsledky studií karcinogenity neprokázaly žádné potenciální riziko pro člověka.

Ve studiích na zvířatech, kterým byly podávány vysoké dávky tramadolu toxické pro matku, byl zjištěn vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Reprodukční schopnost a vývoj potomků ovlivněny nebyly. Tramadol prochází placentou. U potkanů, jimž byl tramadol podán perorálně v dávce do 50 mg/kg (samečci) resp. 75 mg/kg (samičky), nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Rozsáhlé šetření neprokázalo žádný relevantní důkaz genotoxického rizika při podávání paracetamolu v terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

U paracetamolu podávaného v nehepatotoxických dávkách neprokázaly dlouhodobé studie na potkanech a myších žádné relevantní tumorigenní účinky.

Studie na zvířatech ani rozsáhlé zkušenosti u lidí neprokázaly reprodukční toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Předbobtnalý škrob Kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potahová soustava Opadry žlutá 03K82345 (hypromelosa 2910/6 (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, žlutý oxid železitý (E172))

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC-PVdC/Al blistry nebo

PVC/Al blistry Velikost balení:

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90nebo 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjórdur, Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/789/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 07.12.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.8.2014

13