Sp.zn.sukls242046/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluvastatin Teva 80 mg

tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje fluvastatinum 80 mg (ve formě fluvastatinum natricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním.

Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety, s vyraženým "93" na jedné straně a "7446" na druhé straně tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dyslipidemie

Léčba dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, jako doplněk k dietě, kdy dietní režim, nebo jiná nefarmakologická léčba (např.cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nejsou dostačující.

Sekundární prevence ischemické choroby srdeční

Sekundární prevence závažných srdečních příhod u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční po perkutánní koronární intervenci (PCI) (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Pro dávkování nerealizovatelné touto silou jsou k dispozici jiné síly fluvastatinu.

Dospělí

Dyslipidemie

Před zahájením léčby fluvastatinem by měli pacienti dodržovat standardní nízkocholesterolovou dietu, ve které by měli pokračovat i během léčby.

Úvodní a udržovací dávka by měla být zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu (LDL-C) a stanoveného cíle léčby.

Doporučený dávkovací režim je 20 až 80 mg denně. U pacientů, u kterých je cílem snížit hladinu LDL cholesterolu o <25%, je doporučenou úvodní dávkou 20 mg, tj. jedna 20 mg tobolka večer.

U pacientů, u kterých je cílem snížit hladinu LDL cholesterolu o >25%, je doporučenou počáteční dávkou 40 mg v jedné tobolce jednou denně večer. Dávka může být titrována až na 80 mg denně, podávaná jako jednotlivá dávka (jedna tableta s prodlouženým uvolňováním) v kteroukoli denní dobu, nebo jako jedna 40 mg tobolka podávaná dvakrát denně (jedna tobolka ráno a jedna večer).

Maximálního hypolipidemického účinku dané dávky je dosaženo během 4 týdnů. Úprava dávkování by se měla provádět ve 4týdenních nebo vícetýdenních intervalech.

Sekundární prevence u ischemické choroby srdeční

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční po perkutánní koronární intervenci je vhodná dávka 80 mg denně.

Fluvastatin je účinný v monoterapii. Pokud je fluvastatin používán s cholestyraminem nebo jinými pryskyřicemi, tak by měl být podáván nejméně 4 hodiny po pryskyřici, aby se zabránilo významné interakci způsobené navázáním tohoto léčivého přípravku na pryskyřici. V případech současného podání s fibráty nebo niacinem je nezbytné, aby byl pěčlivě zvážen prospěch a riziko souběžného podání (pro použití s fibráty nebo niacinem viz bod 4.5).

Pediatrická _ populace

Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

Před zahájením léčby fluvastatinem u dětí a dospívajících ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární hypercholestrolemií by měl pacient dodržovat standardní nízkocholesterolovou dietu a pokračovat v ní i během léčby.

Doporučená počáteční dávka je 20 mg, jedna tobolka fluvastatinu 20 mg. Úprava dávky by měla být prováděna v 6týdenních intervalech.

Dávky by měly být zvoleny individuálně podle výchozích hladin LDL cholesterolu a dle stanoveného cíle léčby. Maximální denní podaná dávka je 80 mg buď jako tobolka fluvastatinu 40 mg dvakrát denně nebo jako jedna tableta fluvastatin 80 mg jednou denně.

Podávání fluvastatinu v kombinaci s kyselinou nikotinovou, cholestyraminem nebo fibráty nebylo u dětí a dospívajících studováno.

Fluvastatin byl zkoumán pouze u dětí ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií.

Porucha funkce ledvin

Fluvastatin je vylučován játry, pouze méně než 6% podané dávky je vyloučeno močí. U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin zůstává farmakokinetika fluvastatinu nezměněna.

U těchto pacientů tedy není nutné dávkování upravovat, nicméně, vzhledem k omezeným zkušenostem s dávkami >40 mg denně by v případech těžké poruchy funkce ledvin (CrCL < 0,5 ml/sekundu nebo 30 ml/min) zahájení léčby těmito dávkami mělo být prováděno s opatrností.

Porucha funkce jater

Fluvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s přetrvávajícím zvýšením hodnot sérových transamináz nejasné etiologie (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší _ pacienti

Úprava dávky není u této populace nutná. Způsob _ podání Perorální podání.

Tobolky a tablety fluvastatinu mohou být užívány nalačno nebo s jídlem a měly by se polykat celé a zapíjet sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Fluvastatin je kontraindikován:

•    u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku fluvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;

•    u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo přetrvávajícím zvýšením hodnot sérových transamináz nejasné etiologie (viz body 4.2, 4.4 a 4.8);

•    během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní _ funkce

Tak jako u ostatních hypolipidemik se doporučuje provést vyšetření jaterních funkcí před zahájením léčby, dále pak za 12 týdnů po zahájení léčby nebo při zvýšení dávky, dále pak u všech pacientů v pravidelných intervalech. Pokud dojde ke zvýšení aspartátaminotransferázy nebo alaninaminotrasferázy o více než je trojnásobek horního limitu normální hodnoty a tyto hodnoty přetrvávají, měla by být léčba ukončena. Ve velmi vzácných případech byl pozorován vývoj pravděpodobně polékové hepatitidy, která vymizela po přerušení léčby.

U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo u osob se zvýšenou konzumací alkoholu léčených fluvastatinem je nutná zvýšená opatrnost.

Kosterní svalstvo

V souvislosti s fluvastatinem byla vzácně hlášena myopatie. Velmi vzácně byla pozorována myozitida a rabdomyolýza. U pacientů s nevysvětlitelnými difuzními bolestmi svalů, citlivostí svalů na dotek nebo svalovou slabostí a/nebo v případech značného zvýšení hodnot kreatinkinázy (CK) je nutné zvážit možnost výskytu myopatie, myozitidy nebo rabdomyolýzy. Pacienti by měli být proto informováni, aby neprodleně oznámili lékaři přítomnost nevysvětlitelné bolesti svalů, citlivosti svalů na dotek nebo svalové slabosti, a to zvláště tehdy, pokud jsou tyto příznaky doprovázeny malátností nebo horečkou.

Stanovení kreatinkinázy

V současné době nejsou u asymptomatických pacientů léčených statiny žádné důvody k rutinnímu monitorování plazmatické hladiny celkové CK nebo hladin jiných svalových enzymů. Pokud má být stanovena CK, tak by její stanovení nemělo být prováděno po usilovném cvičení nebo v případě přítomnosti jiné pravděpodobně možné příčiny zvýšení CK, která ztěžuje interpretaci nalezených hodnot.

Před zahájením léčby

Obdobně jako jiné statiny, fluvastatin by měl být lékaři předepisován s opatrností u pacientů s predispozičními faktory pro rabdomyolýzu a její komplikace. Stanovení hladiny CK by mělo být provedeno před zahájením léčby fluvastatinem v následujících případech:

•    Při poruchách funkce ledvin.

•    Při hypotyreóze.

•    Při osobní nebo rodinné anamnéze dědičných svalových onemocnění.

•    Při svalové toxicitě během předchozího podávání statinu nebo fibrátu.

•    Při abusu alkoholu.

•    U starších pacientů (> 70 roků) je nutné zvážit stanovení CK z důvodu přítomnosti jiných predispozičních faktorů pro rabdomyolýzu.

V    takovýchto situacích je nutné zvážit riziko léčby s ohledem na přínos léčby a doporučuje se klinické sledování. Pokud jsou významně zvýšeny výchozí hladiny CK (> 5x ULN), mělo by být pro potvrzení výsledků jejich stanovení zopakováno během následujících 5 až 7 dnů. Jestliže jsou výchozí hladiny CK stále významně zvýšeny (> 5x ULN), neměla by být léčba zahájena

V    průběhu terapie

Pokud se u pacientů užívajících fluvastatin vyskytnou svalové příznaky, jako je svalová bolest, svalová slabost nebo křeče, musí jim být stanoveny hladiny CK. Pokud jsou nalezené hladiny významně vyšší (> 5x ULN), musí být léčba ukončena.

Jestliže jsou svalové příznaky závažné a jsou příčinou každodenních potíží, i když je hladina CK < 5x ULN, mělo by být zváženo přerušení léčby.

V    případě, že příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o znovuzahájení léčby fluvastatinem nebo jinými statiny nejnižší dávkou a za přísného sledování pacienta.

Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno u pacientů léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu), fibráty, kyselinou nikotinovou nebo erythromycinem společně s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Po uvedení na trh byly hlášeny ojedinělé případy myopatie při souběžném podávání fluvastatinu s cyklosporinem nebo fluvastatinu s kolchicinem. Fluvastatin by v kombinaci s výše uvedenými léky měl být podáván s opatrností (viz bod 4.5).

Intersticiální onemocnění plic

Ojediněle byly při podávání některých statinů, zvláště při jejich dlouhodobém podávání, hlášeny případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi příznaky patří dušnost, neproduktivní, suchý kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti, horečka). V případě podezření na vznik intersticiálního onemocnění plic má být léčba statiny ukončena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetů, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

U pacientů mladších 18 let nebyla bezpečnost a účinnost léčby studována déle než dva roky. Údaje o fyzickém, intelektuálním a sexuálním vývoji při dlouhodobém podávání nejsou dostupné.

Dlouhodobá účinnost léčby fluvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Podávání fluvastatinu bylo studováno pouze u dětí ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (podrobnosti viz bod 5.1). U dětí před pubertou by mělo být před zahájením léčby pečlivě posouzeno potenciální riziko a přínos léčby, protože v této skupině jsou jen velmi omezené zkušenosti.

Homozygotní _ familiární hypercholesterolemie

Údaje o podávání fluvastatinu u pacientů s velmi vzácným onemocněním- homozygotní familiární hypercholesterolemií nejsou k dispozici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fibráty a niacin

Souběžné podávání fluvastatinu s bezafibrátem, gemfibrozilem, ciprofibrátem nebo niacinem (kyselina nikotinová) nemělo klinicky významný vliv na biologickou dostupnost fluvastatinu nebo jiných hypolipidemik. Protože bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy u pacientů léčených jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy souběžně s jakoukoli z těchto molekul, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžného podání a tyto kombinace podávat pouze se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Kolchicin

V ojedinělých případech byla při souběžném podávání fluvastatinu s kolchicinem hlášena myotoxicita zahrnující svalovou bolest, slabost a rabdomyolýzu. Je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžného podání a tyto kombinace podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Cyklosporin

Studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin ukazují, že biologická dostupnost fluvastatinu (až do dávky 40 mg/den) není u pacientů se stabilním režimem léčby cyklosporinem významně klinicky zvýšena. Výsledky jiné studie, kdy byly tablety fluvastatinu (80 mg fluvastatinu) podáván pacientům po transplantaci ledvin se stabilním cyklosporinovým režimem ukázaly, že expozice fluvastatinu (AUC) a maximální koncentrace (C_max) byly, ve srovnání s historickými (dříve získanými) údaji u zdravých jedinců, zvýšeny na dvojnásobek. Přestože zvýšení hladin fluvastatinu nebylo klinicky významné, měla by být tato kombinace používána s opatrností. Při kombinaci s cyklosporinem by počáteční a udržovací dávka fluvastatinu měla být co nejnižší.

Tobolky fluvastatinu (40 mg fluvastatinu) a tablety fluvastatinu (80 mg fluvastatinu) neměly žádný vliv na biologickou dostupnost cyklosporinu, pokud byly podávány současně.

Warfarin a _jiné deriváty kumarinu

Při souběžném podávání fluvastatinu a jednorázové dávky warfarinu nedošlo u zdravých dobrovolníků k nepříznivému ovlivnění plazmatických hladin warfarinu ani protrombinového času v porovnání s hodnotami po podání samotného warfarinu.

Nicméně, v ojedinělých případech byl pozorován výskyt epizod krvácení a/nebo prodloužení protrombinového času u pacientů, kterým je podáván fluvastatin v kombinaci s warfarinem nebo jinými deriváty kumarinu. U pacientů, kterým je podáván warfarin nebo jiné deriváty kumarinu, se doporučuje při zahájení a ukončení léčby fluvastatinem, nebo při změně dávky monitorovat protrombinový čas.

Rifampicin

Podávání fluvastatinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím podáván rifampicin, mělo za následek snížení biologické dostupnosti fluvastatinu přibližně o 50%. Přestože v současnosti neexistuje klinický důkaz o tom, že by u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) byl snížen hypolipidemický účinek fluvastatinu, může být opodstatněno vhodně upravit dávkování fluvastatinu, aby bylo dosaženo uspokojivého snížení hladin lipidů.

Perorální antidiabetika

Pro pacienty užívající perorálně sulfonylureu (glibenklamid (glyburid), tolbutamid) k léčbě na inzulinu nezávislého (typu 2) diabetu mellitu (NIDDM- non- inzulin -dependentního diabetu mellitu), nevede přidání fluvastatinu ke klinicky významným změnám glykemické kontroly.

U NIDDM pacientů léčených glibenklamidem (n=32) zvýšilo podání fluvastatinu (40 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů) průměrnou C_max glibenklamidu o cca 50%, AUC glibenklamidu o cca 69% a ti/₂, glibenklamidu o cca 121%. Glibenklamid (5 až 20 mg denně) zvyšuje průměrnou C_max fluvastatinu o 44% a AUC fluvastatinu o 51%. V této studii nedošlo k žádným změnám hladin glukosy, inzulinu a C-peptidu. Nicméně, pacienti, kterým je souběžně podáván glibenklamid (glyburidu) a fluvastatin, by měli být náležitě sledováni, jestliže je jim dávka fluvastatinu zvýšena na 80 mg denně.

Sekvestranty žlučové kyseliny

Fluvastatin by měl být podáván nejméně 4 hodiny po podání pryskyřice (např. cholestyraminu), aby se zamezilo významné interakci, způsobené navázáním fluvastatinu na pryskyřici.

Flukonazol

Podávání fluvastatinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím podáván flukonazol (inhibitor CYP 2C9), vedlo ke zvýšení expozice fluvastatinem o 84% a maximální koncentrace o 44%. Ačkoli nebylo klinicky prokázáno, že by byl u pacientů, kterým byl před podáním fluvastatinu po dobu 4 dní podáván flukonazol, změněn bezpečnostní profil fluvastatinu, je při souběžném podávání fluvastatinu s flukonazolem nutná opatrnost.

Antagonisté histaminových H receptorů a inhibitory _protonové _pumpy

Souběžné podávání fluvastatinu s cimetidinem, ranitidinem nebo omeprazolem vede ke zvýšení biologické dostupnosti fluvastatinu, toto zvýšení ale nemá žádný klinický dopad (relevanci).

Fenytoin

Celková míra změn ve farmakokinetice fenytoinu během souběžného podání s fluvastatinem je relativně malá a není klinicky významná. Tudíž je pravidelné vyšetřování hladin fenytoinu v plazmě během souběžného podávání s fluvastatinem dostačující.

Kardiovaskulární léčivé _přípravky

Při souběžném podávání fluastatinu s propranololem, digoxinem, losartanem nebo amlodipinem se nevyskytly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Pokud je fluvastatin podáván v kombinaci s těmito přípravky, není na základě farmakokinetických údajů nutná úprava dávkování nebo monitorování hladin.

Itrakonazol a erytromycin

Souběžné podávání fluvastatinu se silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolem a erytromycinem má minimální vliv na biologickou dostupnost fluvastatinu. Vzhledem k minimálnímu zapojení tohoto enzymu do metabolizmu fluvastatinu se neočekává, že by jiné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, cyklosporin) ovlivnily biologickou dostupnost fluvastatinu.

Grapefruitová šťáva

Protože nejsou k dispozici údaje o interakci fluvastatinu s jinými substráty CYP3A4, neočekává se, že by fluvastatin interagoval s grapefruitovou šťávou.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání fluvastatinu v těhotenství. Protože inhibitory HMG-CoA reduktázy snižují syntézu cholesterolu a pravděpodobně i jiných biologicky aktivních látek odvozených od cholesterolu, mohly by, pokud j sou podávány těhotným ženám, být příčinou poškození plodu. Proto je fluvastatin během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou kontracepci. Jestliže pacientka během léčby fluvastatinem otěhotní, je nutné léčbu přerušit.

Kojení

Na základě předklinických údajů se předpokládá, že fluvastatin přestupuje do mateřského mléka. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účincích fluvastatinu na novorozence / kojence. Fluvastatin je u kojících žen kontraindikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie o účincích fluvastatinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří mírné gastrointestinální symptomy, nespavost a bolesti hlavy.

Nežádoucí účinky (viz Tabulka 1) jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s jinými statiny:

•    Poruchy spánku (včetně nespavosti    a nočních    můr).

•    Ztráta paměti.

•    Sexuální dysfunkce.

•    Deprese.

•    Výjimečné případy intersticiálního    onemocnění    plic především při dlouhodobé terapii (viz

bod 4.4).

•    Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glykóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

Bezpečnostní profil fluvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní famiární hypercholesterolemií hodnocený u 114 pacientů ve věku 9 až 17 roků léčených ve dvou otevřených nesrovnávacích klinických studiích byl podobný profilu pozorovanému u dospělých. V žádné z těchto dvou studií nebyly pozorovány účinky na růst a pohlavní dospívání. Možnost těchto studií detekovat jakýkoli účinek léčby v této oblasti byl však nízký.

Laboratorní nálezy

Biochemické změny jaterních funkcí byly spojeny s podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a jiných hypolipidemik. Na základě souhrnné analýzy kontrolovaných klinických studií se potvrzené zvýšení hladin alaninaminotrasferázy nebo aspartátaminotranferázy o více než 3násobek horního limitu normálu vyskytlo u 0,2% pacientů užívajících tobolky fluvastatinu 20 mg/den, u 1,5 -1,8% užívajících tobolky fluvastatinu 40 mg/den, u 1,9% užívajících tablety fluvastatinu 80 mg/den a u 2,7 až 4,9% pacientů užívajících tobolky fluvastatinu 40 mg dvakrát denně. U většiny pacientů byly tyto abnormální biochemické nálezy asymptomatické. Výrazné zvýšení hladin CK na více než 5x ULN bylo pozorováno u velmi malého počtu pacientů (0,3 až 1,0%).

4.9 Předávkování

S předávkováním fluvastatinu jsou doposud jen omezené zkušenosti. Pro předávkování fluvastatinem neexistuje specifická léčba. Pokud by došlo k předávkování, měla by být léčba symptomatická a podle potřeby by měla být zahájena podpůrná opatření. Měly by být monitorovány jaterní funkční testy a hladina kreatinkinázy v séru.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy.

ATC kód: C10AA04.

Fluvastatin je plně syntetické hypolipidemikum, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je odpovědný za konverzi HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Fluvastatin působí hlavně v játrech a převážně je racemátem dvou erythro-enantiomerů, z nichž jeden má farmakologickou aktivitu. Inhibice biosyntézy cholesterolu snižuje cholesterol v jaterních buňkách, čímž je stimulována syntéza LDL receptorů a tím stoupá vychytávání LDL částic. Konečným výsledkem těchto mechanismů je snížení koncentrace cholesterolu v plazmě.

U pacientů s hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií snižuje fluvastatin celkový cholesterol, LDL cholesterol, Apo B a triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol.

Ve dvanácti placebem kontrolovaných klinických studiích byl 1621 pacientům s hypercholesterolémií typu IIa nebo IIb podáván samotný fluvastatin v denním dávkovacím režimu 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 6 týdnů. Při analýze trvající 24 týdnů, bylo zjištěno, že podávání denních dávek 20 mg, 40 mg a 80 mg vedlo k na dávce závislému snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B) a triglyceridů a ke zvýšení HDL cholesterolu (HDL-C) (viz Tabulka 2).

Ve třech pivotních studiích byl fluvastatin ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním podáván více než 800 pacientům. Délka aktivní léčby byla 24 týdnů a byly při ní porovnávány tablety fluvastatinu 80 mg s fluvastatinem 40 mg podávaným jednou nebo dvakrát denně. Tablety fluvastatinu (80 mg) podávány jednou denně významně snížily celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy (TG) a Apo B (viz Tabulka 2).

Terapeutické odpovědi bylo dosaženo během dvou týdnů a maximální odpovědi bylo dosaženo do čtyř týdnů. Po čtyřech týdnech léčby byl medián snížení LDL-cholesterolu 38% a v týdnu 24 (cílový parametr) byl medián snížení LDL-cholesterolu 35%. Bylo pozorováno také významné zvýšení HDL-cholesterolu.

Tabulka 2

Medián procentuální změny lipidových parametrů od výchozí hodnoty do týdne 24

Placebem kontrolované studie (tobolky fluvastatinu) a léčivou látkou kontrolované studie (fluvastatin tablety s prodlouženým uvolňováním)

	Celkový- r		TG	LDL-C	Apo B	HDL-C
Dávka	N	%A	N %A	N %A	N %A	N	%A
Všichni pacienti
Fluvastatin 20 mg (1)	747	-17	747 -12	747 -22	114 -19	747	+3
Fluvastatin 40 mg (1)	748	-19	748 -14	748 -25	125 -18	748	+4
Fluvastatin 40 mg dvakrát denně (1)	257	-27	257 -18	257 -36	232 -28	257	+6
Fluvastatin tablety s prodlouženým uvolňováním 80 mg (2) Výchozí hodnota TG >200 mg/dl	750	-25	750 -19	748 -35	745 -27	750	+7
Fluvastatin 20 mg (1)	148	-16	148 -17	148 -22	23 -19	148	+6
Fluvastatin 40 mg (1)	179	-18	179 -20	179 -24	47 -18	179	+7
Fluvastatin 40 mg dvakrát denně (1)	76	-27	76 -23	76 -35	69 -28	76	+9
Fluvastatin tablety s prodlouženým uvolňováním 80 mg (2)	239	-25	239 -25	237 -33	235 -27	239	+11

⁽¹⁾    Údaje pro tobolky fluvastatinu z dvanácti placebem kontrolovaných klinických studií.

⁽²⁾    Údaje pro fluvastatin tablety s prodlouženým uvolňováním 80 mg ze tří 24 týdenních kontrolovaných klinických studií.

Ve studii LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) byl účinek fluvastatinu na koronární aterosklerózu hodnocen kvantitativní koronarografií u mužů a žen (ve věku 35 až 75 let) s ischemickou chorobou srdeční a výchozími hodnotami LDL-C od 3,0 do 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V této randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii bylo 429 pacientů léčeno fluvastatinem v dávce 40 mg denně nebo placebem. Kvantitativní koronarografie byla provedena na počátku léčby a po 2,5 letech léčby. Angiogramy byly hodnotitelné u 340 ze 429 pacientů. Léčba fluvastatinem zpomalila progresi koronárních aterosklerotických lézí po 2,5 letech o 0,072 mm (rozdíly -0,1222 až -0,022 při 95% intervalu spolehlivosti) měřené podle změn minimálního průsvitu tepen (fluvastatin -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm). Nebyl prokázán žádný přímý vztah mezi angiografickými nálezy a rizikem kardiovaskulárních příhod.

Ve studii LIPS (Fluvastatin Intervention Prevention Study) byl účinek fluvastatinu na závažné nežádoucí srdeční příhody (MACE; tj. srdeční zástava vedoucí k úmrtí, nefatální infarkt myokardu a na revaskularizaci koronárních tepen) stanovován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u kterých byla provedena první úspěšná perkutánní koronární intervence. Do studie byli zařazeni muži a ženy (18 až 80 let) s výchozí hodnotou celkového cholesterolu v rozmezí 3,5 až 7,0 mmol/l (135 to 270 mg/dl).

V této randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii užívalo fluvastatin v dávce 80 mg denně po dobu 4 roků 844 pacientů. Riziko prvního výskytu MACE bylo významně sníženo o 22% (p=0,013) ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo (n=833 pacientů). Primární cílový parametr MACE se vyskytl u 21,4% pacientů léčených fluvastatinem vs. 26,7% pacientů léčených placebem (absolutní rozdíl rizika: 5,2%; 95% CI: 1,1 až 9,3). Tento příznivý účinek byl patrný především u pacientů s diabetes mellitus a u pacientů s postižením více tepen.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

Bezpečnost a účinnost tobolek fluvastatinu a fluvastatinu, tablet s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících ve věku 9-16 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena ve dvou otevřených, nekontrolovaných klinických studiích po dobu dvou let. Fluvastatinem bylo léčeno 114 pacientů (66 chlapců a 48 dívek). Fluvastatin byl podáván buď jako tobolky fluvastatinu (20 mg/den až 40 mg dvakrát denně) nebo jako fluvastatin 80 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním jednou denně za použití titrace dávky na základě odpovědi LDL-C.

Do první studie bylo zařazeno 29 chlapců před pubertou ve věku 9-12 let, kteří měli hladinu LDL-C > 90% hodnoty odpovídající věku a jednoho rodiče s primární hypercholesterolemií a rodinnou anamnézou buď předčasné ischemické choroby nebo xantomů šlach. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 226 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 137-354 mg/dl ekvivalent 3,6-9,2 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena tobolkami fluvastatinu dávkou 20 mg denně.

Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (40 mg 2x denně), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až

3,2 mmol/l).

Do druhé studie bylo zařazeno 85 chlapců a dívek ve věku 10-16 roků s LDL-C > 190 mg/dl (ekvivalent 4,9 mmol/l) nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a jeden nebo více rizikových faktorů pro ischemickou chorobu srdeční nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a prokázaný defekt LDL receptoru. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 225 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 148-343 mg/dl, odpovídající 3,8-8,9 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena tobolkami fluvastatinu 20 mg denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (fluvastatin 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientů bylo v pubertálním nebo postpubertálním věku (n=69 hodnocených pro stanovení účinnosti).

V    první studii (u prepubertálních chlapců) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20-80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 21% a LDL-C o 27%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 161 mg/dl, což odpovídá 4,2 mmol/l (rozmezí: 74-336 mg/dl -ekvivalent 1,9-8,7 mmol/l). Ve druhé studii (u pubertálních nebo postpuberálních chlapců a dívek) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20-80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 22% a LDL-C o 28%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 159 mg/dl, což odpovídá 4,1 mmol/l (rozmezí: 90-295 mg/dl- ekvivalent 2,3-7,6 mmol/l).

Většina pacientů v obou studiích (83% v první studii a 89% v druhé studii) byla vytitrována na maximální denní dávku 80 mg. Na konci studie dosáhlo v obou studiích 26-30% pacientů cílové hodnoty LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání nalačno dobrovolníkům je fluvastatin ve formě roztoku rychle a téměř kompletně (98%) absorbován. Po perorálním podání fluvastatinu, tablet s prodlouženým uvolňováním je jeho absorpce téměř o 60% pomalejší a střední doba absorpce je zvýšena přibližně o 4 hodiny. Je-li fluvastatin podáván s potravou, je jeho vstřebávání sníženo.

Distribuce v organismu

Hlavním místem účinku fluvastatinu i jeho metabolizmu jsou játra. Absolutní biologická dostupnost, stanovená na základě jeho koncentrací v krvi je 24%. Zdánlivý distribuční objem (Vz/f) léčivého přípravku je 330 litrů. Více než 98% cirkulujícího léčiva je navázáno na proteiny plazmy a tato vazba není ovlivněna ani koncentrací fluvastatinu, warfarinem, kyselinou salicylovou nebo glibenklamidem.

Biotransformace

Fluvastatin je metabolizován převážně v játrech. Hlavní cirkulující složky v krvi jsou fluvastatin a farmakologicky inaktivní metabolit kyseliny N-desisopropylpropionové. Hydroxylované metabolity jsou farmakologicky aktivní, ale v systému necirkulují.

Existuje mnoho alternativních metabolických cest biotransformace fluvastatinu pomocí cytochromu P450 (CYP450), a proto je metabolismus fluvastatinu relativně necitlivý k inhibici CYP450.

Fluvastatin inhiboval pouze metabolismus látek, které jsou metabolizovány CYP2C9. Přestože existuje potenciální možnost kompetitivní interakce mezi fluvastatinem a látkami, které jsou substráty CYP2C9, např. diklofenaku, fenytoinu, tolbutamidu a warfarinu, klinické údaje ukazují, že je tato interakce nepravděpodobná.

Eliminace z organismu

Po podání ³H-fluvastatinu zdravým dobrovolníkům byla radioaktivita vyloučená močí okolo 6% a 93% bylo vyloučeno stolicí. Na celkové vyloučené radioaktivitě se fluvastatin podílel méně než 2%. Plazmatická clearance (CL/f) fluvastatinu u člověka je stanovena na 1,8 +- 0,8 l/min. Na základě plazmatických koncentrací v ustáleném stavu nebyla po podání dávky 80 mg denně prokázána akumulace fluvastatinu. Po perorálním podání 40 mg fluvastatinu je terminální poločas vylučování fluvastatinu 2,3 +- 0,9 hodin.

Charakteristika u _pacientů

V    obecné populaci se plazmatická koncentrace fluvastatinu nemění v závislosti na věku ani pohlaví. Zvýšená terapeutická odpověď však byla pozorována u žen a starších jedinců. Vzhledem k tomu, že je fluvastatin vylučován převážně biliámí cestou a je podroben významné presystémové metabolizaci, může u pacientů s insuficiencí jater docházet k jeho kumulaci (viz body 4.3 a 4.4).

Děti a dospívající s heterozygotní _familiární hypercholesterolemií Farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Konvenční studie zahrnující farmakologické studie bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovaném podání, kancerogenity a reprodukční toxicity neukázaly žádná další rizika pro pacienta, kromě těch rizik, která lze v důsledku farmakologického mechanismu účinku očekávat. Ve studiích toxicity byly identifikovány různé změny, které jsou společné pro všechny inhibitory HMG-CoA reduktázy. Na základě klinických sledování je monitorování jaterních funkcí již doporučeno (viz bod 4.4). Jiné toxické projevy u zvířat nebyly relevantní pro použití u člověka, nebo se vyskytly při dávkách dostatečně překračujících maximální expozici u člověka. Toto indikovalo nízkou relevanci pro klinické použití. Přes teoretické úvahy o funkci cholesterolu při vývoji embrya, nenaznačovaly studie na zvířatech embryotoxický nebo teratogenní potenciál fluvastatinu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa krospovidon hyetelosa

granulovaná mikrokrystalická celulosa magnesium-stearát.

Potah tablety:

potahová soustava OPADRY II 85F18378 bílá, která obsahuje

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr, krabička.

Velikosti balení: 28, 30, 90 a 98 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/294/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.4.2011 / 17.10.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.11.2014

13/13