Fluorouracil Hospira 50 Mg/Ml Injekční Roztok
sp.zn. sukls164903/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Fluorouracil Hospira 50 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml roztoku obsahuje fluorouracilum 50 mg
Fluorouracilum 250 mg v 5 ml, 500 mg v 10 ml, 1000 mg v 20 ml, 5000 mg ve 100 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Paliativní léčba karcinomu tračníku, konečníku, prsu, žaludku a slinivky břišní u vybraných pacientů, u nichž je onemocnění považováno za chirurgicky nebo jinými prostředky neléčitelné.
4.2 Dávkování a způsob podávání
Doporučuje se podávat první kúru léčby za hospitalizace.
Přípravek Fluorouracil Hospira je určen pouze pro intravenózní podání. Je třeba zabránit extravazátům. Dávkování musí být individuální, stanoveno na základě aktuální hmotnosti pacienta. U obézních osob je třeba vycházet z beztukové hmotnosti a podobně je nutno postupovat v případě falešného váhového přírůstku v důsledku otoků, ascitu nebo jiné abnormální retence tekutin.
Doporučuje se před léčbou u každého pacienta provést pečlivé zhodnocení, aby mohlo být co nejpřesněji odhadnuto optimální úvodní dávkování fluoruracilu.
Fluoruracil se může používat v kombinaci s jinými cytotoxickými chemoterapeutiky, avšak nesmí se mísit přímo ve stejné nádobě s jinými chemoterapeutiky nebo intravenózními přípravky.
Úvodní dávkování
Podává se jednou denně 12 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně čtyři po sobě následující dny. Denní dávka nemá přesáhnout 800 mg. Neobjeví-li se známky toxicity, podá se 6., 8., 10. a 12. den 6 mg/kg, pokud nenastoupí toxické účinky. 5., 7., 9. a 11. den se žádná léčba nepodává. Léčbu je třeba přerušit 12. den, a to i v případě, že nejsou patrné žádné projevy toxicity (viz bod 4.4).
Pacientům s vysokým rizikem a osobám se špatným stavem výživy (viz body 4.3 a 4.4) je třeba podávat 6 mg/kg/den po 3 dny. Nedostaví-li se známky toxicity, podají se 3 mg/kg 5., 7. a 9. den, pokud se neprojeví toxické účinky. 4., 6. a 8. den se žádná léčba nepodává. Denní dávka nemá přesáhnout 400 mg. Sled
injekcí jednoho či druhého výše popsaného schématu tvoří "léčebnou kúru". Léčbu je třeba bezodkladně přerušit, pokud se objeví jakékoli známky toxicity.
Udržovací léčba
Pokud to dovolí projevy toxicity, pokračujte v léčbě podle jednoho z následujících schémat.
1. Opakujte dávkování první kúry každých 30 dní od posledního dne předchozí léčebné kúry.
2. Po odeznění toxických známek úvodní kúry podávejte udržovací léčbu s dávkováním 5-10 mg/kg/týden v jedné dávce. Nepřekračujte dávku 1 g týdně. U silně rizikových pacientů dávku redukujte. Berte v úvahu pacientovu reakci na předchozí kúru a upravte dávkování s ohledem na tuto zkušenost. Někteří pacienti obdrželi 9-45 kúr léčby v průběhu 12-60 měsíců.
Infuze
Denní dávka se podává formou intravenózní infuze během 30-60 minut nebo jako kontinuální infuze během 24 hodin. Tato denní dávka se podává v následujících dnech až do projevů toxicity nebo do celkové dávky 12-15 g. Po sobě následující injekce tvoří jednu léčebnou "kúru". Někteří pacienti obdrželi až 30 g při podávání nejvýše 1 g denně. Denní dávka by nikdy neměla přesáhnout 1 g. Mezi dvě "kúry" je třeba vložit 4-6týdenní interval.
Poznámky
Fluorouracil Hospira neobsahuje žádnou antimikrobiální konzervační látku.
Balení 5000 mg/ 100ml umožňuje kontinuální infuzi nebo opakované propichování uzávěru infuzní láhve a odebírání různých objemů roztoku podle potřeby pacienta (viz bod 6.3).
4.3. Kontraindikace
Přípravek Fluorouracil Hospira je kontraindikován u pacientů:
♦ s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
♦ ve špatném nutričním stavu;
♦ s myelosupresí
♦ s těžkou renální insuficiencí
♦ s potenciálně závažnými infekcemi (např. herpes zoster, varicela)
♦ v těhotenství a při kojení
Fluoruracil se nesmí podávat v kombinaci s brivudinem, sorivudinem a jejich jinými analogy.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Doporučuje se podávat fluoruracil pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s chemoterapií maligních nádorů a s užíváním silně účinných antimetabolitů.
Vzhledem k možnosti těžkých toxických reakcí se doporučuje, aby pacienti byli alespoň po dobu první léčebné kúry hospitalizováni.
Fluoruracil není určen k adjuvantní terapii u chirurgické léčby.
Nejvyšší opatrnosti je třeba při použití fluoruracilu:
♦ u vysoce rizikových pacientů s anamnézou radiační léčby vysokými dávkami ozařování v pelvické oblasti
♦ u pacientů s předchozí léčbou alkylačními látkami
♦ u pacientů s rozsáhlým postižením kostní dřeně metastazujícím nádorem
♦ u pacientů se žloutenkou, poruchou funkce jater nebo ledvin
♦ u pacientů se špatnou prognózou, kteří v nedávné době prodělali operaci
♦ u pacientů, kteří prodělali ozařování vysokými dávkami v oblastech kostí obsahujících kostní dřeň (pánve, páteře, žeber apod.)
♦ u pacientů s předchozím použitím jiného chemoterapeutika, které způsobuje myelosupresi
♦ u pacientů s rozšířením metastáz do kostní dřeně.
Upozornění
Fluoruracil je vysoce toxický lék s úzkým bezpečným terapeutickým rozpětím. Po adekvátní léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie. Počet se obvykle vrátí na normální hodnoty do 30. dne. Doporučuje se denní sledování počtu trombocytů a leukocytů a léčba má být přerušena, pokud počet trombocytů klesne pod 100 000/mm3 nebo počet leukocytů pod 3500/mm3. Pokud je celkový počet méně než 2000/mm3 a obzvláště, vyskytne-li se granulocytopenie, doporučuje se, aby byl pacient umístěn do ochranné izolace v nemocnici a léčen vhodným opatřením k prevenci systémové infekce. Pacienti musí být velmi pečlivě sledováni, protože terapeutická odpověď bez současných projevů toxicity je nepravděpodobná. I přes úzkostlivý výběr pacientů a pečlivou úpravu dávkování může dojít k závažné hematologické toxicitě, gastrointestinálnímu krvácení a dokonce i k úmrtí. I když je závažná toxicita pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem, příležitostně dochází k úmrtím i u pacientů v relativně dobrém stavu. Terapii je nutno neprodleně přerušit, pokud se objeví některá z níže uvedených známek toxicity.
- Stomatitida nebo ezofagofaryngitida - při prvním viditelném projevu.
- Leukopenie (počet leukocytů nižší než 3500) nebo rychle klesající počet leukocytů.
- Zvracení vzdorující léčbě.
- Průjmy, časté nebo s vodnatými stolicemi.
- Gastrointestinální ulcerace a krvácení.
- Trombocytopenie (počet trombocytů nižší než 100000).
- Krvácení.
Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou velmi časté a mohou být život ohrožující. Léčba má být přerušena při prvních příznacích orální ulcerace, nebo pokud se vyskytnou gastrointestinální nežádoucí účinky jako stomatitida, průjem, krvácení z gastrointestinálního traktu nebo hemoragie v jakémkoli místě. Poměr mezi účinnou a toxicku dávkou je malý a terapeutická odpověď pravděpodobně nebude bez jistého stupně toxicity. Proto je třeba dávat pozor na výběr pacientů a úpravu dávkování.
Podávání fluoruracilu by mělo být znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se pacient zotaví z výše uvedených příznaků.
Toxické příznaky se jen zřídka vyskytují během udržovací léčby. Pokud se však objeví, léčba musí být přerušena, dokud tyto projevy nevymizí.
Podávání 5-fluoruracilu bylo spojováno s projevy syndromu palmoplantární erytrodysestesie, rovněž známého jako syndrom ruka-noha (viz bod 4.8). To bylo hlášeno jako neobvyklá komplikace bolusové vysoké dávky nebo protrahované nepřetržité léčby fluoruracilem. Pro tento syndrom je charakteristické mravenčení rukou a nohou, které může během několika dnů přejít v bolest při držení předmětů nebo chůzi. Dlaně a chodidla jsou symetricky oteklé a zarudlé, distální články prstů bolestivé, v některých případech je patrná deskvamace. Po přerušení léčby se stav během 5-7 dní upraví. Přes zprávy o zmírnění syndromu palmoplantární erytrodysestesie po pyridoxinu nebyla účinnost ani bezpečnost této léčby určena.
Fluoruracil by měl být podáván s opatrností u pacientů se srdečním onemocněním. U pacientů užívajících fluoruracil může docházet k spazmům koronárních tepen a epizodám anginy pectoris (viz bod 4.8). Po podání fluoruracilu byly hlášeny abnormality na EKG a vzácně infarkt myokardu. Zdá se, že se angina pectoris dostavuje asi 6 hodin (v rozmezí několika minut až 7 dní) po třetí dávce (rozmezí 1-13 dávek).
Pacienti s již dříve existující ischemickou chorobou srdeční mohou být více ohroženi. K tlumení bolestí se zdají být vhodné nitráty nebo morfin; úspěch může mít preventivní léčba blokátorem kalciového kanálu.
Ojediněle byly hlášeny případy anginy pectoris, EKG abnormality a vzácně infarkt myokardu po podání fluoruracilu. Kardiotoxické nežádoucí účinky se většinou vyskytly během nebo pár hodin po prvním léčebném cyklu. U pacientů s předchozím ischemickým srdečním onemocněním nebo s kardyomyopatií je zvýšené riziko kardiotoxicity. Opatrnosti je proto zapotřebí u léčených pacientů, kteří pociťují bolest na hrudi během léčebných kúr, nebo u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Fluoruracil nemá být znovu podáván po zdokumentované kardiovaskulární reakci (arytmie, angina pectoris, změny ST segmentu), protože je zde riziko náhlého úmrtí.
Fluoruracil nejvýrazněji a v závislosti na dávce toxicky účinkuje na normální, rychle proliferující buňky kostní dřeně a sliznice gastrointestinálního traktu. Důsledkem účinků fluoruracilu způsobujících útlum kostní dřeně může být vyšší výskyt mikrobiální infekce, opožděné hojení a krvácení z dásní.
Snížení dávky je doporučeno u kachektických pacientů, s velkým operačním výkonem během předcházejících 30 dní, sníženou funkcí kostní dřeně, poruchou funkce ledvin nebo jater.
Dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) hraje důležitou roli v metabolismu fluoruracilu. Objevily se zprávy o zvýšené toxicitě fluoruracilu u pacientů, kteří mají sníženou aktivitu/deficit DPD. Pokud je to možné, stanovení DPD aktivity enzymu je indikováno před léčbou 5-fluoropyrimidiny.
Nukleosidová analoga, např. brivudin a sorivudin, které ovlivňují aktivitu DPD, mohou vyvolat zvýšení plazmatické koncentrace a zvýšení toxicity fluoropyrimidinu. Proto se doporučuje interval nejméně 4 týdnů mezi podáváním fluoruracilu a brivudinu, sorivudinu nebo jiných chemicky příbuznými analogy.
V případě náhodného podání nukleosidových analog pacientům léčených fluoruracilem, musí být přijata účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Je doporučena okamžitá hospitalizace. Musí být zahájena opatření k prevenci systémové infekce a dehydratace.
Je nutné se vyhnout delší expozici slunečnímu záření z důvodu rizika fotosenzitivity.
V souvislosti s fluoruracilem byly vzácně hlášeny závažné a neočekávané toxické reakce (včetně stomatitidy, průjmu, neutropenie a neurotoxicity). Tyto nežádoucí účinky jsou připisovány nedostatku aktivity dipyrimidindehydrogenázy, což má za následek sníženou clearance fluoruracilu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fluoruracilu u dětí nebyly stanoveny.
Užití u starších osob
Vzhledem k větší pravděpodobnosti poškození ledvin v souvislosti s věkem, bývá u starších pacientů léčených fluoruracilem nutná redukce dávkování.
Kombinovaná léčba
Toxicitu fluoruracilu zvýší jakákoli léčba, která dále zatíží pacienta, naruší výživu nebo tlumí funkci kostní dřeně (viz Interakce).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U různých purinů, pyrimidinů a antimetabolitů bylo prokázáno, že biochemicky modulují fluoruracil v in vitro testovacích systémech.
Puriny zahrnují inosin, guanosin, guanosin-5'-fosfát a deoxyinosin. Pyrimidiny zahrnují thymidin,uridin a cytidin.
Antimetabolity zahrnují methotrexát, tamoxifen, interferon, fosfonoacetyl-L-aspartát (PALA), alopurinol, hydroxyureu, dipyridamol a leukovorin (kalcium-folinát).
Další léky zahrnují metronidazol a cimetidin. Předchozí léčba cimetidinem před intravenózním podáním fluoruracilu zvýšila plochu pod křivkou koncentace k času (AUC) fluoruracilu o 27 %. Celková tělesná clearance byla snížena o 28 %. To může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím fluoruracilu.
Fluoruracil způsobuje změnu ve spektrofotometrickém spektru cytarabinu, pravděpodobně snižující jeho účinnost. Fluoruracil ve směsi s methotrexátem mění spektra obou látek.
Kombinovaná léčba s fluoruracilem a levamisolem byla spojena s multifokální zánětlivou leukoencefalopatií (MILE). Příznaky mohou zahrnovat ztrátu paměti, zmatenost, parestézii, letargii, slabost svalů, poruchy řeči, koma a křeče. Mozkomíšní mok může vykazovat mírnou pleocytózu a skeny z počítačové tomografie a magnetické rezonance mohou ukazovat léze v bílé hmotě, připomínající demyelinizaci. Pokud nastanou tyto příznaky, léčba by měla být ukončena okamžitě. Tyto potíže jsou alespoň částečně reverzibilní, pokud jsou fluoruracil s levamisolem vysazeny a podány kortikosteroidy. Použití levamisolu s fluoruracilem není nadále doporučováno NH&MRC „Pokyny pro klinickou praxi: Prevence, včasná detekce a léčba kolorektálního karcinomu“. Tento kombinovaný režim byl nahrazen fluoruracilem a leukovorinem.
Při současném užívání fenytoinu s kapecitabinem nebo jeho metabolitem fluoruracilem byly hlášeny zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu. Oficiální studie interakcí mezi fenytoinem a kapecitabinem nebyla provedena, ale za mechanismus interakce se považuje inhibice systému izoenzymu CYP2C9 kapecitabinem. Sérové hladiny fenytoinu trvale nad optimálním rozsahem mohou způsobit encefalopatii, nebo stavy zmatenosti (delirium, psychóza), nebo vzácně ireverzibilní cerebrální dysfunkci. Proto by pacienti užívající fenytoin současně s kapecitabinem nebo fluoruracilem měli být pravidelně sledováni s ohledem na zvýšené plazmatické hodnoty fenytoinu.
S dlouhodobou léčbou fluoruracilem s mitomycinem C byl spojen hemolyticko uremický syndrom, exacerbovaný krevní transfuzí.
Fluoruracil/Kalcium-folinát (leukovorin)
Kalcium-folinát může zvyšovat toxicitu fluoruracilu. Synergické cytotoxické interakce, jako jsou například ty, které poskytují fluoruracil s leukovorinem, prokázaly dobré terapeutické účinky, zejména u karcinomu tlustého střeva. Kombinace léčiv však může vést ke zvýšení klinické toxicity (gastrointestinální nežádoucí účinky) složky fluoruracil.
Fluoruracil/léky s depresivním účinkem na kostní dřeň/radiační léčba
Může dojít k sumaci depresivního účinku na kostní dřeň; v případě souběžného nebo následného užití dvou nebo více prostředků tlumících kostní dřeň, včetně radiace, může být zapotřebí snížit dávkování.
Fluoruracil/vakcíny obsahující usmrcené viry
Vzhledem k tomu, že léčba fluoruracilem může tlumit normální obranné mechanismy, může být protilátková odpověď na vakcínu snížena. Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovením pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresivního léku, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do 1 roku.
Fluoruracil/vakcíny obsahující živé viry
Protože normální obranné schopnosti mohou být v důsledku léčby fluoruracilem utlumeny, může souběžné podání vakcíny, obsahující živé viry, posílit replikaci virů vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a/nebo snížit pacientovu protilátkovou odpověď na vakcínu. Imunizaci těchto pacientů je možné provádět pouze s mimořádnou opatrností, po pečlivém hematologickém vyšetření a s vědomím a souhlasem lékaře, řídícího léčbu fluoruracilem. Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovou pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresi působícího léku, základním onemocnění a dalších faktorech.
Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do 1 roku.
Pacientům s leukémií v remisi se vakcína se živými viry podává nejdříve za 3 měsíce od poslední chemoterapie. U osob, které jsou v těsném kontaktu s pacientem, zejména rodinných příslušníků, je třeba posunout imunizaci perorální vakcínou s poliovirem.
Užívání fluoruracilu po dobu radioterapie může zesílit výsledný účinek. Doporučuje se upravit dávkování.
Fluoruracil se nemá používat v kombinaci s klozapinem vzhledem ke zvýšenému riziku agranulocytózy.
Zvýšený výskyt cévní mozkové příhody byl hlášen u pacientů s orofaryngeálním karcinomem, kteří byli léčeni fluoruracilem a cisplatinou.
Fluoruracil zvyšuje účinek jiných cytostatik a radiační terapie.
Současné podávání s antikoagulancii, jako je warfarin, může zesílit jejich protisrážlivý účinek.
Doporučuje se upravit dávkování podle opakovaných výsledků testů (Quick) na protrombinový čas.
Thiazidová diuretika mohou zesílit myelosupresivní účinek protinádorových látek.
Současné užívání fluoruracilu s allopurinolem může ovlivnit projevy nežádoucích účinků.
Diagnostické interference
Může dojít ke zvýšení alkalické fosfatázy, sérových transamináz, sérového bilirubinu a laktátdehydrogenázy.
Vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny může být zvýšeno. Plazmatický albumin může být snížen v důsledku lékem navozené malabsorpce bílkovin.
Byly hlášeny zvýšené hladiny celkového sérového tyroxinu (TT4) a celkového sérového trijódtyroninu (TT3) u eutyreoidních pacientů s pokročilým karcinomem prsu, léčených fluoruracilem užívaným v režimu jednoho léku. Hladiny se vrátily na úroveň před léčbou během čtyř týdnů po skončení léčby.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Nej sou k dispozici adekvátní a kontrolované klinické studie u těhotných žen, nicméně bylo hlášeno fatální poškození plodu a potraty. Podávání přípravku Fluorouracil Hospira je v průběhu těhotenství přísně kontraindikováno.
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby nedošlo k otěhotnění a aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby fluoruracilem.
Pokud je lék užíván během těhotenství, nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, pacientka by měla být plně informována o možném riziku pro plod. Rovněž se doporučuje genetické poradenství.
Muži léčení fluoruracilem mají být upozorněni, aby nepočali dítě během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby. Mužští pacienti mají být informováni, aby se poradili o možnosti konzervace spermatu před léčbou, protože existuje možnost ireverzibilní neplodnosti způsobené léčbou fluoruracilem.
Kojení
Vzhledem k tomu, že není známo, zda se fluoruracil vylučuje do mateřského mléka, nesmí matky během užívání tohoto přípravku kojit.
Fertilita
Vliv fluoruracilu na lidskou plodnost není znám; nicméně fluoruracil byl dostatečně studován na zvířatech pro určení vlivu na plodnost a na reprodukční schopnost obecně. U léků, jako je fluoruracil, které inhibují DNA, RNA a syntézu bílkovin, lze předpokládat, že nepříznivě ovlivňují gametogenezi. Proto se během cytotoxické léčby doporučuje používat nehormonální antikoncepci.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou dostupné žádné informace; řízení nebo obsluha strojů se nedoporučuje.
4.8. Nežádoucí účinky
Velmi časté (1/10)
Časté (1/10 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace Není známo Sepse
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté
Myelosuprese (leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie), anemie, agranulocytóza, neutropenie
Poruchy imunitního systému:
Velmi časté
Imunosuprese (se zvýšeným rizikem infekce)
Vzácné
Anafylaktické reakce, anafylaktický šok
Není známo
Generalizovaná alergická reakce
Endokrinní _ poruchy Není známo
Zvýšení T4 (celkový thyroxin), zvýšení T3 (celkový trijodthyronin)
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté Hyperurikémie Není známo Anorexie, dehydratace
Psychiatrické poruchy:
Vzácné
Dezorientace, zmatenost, euforie
Poruchy nervového systému:
Méně časté
Nystagmus, bolest hlavy, letargie, špatná artikulace, závratě, poruchy rovnováhy, svalová slabost. Tyto příznaky mohou přetrvávat i po přerušení léčby.
Velmi vzácné
Cerebelární syndrom, ataxie, leukoencefalopatie, encefalopatie, porucha hybnosti oka
Není známo
Symptomy Parkinsonovy choroby, pyramidové jevy, somnolence, optická neuritida, cerebrální ischémie
Méně než jedno procento pacientů, kteří užívali fluoruracil, nebo pacientů s deficiencí dihydropyrimidinové dehydrogenázy nebo se selháním ledvin bude postiženo ataxií, dysatrií, zmateností, desorientací, myastenií, aplazií, křečemi nebo kómatem nebo jinými projevy akutního cerebrálního syndromu v důsledku lékové neurotoxicity, i když incidence se zvyšuje, pokud se používají vysoké dávky nebo intenzivní denní režim. Dysfunkce je zcela reverzibilní a nemusí k ní dojít, když je lék znovu podán. Byly zaznamenány poruchy hybnosti oka, projevující se především jako porucha konvergence a divergence.
Poruchy oka:
Méně časté
Konjunktivitida, slzení, fotofobie, zastřené vidění, diplopie, snížení zrakové ostrosti Vzácné
Dakryostenóza
Není známo
Blefaritida, ektropium, poruchy hybnosti oka
Srdeční _ poruchy:
Velmi časté
Změny na EKG (změny ST úseku)
Méně časté:
Ischemie, angína pectoris, infarkt myokardu, myokarditida, srdeční nedostatečnost, arytmie, kardiomyopatie, kardiogenní šok
Není známo
Ischemie myokardu, srdeční zástava, náhlá srdeční smrt, bolest na hrudi (jako při angině pectoris)
Cévní poruchy:
Vzácné
Tromboflebitida, zrudnutí
Není známo
Periferní ischemie, Raynaudův syndrom, tromboembolie, hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné:
Epistaxe, bolest hrudníku
Gastrointestinální _ poruchy:
Velmi časté:
Stomatitida (příznaky zahrnují bolest, zarudnutí nebo vředy v ústní dutině nebo dysfagii), mukositida, faringitida, nauzea, zvracení, esofagitida, anorexie
Méně časté:
Žaludeční vřed a krvácení (může vést k přerušení léčby), odlučování tkáně, průjem, proctitis, gastrointestinální hemorhagie
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi vzácné:
Cholecystitida, hepatotoxicita
Není známo
Poškození jaterních buněk, nekroza jater (fatální případy), biliární skleróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:
Alopecie, syndrom palmární/plantární erytrodysestézie,
Méně časté:
Dermatitida, změny nehtů (např. difuzní povrchová modrá pigmentace, hyperpigmentace, nehtová dystrofie, bolest a zesílení nehtového lůžka, paronychie), onycholýza, kožní hyperpigmentace, fotosensitivita, kopřivka (svědící makulopapulární vyrážka, obvykle se vyskytující na končetinách a méně často na trupu, obvykle reverzibilní a reagující na symptomatickou léčbu), změny kůže (např. suchá kůže a fisury, erytém, svědivá vyrážka makulopapulózní, exantem, pruhovitá hyperpigmentace nebo depigmentace v okolí cév)
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté
Porucha spermatogeneze a ovulace
Celkové poruchy a reakce v míste aplikace:
Velmi časté:
Prekordiální bolest, únava, opožděné hojení ran, astenie, extravazace, malátnost, slabost; nedostatek
energie
Není známo:
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Vzhledem ke způsobu podávání není předávkování fluoruracilem pravděpodobné. Podávání fluoruracilu by mělo být přerušeno okamžitě, pokud dojde k předávkování a bylo by možné očekávat nauzeu, zvracení, průjem, gastrointestinální vředy a krvácení, nebo hemoragii, útlum kostní dřeně (včetně trombocytopenie, leukopenie a agranulocytózy), stomatitidu nebo esofaryngitidu.
Není známo žádné specifické antidotum. Léčba fluoruracilem musí být přerušena a okamžitě musí být zahájena symptomatická léčba.
Pacienty, kterým byla podána nadměrná dávka fluoruracilu, je třeba hematologicky monitorovat alespoň 4 týdny. V případě patologických projevů je třeba zavést příslušnou léčbu.
Nauzeu a zvracení je možno zmírnit pomocí antiemetik. Chronické předávkování může vést k vážné myelosupresi. Mělo by se provádět denní hematologické vyhodnocování, aby se zabránilo předávkování. Při jakýchkoliv známkách krvácení by měla být podána transfuze krve nebo krevních destiček. Pacienti by měli být pečlivě sledováni na výskyt přidružených infekcí, a pokud se objeví, měla by se ihned zahájit vhodná antibiotická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy pyrimidinu
ATC kód: L01BC02
Bylo zjištěno, že parenterálně podaný fluoruracil inhibuje růst lidských zhoubných nádorů a že jeho terapeutické účinky nejvíce působí na buňky kostní dřeně, střevní sliznice a určité tumory prsu, konečníku a tračníku.
Fluoruracil je antineoplastický antimetabolit. Je to fluorovaný pyrimidin strukturálně podobný uracilu. Přesný mechanismus (nebo mechanismy) účinku fluoruracilu nejsou určeny, ale lék jako antimetabolit zřejmě působí nejméně třemi různými cestami. Deoxyribonukleotid léku, 5-fluoro-2'-deoxyuridin-5'-fosfát, inhibuje tymidilát syntetázu, čímž inhibuje metylaci kyseliny deoxyuridylové na kyselinu tymidilovou, a interferuje tak se syntézou DNA. Navíc je fluoruracil v malém rozsahu inkorporován do RNA, čímž vzniká nepřirozená RNA. Za třetí inhibuje utilizaci preformovaného uracilu při syntéze RNA blokádou uracilfosfatázy.
Vzhledem k nepostradatelnosti DNA a RNA pro dělení a růst buněk fluoruracil patrně vyvolává růstovou dysbalanci a smrt buněk.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce
Po intravenózním podání je fluoruracil distribuován do nádorů, střevní sliznice, kostní dřeně, jater a dalších tkání. I přes omezenou rozpustnost v tucích překračuje lék snadno hematoencefalickou bariéru a distribuuje se v mozkomíšním moku a mozkové tkáni.
Distribuční studie u lidí a zvířat obvykle ukázaly vyšší koncentraci léku a jeho metabolitů v nádoru ve srovnání s okolní tkání a příslušné normální tkáni. Též bylo prokázáno delší přetrvávání fluoruracilu v některých nádorech než v normálních tkáních hostitele, snad v důsledku porušeného katabolismu uracilu. U potkanů proniká fluoruracil placentou. Není známo, zda se lék vylučuje do mateřského mléka.
Poločas
Střední poločas eliminace z plazmy je přibližně 16 minut, s rozmezím 8-20 minut, a je závislý na dávce. Za 3 hodiny po intravenózním podání nelze již intaktní lék v plazmě detekovat.
Exkrece
7-20% mateřské látky se do 6 hodin vyloučí nezměněno močí; 90% z toho je vyloučeno během první hodiny. Zbylý podíl podané dávky je metabolizován, především játry.
Katabolismus fluoruracilu končí inaktivními degradačními produkty (např. CO2, močovina a alfa-fluoro-beta-alanin). Inaktivní metabolity jsou v následujících 3-4 hodinách vyloučeny močí.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Mutagenita
V mikronukleámím testu byl pozorován pozitivní efekt na kostní dřeň myši. Fluoruracil ve velmi vysokých koncentracích vyvolával chromozomální zlomy v křečcích fibroblastech in vitro.
Fluoruracil se prokazatelně projevoval mutagenně u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae, ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 a TA 100.
Kancerogenita
Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní potenciál fluoruracilu, avšak několik studií na zvířatech, sledovaných až 1 rok po perorálním nebo intravenózním podání léku, nezjistilo žádný doklad o kancerogenitě.
Kancerogenní riziko u lidí není známo.
Teratogenita
Fluoruracil podán těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluoruracil působí teratogenně u laboratorních zvířat. Dávkování teratogenní pro zvířata byla až trojnásobkem maximální doporučované lidské terapeutické dávky. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry a deformace tlapek a ocásků.
Účinek na perinatální a postnatální vývoj
Nebyly studovány účinky fluoruracilu na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. Bylo však prokázáno, že fluoruracil překračuje placentu a dostává se do fetálního oběhu potkana.
Podání fluoruracilu vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U opic vedly mateřské dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluoruracilu.
U sloučenin, inhibujících syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.
Účinek na fertilitu a reprodukci
Účinky fluoruracilu na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyly u zvířat adekvátně studovány. Intraperitoneální podání 125-250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace chromozomů spermatogonií: také byla inhibována diferenciace spermatogonií s následnou přechodnou infertilitou.
Intraperitoneální podávání týdenních dávek 25-50 mg/kg po 3 týdny během preovulačních fází oogenezi u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí.
V limitované studii u králíků neměly ani jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 mg/kg po 5 dnů žádný vliv na ovulaci.
U sloučenin jako fluoruracil, které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na gametogenezu. Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje užívat nehormonální kontraceptiva.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam všech pomocných látek
Hydroxid sodný, voda na injekci.
6.2. Inkompatibility
Fluorouracil Hospira nemíchejte s jinými intravenózními přípravky ani dalšími chemoterapeutiky. Fluoruracil je fyzikálně inkompatibilní s doxorubicinem, epirubicinem a diazepamem. Pokud se fluoruracil smíchá s těmito léky, vytvoří se sraženina. Mezi injekcemi fluoruracilu a cytarabinu, methotrexátu, doxorubicinu, epirubicinu nebo diazepamu se doporučuje kompletní propláchnutí celé infuzní linky. Fluoruracil je inkompatibilní také s karboplatinou, cisplatinou a jinými antracykliny.
6.3. Doba použitelnosti 2 roky.
Chemická a fyzikální stabilita po naředění do infuze (0,9% NaCl nebo 5% roztok glukózy) byla doložena na dobu 48 hodin při teplotě 15-25 °C, chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska je však třeba přípravek použít ihned po naředění.
Chemická a fyzikální stabilita po prvním propíchnutí uzávěru infuzní lahve (5000 mg/100 ml) byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě 15 °C až 25 °C, chráněno před světlem.
Z mikrobiologického hlediska je však třeba přípravek použít ihned po otevření.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě 15-25 °C.
Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
6.5. Druh obalu a velikost balení
Pro balení 250 mg/ 5ml a 500 mg/10 ml - 1 lahvička
Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, papírová krabička
Pro balení 250 mg/5ml a 500mg/ 10 ml - 5 lahviček Ampule z bezbarvého skla, tvarovaná fólie, papírová krabička
Pro balení 1000 mg/ 20 ml - 1 lahvička
Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, papírová krabička
Pro balení 5000 mg/ 100ml- 1 lahvička
Zapertlovaná 125 ml infuzní lahev nebo 119 ml lahvička z bezbarvého skla, šedá chlorobutylová zátka, hliníkový uzávěr, zelený PP kryt, papírová krabička
6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním
Ředění přípravku
Fluorouracil Hospira inj. lze ředit 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní podání nebo 5% glukózy pro intravenózní podání. Fluorouracil Hospira nemíchejte s jinými intravenózními přípravky ani dalšími chemoterapeutiky.
Roztok Fluorouracil Hospira může během uchovávání změnit barvu; jeho účinnost ani bezpečnost tím nejsou negativně ovlivněny. Dojde-li k vzniku precipitátu v roztoku následkem vystavení nízkým teplotám, zahřejte roztok za důkladného protřepávání na teplotu 60° C; před podáním ho ochlaďte na teplotu těla.
Zacházení a likvidace
Tak jako u všech cytotoxických přípravků je třeba dodržovat určitá bezpečnostní opatření při práci s nimi a jejich likvidaci.
1. S lékem může zacházet pouze vycvičený personál. Těhotné ženy s přípravkem nesmí zacházet.
2. Příprava léku by měla probíhat ve vyhrazeném prostoru, nejlépe v boxu s vertikálním laminámím prouděním (Biological Safety Cabinet-Class II). Pracovní povrchy mají být kryty absorpčním papírem s umělohmotným rubem, který se po použití zlikviduje.
3. Je třeba užít ochranného oděvu, např. PVC rukavic, bezpečnostních brýlí, pláště na jedno použití a masky. Oči v případě kontaktu vymývejte velkým množstvím vody nebo fyziologického roztoku.
4. Všechny stříkačky a sety musí být opatřeny zakončením typu Luer-Lock. Možný vznik aerosolů lze snížit použitím jehel většího průměru a jehel s odvzdušněním.
5. Veškerý materiál, jehly, stříkačky, lahvičky a jiné věci, které přišly do styku s cytotoxickými léky, je třeba vyčlenit, uložit do polyetylénových sáčků s dvojitou stěnou a spálit při teplotě 1000° C nebo vyšší. Podobně je třeba zacházet s exkrety.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/255/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 4. 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 5. 8. 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
27.6.2016
1 3/13