Fluconazol Ardez
sp.zn.sukls117962/2016
Souhrn údajů o přípravku
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Fluconazol Ardez 2 mg/ml Infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: 1 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 2 mg.
Pomocné látky: 1 ml infuzního roztoku obsahuje 0,154 mmol sodíku (ve formě chloridu)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Fluconazol Ardez (flukonazol) je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).
Fluconazol Ardez je indikován u dospělých k léčbě:
• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4)
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4)
• Invazivní kandidózy
• Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální hygiena nebo topická léčba není dostatečná.
Fluconazol Ardez je indikován u dospělých k profylaxi:
• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokých rizikem rekurence
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké riziko relapsu
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových buněk krvetvorby (viz bod 5.1).
Fluconazol Ardez je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let:
Fluconazol Ardez se používá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazívní kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů.
Fluconazol Ardez se může používat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).
Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.
Dospělí
|
Indikace |
Dávkování |
Trvání léčby | |
|
Kryptokokóza |
Léčba kryptokokové meningitidy. |
Iniciální dávka: 400 mg v den 1 Následující dávka: 200 mg až 400 mg denně |
Obvykle činí alespoň 6 - 8 týdnů. U život ohrožujících infekcí může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně. |
|
Udržovací léčba k zabránění relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence. |
200 mg denně |
Po dobu neurčitou v denní dávce 200 mg. | |
|
Kokcidioidomykóza |
200 mg až 400 mg |
1 11 měsíců až do 24 měsíců nebo déle v závislosti na pacientovi. U některých infekcí zejména u meningeálníoh onemocnění může být zvažována dávka 800 mg denně. | |
|
Invazivní kandidóza |
Iniciální dávka: 800 mg v den 1 Následující dávka: 400 mg denně |
Obecně doporučované trvání léčby kandidemie je 2 týdny po první negativní hemokultuře a vymizení známek a příznaků odpovídajících kandidemii. | |
|
Léčba slizniční kandidóza |
Orofaryngeální kandidóza |
Iniciální dávka 200 mg až 400 mg v den 1. Následující dávka: 100 mg až 200 mg denně |
7 až 21 dní.(až do remise orofaryngeální kandidózy) Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením imunity |
|
Kandidóza jícnu |
Iniciální dávka 200 mg až 400 mg v den 1. Následující dávka: 100 mg až 200 mg denně |
14 až 30 dní. (až do remise kandidózy jícnu) Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením | |
|
Indikace |
Dávkování |
Trvání léčby | |
|
imunity | |||
|
Kandidurie |
200 mg až 400 mg denně |
7 až 21 dní. Delší doba může být užita u pacientů s těžkým postižením imunity | |
|
Chronická atrofická kandidóza |
50 mg denně |
14 dní | |
|
Chronická mukokutánní kandidóza |
50 mg až 100 mg denně |
Až 28 dní. Delší doba závisí na závažnosti infekce nebo na stavu imunity. | |
|
Prevence relapsu slizniční kandidózy u HIV pozitivních pacientů s vysokým rizikem relapsu |
Orofaryngeální kandidóza |
100 mg až 200 mg denně nebo 200 mg třikrát týdně |
Po dobu neurčitou u pacientů s chronickým potlačením imunity. |
|
Kandidóza jícnu |
100 mg až 200 mg denně nebo 200 mg třikrát týdně |
Po dobu neurčitou u pacientů s chronickým potlačením imunity. | |
|
Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s prolongovanou neutropenií |
200 mg až 400 mg |
Léčba má být zahájena několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní po odeznění neutropenie, poté, co počet neutrofilů přesáhne 1000/mm3. | |
Zvláštní populace
Starší
Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz Porucha funkce ledvin).
Porucha funkce ledvin
Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renální funkce léčeným opakovanými dávkami podáváme iniciální dávku 50 - 400 mg flukonazolu, na základě doporučené denní dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle následující tabulky:
|
Clearance kreatininu |
Procento doporučené dávky |
|
> 50 |
100% |
|
< 50 (bez dialýzy) |
50% |
|
Pravidelná dialýza |
100% po každé dialýze |
Pacienti na pravidelné dialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé dialýze, ve dnech bez dialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, má být přípravek Fluconazol Ardez pacientům s jaterní dysfunkcí podáván s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
Maximální dávka 400 mg denně nesmí být u dětí překročena.
Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě. Fluconazol Ardez se podává v jedné denní dávce každý den.
Děti se sníženou renální funkcí - viz dávkování v bodě „Porucha funkce ledvin" Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s renální insuficiencí studována (pro „Donošené novorozence" s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).
Kojenci, batolata a dětí (ve věku od 28 dní do 11 let
|
Indikace |
Dávkování |
Doporučení |
|
Slizniční kandidóza |
Počáteční dávka 6 mg/kg Následující dávky: 3 mg/kg denně |
První den léčby je vhodné podat iniciální dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny. |
|
Invazívní kandidózy Kryptokoková meningitida. - e. |
Dávka: 6 až 12 mg/kg denně |
V závislosti na celkové závažnosti infekce. |
|
Udržovací léčba k zabránění relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence. |
Dávka: 6 mg/kg denně |
V závislosti na celkové závažnosti infekce. |
|
Prevence kandidové infekce u imunitně |
Dávka: 3 až 12 mg/kg denně |
V závislosti na rozsahu a délce trvání indukované neutropenie (viz Užití u dospělých). |
Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):
V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu než bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozicei.
Novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní)
U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování u novorozenců jsou omezené, viz bod 5.2.
|
Věková skupina |
Dávkování |
Doporučení |
|
Novorozenci (0 až 14 dní) |
Stejná dávka v mg/kg ako pro novorozence, batolata, děti podávaná každých 72 hodin |
Maximální dávka 12mg/kg každých 72 hodin nesmí být překročena. |
|
Novorozenci (od 15 do 27 dní) |
Stejná dávka v mg/kg jako pro novorozence, batolata, děti podávaná každých 48 hodin |
Maximální dávka 12mg/kg každých 48 hodin nesmí být překročena. |
Způsob podání
Fluconazol Ardez lze podávat buď perorálně nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při převodu z intravenózní na perorální formu podání, nebo obráceně, není nutné měnit denní dávku.
Intravenózní infuze se má podávat nejvýše rychlostí 10 ml/min. Fluconazol Ardez je připraven v 0,9 % roztoku chloridu sodného; na 200 mg (100 ml lahev) připadá po 15 mmol Na+ a Cl". Vzhledem k tomu, že se flukonazol dodává ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů vyžadujících omezení příjmu sodíku či tekutin věnovat pozornost jejich celkově podanému množství.
Pokyny pro zacházení s přípravkem viz bod 6.6.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, k příbuzným azolovým látkám nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné podávání terfenadinu. Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem P450 CYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin je kontraindikováno u pacientů používající flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, celková míra klinické úspěšnosti byla méně než 20%. Z toho důvodu se Fluconazol Ardez nemá používat k léčbě tinea capitis.
Kryptokokóza
Průkaz účinosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený, což zamezuje doporučení dávkování.
Systémové endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy jako jsou parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplasmóza jsou omezené, což zamezuje doporučení dávkování.
Renální systém
Pacientům s renální dysfunkcí má být Fluconazol Ardez podáván s opatrností (viz také 4.2). Hepatobiliární systém
Pacientům s jaterní dysfunkcí má být přípravek Fluconazol Ardez podáván s opatrností.
Fluconazol Ardez je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.
Pacienti, u kterých se objeví během léčby přípravkem Fluconazol Ardez abnormální hodnoty jaterních testů, musí být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního poškození.
Pacient má být informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinku (závažná astenie, anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit a pacient má kontaktovat lékaře.
Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během postmarketingového sledování se u pacientů používajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně působícími rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit.
Pacientům s těmito potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených terapeutických dávkách.. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Dermatologické reakce
Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.
Hypersenzitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).
Cytochrom P450
Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a středně silný inhibitor CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor CYP2C19. Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).
Terfenadin
Současné podávání přípravku Fluconazol Ardez v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě monitorovat (viz body 4.3 a 4.5).
Pomocné látky
Přípravek obsahuje sodík 0,154 mmol/ml. To je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné _podávání s následujícími dalšími léčivými _přípravky _je kontraindikováno:
Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsade de pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3).
Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.
Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pimozid:_Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu.Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ervthromvcin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:
Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).
Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky: Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol
Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20%. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu.
Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.
Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky
Flukonazol je silný inhibitorem isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4-5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).
Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 ^g/kg) došlo u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.
Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-amitnptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je nezbytné.
Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.
Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu
7/17
prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky warfarinu může být nezbytná.
Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC i poločas midazolamu na 3,7-násobek respektive 2,2-násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4-násobek respektive 2,3-násobek. Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě s flukonazolem. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.
Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje koncentrace karbamazepinu v séru o 30%. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncnetraci/účinku.
Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipine, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.
Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax a AUC celekoxibu o 68% respektive 134%. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být nezbytné snížit davky celekoxibu na polovinu.
Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu.
Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvažuje, pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 jako např. atorvastatin a simvastatin nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání HMG-CoA reduktázových inhibitorů je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatininkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rabdomyolýza.
Imunosupresiva (t.j. cyklosporin. everolimus. sirolimus a takrolimus):
Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8-násobnému zvýšení AUC u cyklosporinu.Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti na jeho koncentraci.
Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.
Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.
Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E- 31 74), který je zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin Il, který se objevuje v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.
Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být nezbytná.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23% respektive 81%, v porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15% resp. 82% v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.
Ačkoli to nebylo specificky studováno flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID. Úprava dávky NSAID může být nezbytná.
Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC 24 fenytoinu o 75% a Cmin o 128%. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxikaci fenytoinem.
Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo k rozvoji akutní adreno-kortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení metabolismus prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adreno-kortikální nedostatečnosti.
Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80%. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.
Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50%, Cmax o přibližně 55% a to díky inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu. Interakce se sachinarem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky sachinaviru může být nezbytná.
Látky obsahující sulfonylmočovinu: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení dávky sulfonylmočoviny.
Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po 14 dní k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde.
Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem na CYP3A4.
Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích účinku souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinku souvisejících s CNS.
Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení Cmax a AUCt vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%) resp. 79% (90% CI: 40%, 128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.
Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84% respektive 74%, a to díky přibližně 45% snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128%. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení dávky zidovudinu.
Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a azithromycinem.
Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40% resp. 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o několika stech těhotných ženách léčených standardními dávkami flukonazolu (<200 mg/den), podávaného v jednorázových nebo opakovaných dávkách během prvního trimestru neprokázaly žádný nežádoucí účinek na plod. Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní dysplazie, velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (400 - 800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.
Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není nezbytně nutné.
Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným s výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.
Kojení
Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích nižších než jsou koncentrace plazmatické.
V kojení lze pokračovat po jednorázovém podání standardní dávky 200 mg flukonazolu nebo méně. Kojení se nedoporučuje po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu.
10/17
Fertilita
Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie sledující účinek přípravku Fluconazol Ardez na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku Fluconazol Ardez a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky objeví.
4.8. Nežádoucí účinky
Nejčastěji (>1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.
Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby přípravkem Fluconazol Ardez s následující četností výskytu: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů).
|
Orgánový systém |
Časté (>1/100 až <1/10) |
Méně časté (>1/1 000 až <1/100) |
Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Anemie |
Agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a neutropenie | |
|
Poruchy imunitního systému |
Anafylaxe | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Snížení chuti k jídlu |
Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hypokalemie | |
|
Psychiatrické poruchy |
Somnolence, insomnie | ||
|
Poruchy nervového systému |
parestézie, závratě, odchylky ve vnímání chuti | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu | |||
|
Srdeční poruchy |
Torsades de pointes (viz bod 4.4), prodloužení intervalu QT(viz bod 4.4) | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Konstipace, flatulence, sucho v ústech | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy (viz bod 4.4) a aspartátaminotransferázy (viz bod 4.4), zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (viz bod 4.4) |
Cholestáza (viz bod 4.4) , žloutenka (viz bod 4.4), zvýšený bilirubin (viz bod 4.4) |
Jaterní selhání (viz bod 4.4), hepatocelulární nekróza (viz bod 4.4), hepatitida (viz bod 4.4), hepatocelulární poškození (viz bod 4.4) |
|
Orgánový systém |
Časté (>1/100 až <1/10) |
Méně časté (>1/1 000 až <1/100) |
Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážka (viz bod 4.4) |
Vyrážka po podání léku (viz bod 4.4), urtikarie (viz bod 4.4), pruritus, zvýšené pocení |
Toxická epidermální nekrolýza, (viz bod 4.4), Stevens-Johnsonův syndrom (viz bod 4.4), akutní generalizovana exantematózní pustulóza (viz bod 4.4), exfoliativní dermatitida, angioedém, otoky v obličeji, alopecie |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Vyčerpání, malátnost, astenie, horečka |
Pediatrická populace:
Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinických studií u dětí, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního chování. Při předávkování je indikována symptomatická léčba s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku. Flukonazol je do značné míry vylučován močí. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina - antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01
Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14a-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 a-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 - 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.
Citlivost in vitro
In vitro, flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů kandid (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje široké spektum citlivosti, zatímco C. krusei je k flukonazolu rezistentní.
Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.
PK/PD charakteristika
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.
Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.
Byly hlášeny případy superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které jsou většinou přirozeně necitlivé k flukonazolu (např. Candida krusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu.
Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST):
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti -subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jaou uvedeny níže:
|
Antimykotikum |
Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S</R>) mg/l |
Hraniční hodnoty na druhu kandid nezávisléA S</R> | ||||
|
Candida albicans |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis | ||
|
Flukonazol |
2/4 |
IE |
-- |
2/4 |
2/4 |
2/4 |
S = citlivé, R = rezistentní
A. = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
IE = není jednoznačně určeno, zda druh bude dobře odpovídat na léčbu tímto antimykotikem.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání. Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává; plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují 90% hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30-90 minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentního ustáleného stavu koncentrace v plazmě po opakovaném podání jedné denní dávky je dosaženo za 4-5 dnů. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90ti procentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.
Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11-12%).
Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratům corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratům corneum. Při 1 denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 mikrogramů/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 mikrogramů/g tkáně. Při dávce 150 mg 1 týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratům corneum 23,4 mikrogramů/g tkáně a 7 dní po druhé dávce 7,1 mikrogramů/g tkáně.
Koncentrace flukonazolu v nehtech po 4 měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 mikrogramů/g ve zdravých nehtech a 1,8 mikrogramů/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.
Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11 % je vyloučeno ve změněné formě moči. Flukonazol je selektivní inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž inhibitor enzymu CYP2C19.
Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80% podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování 1 denně a 1 týdně u jiných indikací.
Farmakokinetika u renálního poškození
U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou. Po 3 hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50% flukonazolu.
Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.
Po podání 2 - 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38 pg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní - 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních infuzí v dávce 6mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74 (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (pg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.
Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla 1,54 pg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 □ 20,3 pg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin,
22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.
Karcinogeneze
Nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu u myší a potkanů, léčených perorálně po 24 měsíců dávkami 2,5, 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 2-7krát vyššími dávkami než jsou doporučené pro člověka). U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu.
Reprodukční toxicita
Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.
Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg byla popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormální kraniofaciální osifikace.
Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách od 20 mg/kg do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s
15/17
druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Chlorid sodný, voda na injekci.
6.2. Inkompatibility
Intravenózní injekce flukonazolu je kompatibilní s následujícími roztoky:
a) 20% glukóza
b) Ringerův roztok
c) Hartmannův roztok
d) chlorid draselný v glukóze
e) 4,2% bikarbonát sodný
f) aminofusin
g) fyziologický roztok.
Flukonazol se podává zavedenou kanylou naředěný v jednom z výše uvedených roztoků.
Ačkoli nebyla popsána žádná specifická inkompatibilita, nedoporučuje se před infuzí mísit flukonazol s jinými léky.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C, chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Silnostěnná lahvička z čirého bezbarvého skla s propichovací zátkou, hliníkovým krytem a flip-off víčkem, krabička.
Velikost balení: inf. sol. 2 mg/ml.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Fluconazol Ardez je určen k intravenózní infuzi po naředění.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ardez Pharma s. r.o., Kosoř, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
26/242/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
13. 7. 2005/26.9.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
12.5.2016
17/17