Sp.zn.sukls203796/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Flexyess 0,02 mg / 3 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,020 mg (ve formě ethinylestradiolum betadexum clathratum) a drospirenonum 3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktóza 46 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Tablety jsou světle růžové, kulaté a bikonvexní, na jedné straně jsou vyražena písmena “DS” v pravidelném šestiúhelníku.

Tablety mají průměr 6 mm a tloušťku 3 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Perorální kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Flexyess by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Flexyess v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání: perorální podání

Jak se přípravek Flexyess užívá

Flexyess se smí používat pouze v kombinaci s dávkovačem tablet Clyk. Dávkovač tablet pomáhá uživatelce dodržovat režim užívání.

Je nutno pečlivě přečíst návod k použití dávkovače tablet Clyk a uschovat jej pro budoucí opětné použití.

Návod, jak připravit dávkovač tablet Clyk k použití a jak dávkovat tablety, viz bod 6.6.

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Tablety se užívají kontinuálně minimálně 24 dnů.

Tablety Flexyess se mohou užívat kontinuálně po dobu až 120 dnů, po kterých musí následovat 4denní přestávka bez užívání tablet.

Užívání tablet se skládá ze dvou fází:

1.    Povinné fáze (1. až 24. den):

Na začátku užívání přípravku Flexyess se tablety užívají kontinuálně minimálně 24 dnů.

Dávkovač Clyk ukazuje, zda je možné zahájit 4denní přestávku v užívání. Během prvních 24 dní (povinná fáze) nedovolí dávkovač tablet zahájit 4denní přestávku v užívání.

2.    Volitelná fáze (25. až 120. den):

V průběhu 25.-120. dne se tablety mohou kontinuálně užívat až po dobu maximálně 120 dnů. Během tohoto období se ženy mohou rozhodnout samy, kdy zahájí 4denní přestávku v užívání.

Tato 4denní přestávka se může zahájit pouze tehdy, když byly tablety užívány kontinuálně nejméně 24 dní.

Během volitelné fáze dávkovač Clyk umožní uživatelce zahájit 4denní přestávku v užívání kdykoli.

Čtyřdenní přestávka nikdy nesmí začít později než po 120 dnech kontinuálního užívání tablet.

Interval bez užívání tablet nesmí být nikdy delší než 4 dny.

Dávkovač Clyk automaticky zahájí 4denní přestávku v užívání po 120 dnech kontinuálního užívání tablet.

Během 4denní přestávky v užívání se obvykle objeví krvácení, které nemusí být ukončeno před dalším užíváním tablet.

Po každé 4denní přestávce v užívání začíná nový cyklus užívání v délce minimálně 24 dní až maximálně 120 dní.

Po uplynutí 4denní přestávky dávkovač Clyk tablet automaticky upozorní uživatelku, že začíná nový cyklus užívání a že se opět každý den užívá tableta.

Nikdy není povoleno zahajovat 4denní přestávku v užívání během povinné fáze, kdy se tablety užívají po dobu minimálně 24 dnů.

Jestliže se ve volitelné fázi (25.-120 den) objeví kontinuální krvácení nebo špinění po dobu tří po sobě jdoucích dnů, je vhodné zahájit 4denní přestávku v užívání. Tak se může snížit celkový počet dnů s krvácením.

Tato 4denní přestávka v užívání se může zahájit pouze tehdy, pokud byly tablety užívány kontinuálně nejméně 24 dní.

Jak začít Flexyess užívat

•    Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí 1. den přirozeného cyklu ženy (tedy v první den menstruačního krvácení). Zahájení užívání je možné i 2. až 5. den, ale v tomto případě je nutné během prvních 7 dní prvního cyklu použít navíc bariérovou metodu kontracepce.

•    Přechod z kombinované hormonální kontracepce (kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti)

Žena by měla zahájit užívání přípravku Flexyess nejlépe v den následující po dni užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivou látku) jejího předchozího kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po intervalu placebo tablet jejího předchozího COC. V případě předchozího použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání přípravku Flexyess nejlépe v den jejich odstranění, ale nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

•    Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, inj ekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z pilulky s progestagenem kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.

•    Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další antikoncepční opatření.

•    Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud užívání zahájí později, je třeba doporučit současné používání některé bariérové kontracepční metody po dobu prvních 7 dní od začátku užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6

Postup při vynechání tablet

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 24 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tablety pak užije v obvyklou dobu

Je-li užití tablety opožděno o více než 24 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další postup v případě vynechání tablet se pak může řídit následujícími dvěma základními pravidly:

1.    doporučený interval bez užívání tablet je dlouhý 4 dny, užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2.    K dosažení dostatečné suprese hypothalamo - hypofyzo - ovariální osy je nutné brát tablety nepřerušené sedm dní po sobě.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

•    1.-7. den

Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud během předchozích 7 dní došlo ke styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k intervalu bez užívání tablet, tím vyšší je riziko otěhotnění.

•    8.-24. den

Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud byly během 7 dní předcházejících opomenutí tablety užívány správně, není nutno podnikat další kontracepční opatření. Pokud tomu tak není nebo pokud došlo k opomenutí více než 1 tablety, doporučuje se použití další kontracepční metody do té doby, dokud nedojde k nepřetržitému užití tablet po dobu nejméně 7 dní.

• 25.-120. den

Riziko snížené spolehlivosti je vysoké kvůli nacházejícímu intervalu bez hormonů.

Přesto však upravením schématu užívání tablet lze předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-li se žena řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1.    Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu, dokud nevyužívá alespoň 7 tablet bez přerušení.

2.    Žena se také může rozhodnout zahájit interval bez tablet v délce 4 dnů, včetně dnů, kdy vynechala tablety, aby vyvolala krvácení z vysazení a poté začala nový cyklus užívání Flexyess.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v následujícím intervalu bez tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních poruch

V případě závažných gastrointestinálních poruch (tj. zvracení nebo průjmu) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde-li ke zvracení během 3 - 4 hodin po užití tablety, postupujte podle bodu 4.2 týkajícího se rad ohledně vynechaných tablet. Jestliže žena nechce měnit svůj normální harmonogram užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) navíc z dávkovače tablet.

Další informace o zvláštních populacích

Děti a dospívající

Flexyess je indikován pouze po menarche.

Starší pacientky

Neuplatňuje se. Flexyess není indikován po menopauze.

Pacientky s poruchou funkce jater

Flexyess je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater. Viz také body 4.3 a 5.2.

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Flexyess je kontraindikován u žen se závažným onemocněním ledvin nebo akutním selháváním ledvin. Viz také body 4.3 a 5.2.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])

o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)

o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);

o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;

o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

• diabetes mellitus s cévními příznaky;

•    závažná hypertenze;

•    závažná dyslipoproteinémie.

•    Těžké jaterní onemocnění stávající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.

•    Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.

•    Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).

•    Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (tj. pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně.

•    Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Flexyess s ženou prodiskutována.

V    případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Flexyess ukončit.

V    případě podezření nebo potvrzení žilního tromboembolismu (VTE) nebo arteriálního tromboembolismu (ATE) musí být přerušeno užívání kombinované hormonální antikoncepce (CHC). V případě, že je antikoagulační léčba zahájena, měla by být užívána adekvátní alternativní antikoncepce a to z důvodu teratogenních účinků antikoagulační léčby (kumariny).

• Cirkulační poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Flexyess mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Flexyess, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se¹, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6² případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Flexyess je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma.	V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.
	Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud přípravek Flexyess nebyl předem vysazen.
Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE	Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní

	kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

-    jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

-    bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

-    zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

-    náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

-    náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

-    ostrou bolest na hrudi;

-    těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

-    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nej sou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulámí příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Flexyess je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let
Kouření	Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna	Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erytematodes.

V případě příznaků bv mělo být ženě doporučeno, abv vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

-    náhlou necitlivost nebo slabost obličeje. paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

-    náhlé potíže s chůzí. závratě. ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

-    náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

-    náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

-    náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

-    ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

-    bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

-    nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

-    pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

-    pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

-    extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

-    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

•    Nádory

V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání COC (déle než 5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry tento výsledek souvisí s dalšími zjištěnými faktory v oblasti sexuálního chování a dalšími faktory, například lidským papilloma virem (HPV).

•    Meta-analýza 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku onemocnění. Tyto studie nepřinášejí důkaz o příčinném vztahu. Zjištěný rizikový trend může být způsoben časnější diagnostikou nádoru u uživatelek COC, biologickými účinky COC či kombinací obou faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.

•    Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jatemí tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

•    Při užívání vysokodávkovaných COC (50 pg ethinylestradiolu) je sníženo riziko karcinomu endometria a ovarií. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná COC, musí být ještě potvrzeno.

•    Ostatní stavy

Progestagenní složka Flexyess je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává zvýšení hladiny draslíku. V klinické studii však u některých pacientek s mírným nebo středně těžkým poškozením ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých přípravků došlo během užívání drospirenonu k mírnému, ale ne signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto doporučujeme kontrolovat sérové koncentrace draslíku během prvního užívacího cyklu u pacientek s renální nedostatečností a předchozí sérovou koncentrací draslíku v horní části referenčního rozsahu, a zvláště pak při přidružené aplikaci draslík šetřících přípravků. Viz také bod 4.5.

Ženy s projevem či rodinou anamnézou hypertriglyceridémie mohou mít při užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u řady žen užívajících COC hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup krevního tlaku je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno okamžité vysazení COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC je nutno vysadit. Uzná-li lékař za vhodné, COC lze opět nasadit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku.

Zhoršení nebo první projev následujících stavů byl hlášen v souvislosti s těhotenstvím i užíváním COC, spojitost s COC však nebyla prokázána: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému.

Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky nebo s cholestázou souvisejícího pruritu, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulín a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Občas se může vyskytnout chloazma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony k chloazmatu by se měly během užívání COC vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému záření.

Jedna tableta tohoto léčivého přípravku obsahuj e 46 mg laktózy v jedné tabletě. Pacientky trpící vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy nebo galaktózy, které jsou na bezlaktosové dietě, musí toto množství vzít v úvahu.

Lékařské vyšetření / konzultace

Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Flexyess by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Flexyess v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání tablety s léčivou látkou (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Volitelný režim je určen k naplánování zpoždění menstruačního cyklu. U některých žen se zpoždění v menstruaci omezuje na výskyt špinění nebo intermenstruační krvácení. Výskyt takového typu krvácení se nedá naplánovat ani předvídat. Naplánovat je možné pouze krvácení, které nastává při vysazení hormonů po 4denní přestávce v užívání tablet. Volitelná fáze v užívání přípravku Flexyess umožňuje naplánování krvácení z vysazení během volitelné fáze mezi 25. a 120. dnem užívání tablet.

Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dojít k nepravidelnému krvácení (špinění či intermenstruačnímu krvácení mimo periodu), a to i v povinné fázi užívání v průběhu 1.24. dne, zvláště během prvních měsíců. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří měsíců.

Pokud nepravidelnosti v krvácení trvají i po vyvolaném krvácení z vysazení, tj. jestliže je krvácení po 4denní přestávce výrazně delší nebo se intenzita krvácení zvyšuje v porovnání    s normální

intenzitou, je třeba zvážit jiné než hormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignit a těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během období bez užívání tablet ke krvácení. Pokud byly tablety COC užívány podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je otěhotnění ženy nepravděpodobné. Pokud však COC před absencí prvního pravidelného krvácení nebyl používán podle pokynů, či pokud dojde k vynechání dvou krvácení po sobě, před dalším užíváním COC je třeba vyloučit možnost těhotenství.

Krvácení z vysazení po dobu užívání přípravku Flexyess se nemusí nutně objevit každé 4 týdny, ale se sníženou četností v intervalech až 120 dnů (v závislosti na tom, kdy se uživatelka rozhodne zahájit 4denní přestávku). Vynechání krvácení nelze tedy považovat za známku nechtěného otěhotnění, a proto může být obtížné rozpoznat neočekávané těhotenství. To může být důležité zejména pro ženy užívající teratogenní léky. Při užívání přípravku Flexyess podle doporučení je těhotenství velmi nepravděpodobné, jestliže však z jakéhokoli důvodu je podezření na otěhotnění, je třeba provést těhotenský test.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: měly by být prostudovány příbalové informace současně užívaných léků, aby bylo možné identifikovat potenciální interakce.

• Účinky j iných léčivých přípravků na přípravek Flexyess

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují jaterní enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k COC bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.

V    průběhu používání bariérové metody, nesmí být užívání tablet přerušeno intervalem bez užívání tablet. Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.

V    literatuře byly popsány následující interakce.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například: barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum).

Látky s různým účinkem na clearance COC:

Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochyb by ženy, které jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc použít bariérovou kontracepční metodu.

Hlavní metabolity drospirenonu v lidské plazmě jsou vytvářeny bez zapojení systému cytochromu P450. Je proto nepravděpodobné, že by inhibitory tohoto enzymového systému ovlivňovaly metabolismus drospirenonu.

•    Účinky přípravku Flexyess na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých látek. Mohou jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např. lamotriginu).

Na základě in vitro inhibičních studií a na studiích interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin a midazolam jako substrát, se ukázalo, že interakce drospirenonu v dávce 3 mg s metabolismem jiných léčivých látek je nepravděpodobná.

•    Jiné formy interakce

U pacientek bez renální nedostatečnosti současné užívání drospirenonu a inhibitorů ACE nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nemělo významný vliv na hladinu sérového draslíku. Současné užívání přípravku Flexyess s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však nebylo ověřováno. Při uvedené kombinaci léků má být provedeno vyšetření sérového draslíku během prvního léčebného cyklu. Viz také bod 4.4.

•    Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v normálním rozsahu laboratorních referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a plasmatického aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Flexyess není indikován během těhotenství. Možnost otěhotnění je třeba zvážit u každé pacientky, která zaznamenala příznaky těhotenství, zejména pak, pokud nedodržovala předepsaný plán užívání. Jestliže dojde během užívání přípravku Flexyess k otěhotnění, přípravek je nutné neprodleně vysadit. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v těhotenství.

Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinek během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Všeobecné zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u člověka.

Údaje týkající se užívání Flexyess v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry o jeho negativním vlivu na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Doposud nejsou k dispozici žádné relevantní epidemiologické údaje.

Krvácení z vysazení při užívání přípravku Flexyess se běžně nevyskytuje každé 4 týdny, ale se sníženou frekvencí během intervalu až 120 dní. Neočekávané těhotentství může být obtížné rozpoznat. Jestliže je u ženy užívající Flexyess z jakéhokoli důvodu podezření na těhotenství, je třeba udělat těhotenský test.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Flexyess (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno kombinovanými perorálními kontraceptivy (COC), protože tato mohou snížit množství mateřského mléka a změnit jeho složení. Užívání COC tedy obecně nelze doporučit, dokud kojící matka dítě zcela neodstaví. Malé množství kontracepčních steroidů a /nebo jejich metabolitů může být při užívání COC vylučováno do mléka. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Žádné účinky na schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje nebyly u uživatelek COC pozorovány.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s přípravkem Flexyess jsou nevolnost a bolest prsů. Vyskytují se u >3 % uživatelek.

Závažnými nežádoucími účinky j sou arteriální a venózní tromboembolická onemocnění, rakovina prsu a fokální nodulární hyperplazie.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulkové formě

Frekvence výskytu nežádoucích účinků v tabulce níže zahrnují označené nežádoucí účinky vyskytující se v souvislosti s přípravkem YAZ, které jsou kombinované s nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s přípravkem Flexyess (N = 2623). V případech, kdy byly nežádoucí účinky hlášeny ve studiích obou klinických vývojových programů, a přitom frekvence výskytu s přípravkem Flexyess byla vyšší, je uvedena frekvence výskytu pod přípravkem Flexyess.

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> /100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až >1/100)	Vzácné (>1/10 000 až > 1/1000)	Není známé (nemůže být určené z dostupných údajů)
Infekční a parazitární onemocnění			kandidóza

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> /100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až >1/100)	Vzácné (>1/10 000 až > 1/1000)	Není známé (nemůže být určené z dostupných údajů)
Poruchy krve a lymfatického systému			anémie trombocytémie
Poruchy imunitního systému			alergická reakce	hypersensitivita
Endokrinní poruchy			endokrinní porucha
Poruchy metabolismu a výživy			zvýšená chuť k jídlu anorexie hyperkalémie hyponatrémie
Psychiatrické poruchy	psychická labilita deprese snížené libido	nervozita somnolence	anorgasmie nespavost
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	závratě parestézie	vertigo třes
Oční poruchy			zánět spojivek suché oči další oční poruchy
Srdeční poruchy			tachykardie
Cévní poruchy	migréna	křečové žíly hypertenze	flebitida jiná porucha cév epistaxe synkopa žilní tromboembolismus (VTE) arteriální tromboembolismus (ATE)

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> /100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až >1/100)	Vzácné (>1/10 000 až > 1/1000)	Není známé (nemůže být určené z dostupných údajů)
Gastrointestinální poruchy	nauzea	bolesti břicha zvracení dyspepsie flatulence gastritida průjem	zvětšené břicho gastrointestinální poruchy plynatost hitátová hernie orální kandidóza zácpa pocit sucha v ústech
Poruchy jater a žlučových cest			bolesti žlučníku cholecystitida
Poruchy kůže a podkoží		akné svědění vyrážka	chloazma ekzém alopecie akneformní dermatitida suchá kůže nodózní erytém hypertrichóza kožní poruchy kožní strie kontaktní dermatitida fotosenzitivní dermatitida kožní uzlíky	multiformní erytém
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně		bolest v zádech bolest v končetinách svalové křeče

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> /100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až >1/100)	Vzácné (>1/10 000 až > 1/1000)	Není známé (nemůže být určené z dostupných údajů)
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů	bolest na prsou metroragie* amenorea	vaginální kandidóza pánevní bolesti zvětšení prsů fibrocystické onemocnění prsu nediagnostikované děložní a vaginální krvácení* výtok z genitálií návaly horka vaginitida poruchy menstruace dysmenorea hypomenorea menoragie suchost pochvy suspektní nález ve stěru Pap	dyspareunie vulvovaginitida krvácení po pohlavním styku krvácení při vysazení léku cysta v prsu hyperplazie prsu novotvary prsu cervikální polyp atrofie endometria ovariální cysty zvětšení dělohy
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání		tělesná slabost zvýšené pocení edém (celkový edém, periferní edém, edém obličeje)	malátnost
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde		Zvýšení tělesné hmotnosti	Snížení tělesné hmotnosti
* nepravidelnosti	krvácení obvykle vymizí během další léčby

Informace o případech venózního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a o arteriálních tromboembolických příhodách (infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda), rakoviny prsu, fokální nodulární hyperplazii (benigní nádory jater) a o migréně naleznete v bodech 4.3 a 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí výskytu nebo s opožděnými příznaky, u kterých se předpokládá souvislost se skupinou kombinovaných kontraceptiv (COC) jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a 4.4):

Nádory

•    U uživatelek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je velmi lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám.

•    Nádory jater (benigní a maligní)

Ostatní stavy

•    Erythema nodosum, erythema multiforme

•    Ženy s hypertriglyceridemií (zvýšené riziko pankreatitidy při užívání COC)

•    Hypertenze

•    Výskyt nebo zhoršení stavů, pro které spojení s užíváním COC není jednoznačné: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů; pofyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu způsobená otosklerózou

•    U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat příznaky angioedému

•    Poruchy funkce j ater

•    Změny v glukózové toleranci nebo vliv na periferní rezistenci na inzulín

•    Crohnova choroba a ulcerózní kolitida

•    Chloasma

•    Hypersenzitivita (včetně příznaků j ako j e vyrážka, kopřivka)

Interakce

Interakce mezi perorálními kontraceptivy a jinými léky (induktory enzymů, některá antibiotika) mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravkem Flexyess nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v případě předávkování přípravky obsahujícími hormony mohly vyskytnout tyto příznaky: nausea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Antidota nejsou známa, a proto by léčba měla být symptomatická.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): Progestageny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA12

V klinických studiích provedených s přípravkem Flexyess v Evropské unii/Kanadě a v USA byly vypočteny následující Pearl indexy:

EU/Kanada: Pearl index pro selhání metody: 0,59 (horní hranice 95 % intervalu spolehlivosti: 1,22). Celkový Pearl index (selhání metody + selhání pacientky): 0,63 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 1,24).

USA: Celkový Pearl index (selhání metody + selhání pacientky): 1.65 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 2,65).

Antikoncepční účinek přípravku Flexyess je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změny endometria.

Flexyess je COC obsahující ethinylestradiol a progestagen drospirenon. V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti. Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Toto dává drospirenonu farmakologický profil výrazně se podobající přirozenému hormonu progesteronu.

Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti přípravkuYAZ mají za následek jeho mírný antimineralokortikoidní účinek.

Flexyess je COC s pružně prodlouženým režimem na základě konvenčního COC YAZ, proto minimální nepřetržitá doba užívání tablet činí 24 dnů a délka intervalu bez užívání tablet je 4 dny.

Multicentrická otevřená randomizovaná studie paralelní skupiny (EU/Kanada) porovnávající přípravek Flexyess s přípravkem YAZ prokázala, že pružný režim, používaný s cílem dosáhnout maximálně dlouhé intervaly bez krvácení, byl schopen snížit celkový počet dnů menstručního krvácení za rok z průměrných 66 dnů (YAZ) na průměrný počet 41 dnů (Flexyess).

Byly provedeny dvě multicentrické, dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované klinické studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku YAZ u žen se středně závažnou formou akné.

Po šesti měsících léčby ve srovnání s placebem, YAZ prokázal statisticky významné snížení výskytu zánětlivých lézí o 15,6 % (49,3 % vs. 33,7 %), nezánětlivých lézí o 18,5 % (40,6 % vs. 22,1 %), a lézí celkem o 16,5 % (44,6 % vs. 28,1 %). Navíc bylo vyšší procento pacientek o 11,8% (18,6 % vs 6,8 %) s hodnocením „čistá“ nebo „téměř čistá“ na stupnici ISGA (Investigator’s Static Global Assessment).

Farmakokinetické vlastnosti

• Drospirenon Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru -asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76 - 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, oba vznikají bez účasti systému P450. Drospirenon je z malé části metabolizován cytochromem P450 3A4 a in vitro prokázal schopnost inhibovat tento enzym a dále cytochrom P450 1A1, cytochrom P450 2C9 a cytochrom P450 2C19.

Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru

1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem 2-3 v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu CLcr 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru

Vliv poruchy funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50 % pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo ethinylestradiolu mezi bílými ženami a Japonkami.

• Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 - 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce

Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je charakterizována poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Distribuční objem byl stanoven na cca 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci ve stěně tenkého střeva a játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.

Eliminace

Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo během 14 dnů nepřetržitého užívání tablet. Sérové hladiny ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 1,5 do 2,3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na ty, které jsou spojeny s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici vyšším dávkám drospirenonu, než jaké jsou přijímány uživatelkami přípravku Flexyess, byly pozorovány účinky na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoliv u plodů opic.

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát laktózy kukuřičný škrob magnesium stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:

hypromelóza (E464) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Stabilita po otevření: 40 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Jakmile se zásobník vyjme z blistru, musí se vložit do dávkovače tablet a tablety se musí začít okamžitě užívat.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zahajovací balení:

1x30 potahovaných tablet a dávkovač tablet

Doplňovací balení:

1x30 potahovaných tablet 3x30 potahovaných tablet 4x30 potahovaných tablet 12x30 potahovaných tablet

Potahované tablety se dodávají v zásobníku. Jeden zásobník obsahuje 30 světle růžových tablet, a je balen v blistru, tvarovaném za studena, vyrobeném z dvouvrstvé fólie (OPA/Al/PE).

Zásobníky jsou bílé/průhledné a jejich složení je metylmetakrylát/akrylonitril/butadien/styren-polymer (MABS), polybutylen-tereftalát (PBT) a polyoxymetylen (POM).

Plášť dávkovače tablet (pouze v zahajovacím balení) je vyroben z MABS s měkkými madly    z

materiálu SEBS (styrene / ethylene / butylene / styrene block copolymers). Šoupátka zásobníku v trubicové části vnitřního pláště j sou vyrobené ze sloučenin polyarylamidu se skelnými vlákny.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Flexyess se smí používat pouze v kombinaci s dávkovačem Clyk.

Před zahájením používání dávkovače a během jeho používání je nutno si pečlivě prostudovat návod k jeho použití.

Tlačítko OK

Provádí potvrzené činnosti, například spouští 4denní přestávku a mění stav zvukové

připomínky.

Nejdůležitější funkce:

Nejdůležitější funkce dávkovače pilulek Clyk jsou vysvětleny v krátkém schématu na kartě se stručným návodem.

Aktivování nového dávkovače tablet:

Zásobník (obsahující 30 tablet) se vyjme z obalu a musí se OKAMŽITĚ vložit do dávkovače. Zásobník se vkládá koncem se šipkou do dávkovače tak, aby průhledové okénko dávkovače    (s tabletkami v

zásobníku) bylo viditelné (viz obr. 1). Zásobník se MUSÍ zasunout celý.

Obr. 1: Příprava dávkovače tablet na použití

Dávkovač automaticky zaznamená okamžik prvního uvolnění tablety a nastaví ho jako referenční čas. Uživatelka musí tedy pouze

>    zajistit, aby se zásobník vyjmul z obalu a vložil do dávkovače v den, kdy chce začít užívat pilulky.

>    rozmyslet si, kdy uvolní první pilulku, aby čas užití pilulky v tuto dobu byl každý den pro ni vhodný.

Každých 24 hodin ukáže okénko dávkovače, že je čas vzít další tabletu.

Dávkování tablety:

Obě měkké boční strany dávkovače se současně jednou rukou stlačí, aby se uvolnila tabletka a dávkovala se do druhé ruky.

Výměna zásobníku:

Při běžném používání je možné zásobník vyjmout pouze, když je prázdný. Prázdný zásobník se uvolňuje stisknutím tlačítka uvolnění zásobníku. Dávkovač uchovává všechny informace o stávajícím cyklu a nový plný zásobník se může vložit podle popisu výše.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG D-13342 Berlín, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/634/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.11.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.12.2014

28

1

   Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik

pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

2

   Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující

levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6