Ferant 250 Mikrogramů Injekční Roztok
Sp.zn.sukls52594/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
FERANT 250 mikrogramů injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje palonosetronum 50 mikrogramů (ve formě palonosetroni hydrochloridum).
Jedna ampulka s 5 ml roztoku obsahuje palonosetronum 250 mikrogramů (ve formě palonosetroni hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna ampulka s 5 ml roztoku obsahuje 0,20 mmol (4,65 mg) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Čirý, bezbarvý roztok, s pH 4,5-6,5
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
FERANT je indikován u dospělých k:
• prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů
• prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů FERANT je indikován u pediatrických pacientů od 1 měsíce k:
• prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů a prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů
4.2 Dávkování a způsob podání
FERANT se má používat pouze před podáním chemoterapie. Tento léčivý přípravek musí být podán zdravotnickým pracovníkem pod náležitým lékařským dohledem.
Dávkování
Dospělí
250 mikrogramů palonosetronu se podává v jednom intravenózním bolusu přibližně 30 minut před zahájením chemoterapie. FERANT má být aplikován injekčně po dobu 30 sekund.
Účinnost přípravku FERANT v prevenci nauzey a zvracení vyvolaného vysoce emetogenní chemoterapií lze zvýšit přidáním kortikosteroidu podaného před chemoterapií.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutné dávku upravovat.
Pediatrická populace
Děti a dospívající (od 1 měsíce do 17 let): 20 mikrogramů palonosetronu/kg (maximální celková dávka nemá překročit 1500 mikrogramů) se podá jako jednorázová patnáctiminutová intravenózní infuze se zahájením přibližně 30 minut před začátkem chemoterapie.
Bezpečnost a účinnost přípravku FERANT u dětí mladších než 1 měsíc nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
O použití přípravku FERANT k prevenci nauzey a zvracení u dětí mladších než 2 roky existují pouze omezené údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku upravovat.
Pro pacienty s onemocněním ledvin v terminálním stádiu podstupující hemodialýzu nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
K intravenóznímu podání
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Protože palonosetron může zvýšit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání sledovat. V souvislosti s dávkou 750 mikrogramů palonosetronu byly hlášeny dva případy zácpy s nahromaděním stolice, které vyžadovaly hospitalizaci.
V žádné testované hladině dávky palonosetron neindukoval klinicky významné prodloužení intervalu QTc. Ke zjištění definitivních údajů prokazujících vliv palonosetronu na QT/QTc byla provedena podrobná specifická QT/QTc studie na zdravých dobrovolnících (viz bod 5.1).
Nicméně stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT3 se musí při podávání palonosetronu u pacientů, u nichž došlo k prodloužení intervalu QT či je u nich takový vývoj pravděpodobný, postupovat opatrně. Toto se týká pacientů, kteří mají v osobní či rodinné anamnéze prodloužení intervalu QT, abnormální hladiny elektrolytů, městnavé srdeční selhání, bradyarytmie, poruchy srdeční vodivosti, a pacientů užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení intervalu QT nebo abnormálním hladinám elektrolytů.
Před podáním antagonistů 5-HT3 je nutné upravit hypokalemii a hypomagnezemii.
Při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Doporučuje se náležité monitorování pacientů s ohledem na výskyt příznaků podobných serotoninovému syndromu.
FERANT se nemá používat k prevenci či léčbě nauzey a zvracení ve dnech následujících po chemoterapii, pokud to není ve spojitosti s podáním jiné chemoterapie.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,20 mmol sodíku v jedné ampulce (až 1,2 mmol u nejvyšší dávky). To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Palonosetron je metabolizován převážně CYP2D6 s malým přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že palonosetron v klinicky významných koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Chemoterapeutika
V předklinických studiích palonosetron neinhiboval protinádorovou aktivitu pěti testovaných chemoterapeutik (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin a mitomycin C).
Metoklopramid
V klinické studii se neprokázala žádná významná farmakokinetická interakce mezi jednotlivou intravenózní dávkou palonosetronu a ustálenou koncentrací perorálně podávaného metoklopramidu, který je inhibitorem CYP2D6.
Induktory a. inhibitory CYP2D6
V populační farmakokinetické analýze se ukázalo, že souběžné podávání s induktory CYP2D6 (dexamethason a rifampicin) a inhibitory (jako amiodaron, celekoxib, chlorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, chinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin nebo terbinafin) nemělo významný vliv na clearance palonosetronu.
Kortikosteroidy
Palonosetron byl bezpečně podáván s kortikosteroidy.
Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI, SNRI)
Po souběžném podávání antagonistů 5-HT3 a dalších serotonergních léků (včetně SSRI a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.
Další léčivé přípravky
Palonosetron byl bezpečně podáván s analgetiky, antiemetiky/přípravky proti nauzee, spasmolytiky a anticholinergiky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o expozici palonosetronu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod nebo vývoj po narození. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 5.3).
Nejsou k dispozici údaje o vlivu palonosetronu na těhotenství u lidí. Proto palonosetron nemá být podáván těhotným ženám, pokud to lékař nebude považovat za nevyhnutelné.
Kojení
Protože nejsou k dispozici údaje o vylučování palonosetronu do mateřského mléka, kojení má být během léčby přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o vlivu palonosetronu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Protože palonosetron může vyvolat závratě, spavost či únavu, pacienti mají během řízení nebo obsluhy strojů dbát zvýšené opatrnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích u dospělých s dávkou 250 mikrogramů (celkem 633 pacientů) byly nejčastěji pozorované účinky, které bylo přinejmenším možné spojovat s palonosetronem, bolesti hlavy (9 %) a zácpa (5 %).
V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky (NÚ), které možná či pravděpodobně souvisely s palonosetronem. Byly hodnoceny jako časté (> 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (> 1/1 000 až < 1/100). Velmi vzácné (< 1/10 000) nežádoucí účinky byly hlášeny postmarketingově.
V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Třída orgánových systémů |
Časté NÚ (> 1/100 až < 1/10) |
Méně časté NÚ (> 1/1 000 až < 1/100) |
Velmi vzácné NÚ° (< 1/10 000) |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita, anafylaxe, anafylaktické/ anafylaktoidní reakce a šok | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperkalemie, metabolické poruchy, hypokalciemie, hypokalemie, anorexie, hyperglykemie, snížená chuť k jídlu | ||
|
Psychiatrické poruchy |
Úzkost, euforická nálada | ||
|
Poruchy nervového systému |
Bolesti hlavy, závratě |
Somnolence, nespavost, parestézie, nadměrná ospalost, periferní senzorická neuropatie | |
|
Poruchy oka |
Podráždění očí, amblyopie | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Kinetóza, tinitus | ||
|
Srdeční poruchy |
Tachykardie, bradykardie, extrasystoly, myokardiální ischémie, sinusová tachykardie, sinusová arytmie, supraventrikulární extrasystoly | ||
|
Cévní poruchy |
Hypotenze, hypertenze, diskolorace žil, rozšíření žil | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Škytavka | ||
|
Gastrointestinální |
Zácpa, průjem |
Dyspepsie, bolest |
|
Třída orgánových systémů |
Časté NÚ (> 1/100 až < 1/10) |
Méně časté NÚ (> 1/1 000 až < 1/100) |
Velmi vzácné NÚ° (< 1/10 000) |
|
poruchy |
v krajině břišní, bolest v horní části krajiny břišní, sucho v ústech, plynatost | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hyperbilirubinemie | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alergická dermatitida, svědivá vyrážka | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Retence moči, glykosurie | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Astenie, pyrexie, únava, pocit horkosti, onemocnění podobné chřipce |
Reakce v místě vpichu* | |
|
Vyšetření |
Zvýšené aminotransferázy, prodloužený interval QT na elektrokardiogramu |
° Z postmarketingové praxe
* Zahrnuje následující: pálení, otok, nepohodlí a bolest Pediatrická populace
V pediatrických klinických studiích prevence nauzey a zvracení navozených středně nebo vysoce emetogenní chemoterapií dostávalo 402 pacientů jednorázovou dávku palonosetronu (3, 10 nebo 20 mikrogramů/kg). Následující časté nebo méně časté nežádoucí účinky byly hlášeny po podání palonosetronu, žádný nebyl hlášen s frekvencí > 1 %.
|
Třída orgánových systémů |
Časté NÚ (> 1/100 až < 1/10) |
Méně časté NÚ (> 1/1 000 až < 1/100) |
|
Poruchy nervového systému |
Závratě, dyskineze | |
|
Srdeční poruchy |
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu, poruchy vedení, sinusová tachykardie | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alergická dermatitida, svědění, kožní poruchy, kopřivka | |
|
Celkové poruchy a reakce |
Pyrexie, bolest v místě vpichu, reakce |
|
Třída orgánových systémů |
Časté NÚ (> 1/100 až < 1/10) |
Méně časté NÚ (> 1/1 000 až < 1/100) |
|
v místě aplikace |
v místě vpichu, bolest |
Nežádoucí účinky byly hodnoceny u pediatrických pacientů užívajících palonosetron po dobu až 4 cyklů chemoterapie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V klinických studiích byly použity dávky až 6 mg. Skupina s nejvyšší podávanou dávkou vykazovala podobný výskyt nežádoucích účinků ve srovnání se skupinami s jinými podávanými dávkami a závislost účinku na dávce nebyla pozorována.
Léčba
Předávkování přípravkem FERANT je nepravděpodobné. Léčba má být podpůrná. Studie s dialýzou nebyly prováděny, avšak díky velkému distribučnímu objemu je nepravděpodobné, že by dialýza byla efektivní léčbou předávkování přípravkem FERANT.
Pediatrická populace
V pediatrických klinických studiích nebyl hlášen žádný případ předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů.
ATC kód: A04AA05.
Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5-HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1 132 pacienty užívajícími středně emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu < 50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid < 1 500 mg/m2 a doxorubicin > 25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas 4 hodiny) nebo dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin) podávanými intravenózně v den 1, bez dexamethasonu.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu > 60 mg/m2, cyklofosfamid > 1 500 mg/m2 a dakarbazin, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně s intravenózním ondansetronem v dávce 32 mg v den 1. Před chemoterapií byl u 67 % pacientů podáván profylakticky dexamethason.
Pivotní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0-24 hodin, 24-120 hodin a 0-120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.
Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u středně, tak u vysoce emetogenního souboru.
Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.
Tabulka 1: Procentuální podíl pacientů3 citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu
|
Palonosetron 250 mikrogramů (n=189) |
Ondansetron 32 miligramů (n=185) |
Rozdíl | ||
|
% |
% |
% | ||
|
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) |
97,5 % CIb | |||
|
0-24 hodin |
81,0 |
68,6 |
12,4 |
[1,8 %, 22,8 %] |
|
24-120 hodin |
74,1 |
55,1 |
19,0 |
[7,5 %, 30,3 %] |
|
0-120 hodin |
69,3 |
50,3 |
19,0 |
[7,4 %, 30,7 %] |
|
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
76,2 |
65,4 |
10,8 |
Neuvedeno |
|
24-120 hodin |
66,7 |
50,3 |
16,4 |
0,001 |
|
0-120 hodin |
63,0 |
44,9 |
18,1 |
0,001 |
|
Bez nauzey (Likertova stupnice) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
60,3 |
56,8 |
3,5 |
neuvedeno |
|
24-120 hodin |
51,9 |
39,5 |
12,4 |
neuvedeno |
|
0-120 hodin |
45,0 |
36,2 |
8,8 |
neuvedeno |
|
a Kohorta pacientů randomizovaných poc |
le původního léčebného záměru (Intent-to-treat cohort) | |||
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát (Chi-square test). Hladina významnosti a=0,05.
Tabulka 2: Procentuální podíl pacientů3 odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.
|
Palonosetron 250 mikrogramů (n=189) |
Dolasetron 100 miligramů (n=191) |
Rozdíl | ||
|
% |
% |
% | ||
|
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) |
97,5 % CIb | |||
|
0-24 hodin |
63,0 |
52,9 |
10,1 |
[-1,7 %, 21,8 %] |
|
24-120 hodin |
54,0 |
38,7 |
15,3 |
[3,4 %, 27,1 %] |
|
0-120 hodin |
46,0 |
34,0 |
12,0 |
[0,3 %, 23,7 %] |
|
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
57,1 |
47,6 |
9,5 |
Neuvedeno |
|
24-120 hodin |
48,1 |
36,1 |
12,0 |
0,018 |
|
0-120 hodin |
41,8 |
30,9 |
10,9 |
0,027 |
|
Bez nauzey (Likertova stupnice) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
48,7 |
41,4 |
7,3 |
neuvedeno |
|
24-120 hodin |
41,8 |
26,2 |
15,6 |
0,001 |
|
0-120 hodin |
33,9 |
22,5 |
11,4 |
0,014 |
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi panolosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti a=0,05.
Tabulka 3: Procentuální podíl pacientů3 odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.
|
Palonosetron 250 mikrogramů (n= 189) |
Ondansetron 32 miligramů (n= 185) |
Rozdíl | ||
|
% |
% |
% | ||
|
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) |
97,5 % CIb | |||
|
0-24 hodin |
59,2 |
57,0 |
2,2 |
[-8,8 %, 13,1 %] |
|
24-120 hodin |
45,3 |
38,9 |
6,4 |
[-4,6 %, 17,3 %] |
|
0-120 hodin |
40,8 |
33,0 |
7,8 |
[-2,9 %, 18,5 %] |
|
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
56,5 |
51,6 |
4,9 |
neuvedeno |
|
24-120 hodin |
40,8 |
35,3 |
5,5 |
neuvedeno |
|
0-120 hodin |
37,7 |
29,0 |
8,7 |
neuvedeno |
|
Bez nauzey (Likertova stupnice) |
Hodnota pc | |||
|
0-24 hodin |
53,8 |
49,3 |
4,5 |
neuvedeno |
|
24-120 hodin |
35,4 |
32,1 |
3,3 |
neuvedeno |
|
0-120 hodin |
33,6 |
32,1 |
1,5 |
neuvedeno |
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi FERANT a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti a=0,05.
Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání akčního potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem bylo zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,75 nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu, atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.
Pediatrická populace
Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV)
Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 pg/kg a 10 pg/kg byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, > 28 dnů až 23 měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů), podstupujících vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné z hladin dávek nebyly vzneseny bezpečnostní obavy. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí (ÚO, definovanou jako žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních 24 hodin po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 pg/kg ve srovnání s palonosetronem v dávce 3 pg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.
Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní pivotní studii srovnávající jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 pg/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem 20 pg/kg (maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková dávka 32 mg) 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid (< 1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexamethasonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 pg/kg, 20 pg/kg a ondansetronu byl podíl pacientů s ÚO0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota upravená Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami ÚO0-24h palonosetronu 20 pg/kg a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 pg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k ondansetronu.
I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému profilu u dospělých (viz bod 4.8). Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.
Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV)
Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 1 pg/kg a 3 pg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů v následujících věkových skupinách, > 28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let (96 pacientů) a 12 až 16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. Ani v jedné z léčebných skupin nevyvstala bezpečnostní rizika. Podíl pacientů bez emeze v období 0-72 hodin po operaci byl po podání palonosetronu v dávce 1 pg/kg nebo 3 pg/kg podobný (88 % vs. 84 %).
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 pg/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v. ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku 30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během prvních 24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi, byla [-10,5, 1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. Ani v jedné z léčebných skupin nevyvstala bezpečnostní rizika.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin. Střední maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC0-») jsou všeobecně přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 0,3-90 pg/kg u zdravých subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.
U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý den v celkovém množství 3 dávek střední (± SD, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace 42 ± 34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu 3 dnů 12 zdravým subjektům byl střední (± SD) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu 110 ± 45 % ode dne 1 do dne 3.
Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC0-X)) po intravenózně podaném palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.
Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem přibližně
6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Palonosetron je eliminován dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5-HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky významných koncentracích.
Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 % dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla celková clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla 53 ± 29 ml/min. Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas v plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než 100 hodin.
Farmakokinetika u speciálních populací
Starší pacienti
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí úprava dávkování.
Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí úprava dávkování podle pohlaví.
Pediatrická populace
Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v. dávky palonosetronu byla získána z podskupiny pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku 10 pg/kg nebo 20 pg/kg. Při navýšení dávky z 10 pg/kg na 20 pg/kg bylo pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu 20 pg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze byly velmi variabilní ve všech věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů < 6 let než u starších pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání 20 pg/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových skupinách a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.
Celková hodnota tělesné clearance (l/h/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako l/kg.
Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní patnáctiminutové infuzi palonosetronu 20 pg/kg a u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 pg/kg a 10 pg/kg jako intravenózní bolus.
|
Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma |
Dospělí pacienti s nádorovým onemocněnímb | |||||
|
<2 roky |
2 roky <6 let |
6 let <12 let |
12 let <17 let |
3,0 pg/kg |
10 pg/kg | |
|
N=3 |
N=5 |
N=7 |
N=10 |
N=6 |
N=5 | |
|
AUC0-», h* pg/l |
69,0 (49,5) |
103,5 (40,4) |
98,7 (47,7) |
124,5 (19,1) |
35,8 (20,9) |
81,8 (23,9) |
|
ť/2, hodiny |
24,0 |
28,0 |
23,3 |
30,5 |
56,4 (5,81) |
49,8 (14,4) |
|
N=6 |
N=14 |
N=13 |
N=19 |
N=6 |
N=5 | |
|
Clearancec, l/h/kg |
0,31 (34,7) |
0,23 (51,3) |
0,19 (46,8) |
0,16 (27,8) |
0,10 (0,04) |
0,13 (0,05) |
|
Distribuční objemc,d, l/kg |
6,08 (36,5) |
5,29 (57,8) |
6,26 (40,0) |
6,20 (29,0) |
7,91 (2,53) |
9,56 (4,21) |
|
a FK parametry vyjádřené ja |
ko geometrický průměr (CV - |
- variační koeficient), s výjim |
kou T‘A, který | |||
má hodnotu mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD)
c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 a 20 pg/kg a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco VZ u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním.
Porucha funkce ledvin
Mírná až střední ledvinová porucha neovlivňuje farmakokinetické parametry palonosetronu. Závažná ledvinová porucha snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná clearance u těchto pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insuficiencí není zapotřebí žádná úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici farmakokinetické údaje.
Porucha funkce jater
Jaterní porucha nesnižuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice palonosetronu jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení dávky.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.
Neklinické studie ukazují, že palonosetron může blokovat iontové kanály zapojené do ventrikulární depolarizace a repolarizace a prodloužit trvání akčního potenciálu pouze ve velmi vysokých koncentracích.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 4.6).
Palonosetron není mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka způsobující nejméně třicetinásobek terapeutické expozice u lidí) podávané denně po dva roky způsobily zvýšenou míru výskytu jaterních tumorů, endokrinních neoplazmat (ve štítné žláze, hypofýze, pankreatu, dřeni nadledvinek) a kožních tumorů u laboratorních potkanů, ale ne u myší. Základní mechanismy nejsou plně objasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že palonosetron je určen k jednorázové aplikaci u lidí, se tyto nálezy nepovažují za relevantní pro klinické použití.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Dihydrát dinatrium-edetátu Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
Po otevření ampulky přípravek ihned použijte a zlikvidujte jakýkoliv nepoužitý roztok.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampulka z čirého skla o plnící kapacitě 5 ml Papírová krabička obsahuje 1, 5 nebo 10 ampulek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Určeno k jednorázovému použití, jakýkoliv nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
20/251/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.6.2016 Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.6.2016
13/13