Sp.zn.sukls188287/2013, sukls188288/2013, sukls188289/2013, sukls188290/2013, sukls188286/2013 Sp.zn.sukls153461/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fentadur 12 mikrogramů/h transdermální náplast Fentadur 25 mikrogramů/h transdermální náplast Fentadur 50 mikrogramů/h transdermální náplast Fentadur 75 mikrogramů/h transdermální náplast Fentadur 100 mikrogramů/h transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna Fentadur 12 mikrogramů/h transdermální náplast s plochou 5 cm² obsahuje fentanylum 1,375 mg a uvolňuje 12 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Jedna Fentadur 25 mikrogramů/h transdermální náplast s plochou 10 cm² obsahuje fentanylum 2,75 mg a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Jedna Fentadur 50 mikrogramů/h transdermální náplast s plochou 20 cm² obsahuje fentanylum 5,5 mg a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Jedna Fentadur 75 mikrogramů/h transdermální náplast s plochou 30 cm² obsahuje fentanylum 8,25 mg a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Jedna Fentadur 100 mikrogramů/h transdermální náplast s plochou 40 cm² obsahuje fentanylum 11,0 mg a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Hnědě zabarvená náplast obdélníkového tvaru umístěná mezi dvěma většími průhlednými ochrannými vrstvami, které musí být před aplikací odstraněny.

Náplasti jsou označeny potiskem:

"Fcntanyl 12 pg/lr' červeným inkoustem "Fcntanyl 25 pg/lr' červeným inkoustem "Fcntanyl 50 pg/lr' červeným inkoustem "Fcntanyl 75 pg/h” červeným inkoustem "Fcntanyl 100 pg/h” červeným inkoustem

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí:

Přípravek je určen k léčbě silné chronické bolesti, která může být adekvátně zvládnuta pouze opioidními analgetiky.

Děti:

Dlouhodobá léčba silné chronické bolesti u dětí léčených opioidy od 2 let věku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Vzájemnou zaměnitelnost různých transdermálních náplastí obsahujících fentanyl u jednotlivých pacientů není možné zajistit. Proto je třeba zdůraznit, že pacienti by neměli přecházet z jednoho přípravku obsahujícího fentanyl na jiný bez toho, že by jim takovou konkrétní změnu doporučil jejich lékař.

Stanovení počátečního dávkování

Vhodná počáteční dávka fentanylu by měla být stanovena na základě pacientova současného užívání opioidů. Použití fentanylu se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům. Další faktory, které je vhodné vzít v úvahu, jsou současná celková kondice a zdravotní stav, včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupně tolerance k opioidům.

Dospělí:

Pacienti s tolerancí k opioidům

Převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na fentanyl se řídí přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 pg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky fentanylu v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie.

Pacienti dříve neléčení opioidy

U silných pacientů dříve neléčených opioidy nemá normální počáteční dávka fentanylu překročit 25 Pg^/h.

Klinické zkušenosti s fentanylem u pacientů dříve neléčených opioidy jsou omezené. V případě, že je léčba fentanylem shledána u pacientů dříve neléčených opioidy vhodnou, doporučuje se u těchto pacientů titrace s nízkými dávkami opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfinu, hydromorfonu, oxykodonu, tramadolu nebo kodeinu) do dosažení ekvianalgetického dávkování fentanylu s rychlostí uvolňování 25 pg/h. Pacienti mohou být potom převedeni na fentanyl 25 pg/h. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 pg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky fentanylu v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementárních analgetických požadavků (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; pacienti dříve neléčení opioidy a pacienti netolerující opioidy).

Přechod z jiných opioidů

Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně:

1.    Určí se množství analgetik potřebných v průběhu posledních 24 hodin.

2.    Výsledné množství se pomocí tabulky 1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu.

3.    Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně:

a)    pomocí tabulky 2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 150:1);

b)    pomocí tabulky 3 u pacientů na stabilní a dobře tolerované opioidní léčbě (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 100:1).

Tabulka 1: Ekvianalgetická konverze účinnosti

Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu podané parenterálně.

	Ekvianalgetické dávky (mg)
Léčivá látka	Parenterálně i.m	Perorálně

Tabulka 2:

Doporučené počáteční dávkování transdermálního fentanylu založené na perorálním dávkování morfinu za den (u pacientů stabilizovaných na perorálním morfinu nebo opioidech s okamžitým uvolňováním po dobu několika týdnů a u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu)

Perorální dávka morfinu (mg/24 h)	Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h)
< 44	12
45-134	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování transdermálního fentanylu založené na perorálním dávkování morfinu za den (u pacientů na stabilní a dobře tolerované opioidní léčbě po dlouhou dobu a u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu)

Perorální dávka morfinu (mg/24 h)	Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h)
< 60	12
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i dávky fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h.

Počáteční zhodnocení maximálního analgetického účinku fentanylu musí být provedeno až po 24hodinovém působení náplasti, jelikož do té doby postupně stoupají sérové koncentrace fentanylu. Prvních 12 hodin po změně léčby na fentanyl pacient dále dostává předchozí analgetikum ve stejné dávce; během dalších 12 hodin je toto analgetikum podáváno podle potřeby.

Titrace dávky a udržovací terapie

Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti. U pacientů, u kterých dojde k výraznému poklesu analgetického účinku po 4872 hodinách po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách.

Náplasti, které uvolňují fentanyl rychlostí 12 mikrogramů/hodinu, jsou vhodné pro titraci dávky v oblasti nízkého dávkování. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta.

Další úprava dávkování by měla být normálně provedena v přírůstcích po 12 mikrogramech/hodinu nebo 25 mikrogramech/hodinu, i když by měly být vzaty v úvahu doplňující analgetické požadavky a charakter bolesti u pacienta. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při náhlém zhoršení bolesti. Pokud je dávka fentanylu vyšší než 300 mikrogramůg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie.

Pokud je dávka vyšší než 500 mg ekvivalentu morfinu, doporučuje se přehodnotit léčbu opioidy.

Abstinenční příznaky byly hlášeny po převedení z dlouhodobé léčby morfinem na fentanyl podávaný transdermálně i při odpovídající analgetické účinnosti. Projevy abstinenčních příznaků se doporučují léčit krátkodobě působícím morfinem v nízkých dávkách.

Změna nebo ukončení léčby

Pokud je potřeba léčbu náplastmi přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění náplasti; trvá nejméně 17 hodin, než hladina fentanylu v séru poklesne o 50 %. Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků (nauzea, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). Tabulky 2 a 3 by se neměly používat při přechodu z transdermálního fentanylu na léčbu morfinem.

Délka podávání

Náplast se má vyměnit po 72 hodinách. Pokud bude v jednotlivých případech nutná dřívější změna, nemá být provedena před uplynutím 48 hodin, jinak může dojít ke zvýšení průměrných koncentrací fentanylu. Pro každou aplikaci musí být zvolena nová oblast kůže. Aplikace nové náplasti na stejné místo je možné až po uplynutí 7 dní. Analgetický účinek může přetrvávat ještě nějakou dobu po odstranění transdermální náplasti.

Pokud zůstanou na kůži stopy náplasti po jejím odstranění, je možné je odstranit pomocí velkého množství mýdla a vody. K čištění se nesmí použít žádný alkohol ani jiná rozpouštědla, protože ta mohou penetrovat do kůže v důsledku účinku náplasti.

Titrace dávky a udržovací léčba

Pokud je analgetický účinek transdermální náplasti Fentadur nedostatečný, je třeba podávat k doplnění morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na potřebě tohoto přídavného analgetika a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout o použití více náplastí. Úpravy dávek by se měly provádět v krocích po 12 pg/h.

Použití u starších pacientů

Údaje ze studií s intravenózně podaným fentanylem naznačují, že u starších pacientů může být snížená clearance, prodloužený poločas a že starší pacienti mohou být k léku citlivější než pacienti mladší. Studie fentanylu u starších pacientů prokázaly, že se farmakokinetika fentanylu u starších významně neliší od farmakokinetiky u mladších pacientů, ačkoli sérové koncentrace mají tendenci být vyšší. Starší, kachektičtí nebo oslabení pacienti musejí být pečlivě kontrolováni z hlediska příznaků toxicity fentanylu a nutnosti snížit dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin

Pacienty s poruchou funkce jater nebo ledvin je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Obecně se fentanyl má používat pouze u pediatrických pacientů tolerujících opioidy (ve věku 2 až 16 let), kteří již dostávali dávky ekvivalentní alespoň 30 mg perorálního morfinu denně. K převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na fentanyl viz Ekvianalgetická konverze účinnosti (tabulka 1) a Doporučené dávkování fentanylu odvozené od denní dávky perorálního morfinu (tabulka 4).

Tabulka 4: Doporučené dávkování fentanylu odvozené od denní dávky perorálního morfinu¹

Perorální dávka morfinu za 24 hodin (mg/den)	Dávka fentanylu (^g/h)
Pediatrická populace2 30-44 45-134	Pediatrická populace 12 25

⁽¹⁾    V klinických studiích se tyto rozsahy denních dávek perorálního morfinu použily jako základ pro konverzi na fentanylové transdermální náplasti.

⁽²⁾    Převod na dávky fentanylových transdermálních náplastí vyšší než 25 ^g/hod je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých.

Pro děti, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu denně, jsou v současné době k dispozici pouze omezené informace z klinických studií. V pediatrických studiích byly požadované dávky transdermální náplasti s fentanylem počítány konzervativně: 30 mg až 45 mg perorálního morfinu denně nebo ekvivalentní dávka opioidu byly nahrazeny jednou transdermální náplastí fentanylu 12 ^g/h. Je třeba poznamenat, že toto převodové schéma pro děti platí pouze pro přechod z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na přípravek Fentadur. Toto převodové schéma se nemohlo použít pro převod z přípravku Fentadur na jiné opioidy, jelikož by mohlo dojít k předávkování.

Analgetický účinek první náplasti Fentadur nebude během prvních 24 hodin optimální. Proto by měl pacient během prvních 12 hodin po přechodu na transdermální fentanylovou náplast dostávat dřívější pravidelnou dávku analgetik. V dalších 12 hodinách by tato analgetika měla být podána podle klinické potřeby.

Jelikož se vrcholových hladin fentanylu dosahuje po 12 až 24 hodinách léčby, je třeba sledovat pacienty ohledně nežádoucích účinků, které mohou zahrnovat hypoventilaci, po dobu alespoň 48 hodin po zahájení léčby fentanylem nebo po vzestupné titraci dávky (viz též bod 4.4).

Způsob podání

Ihned po vyjmutí z obalu a odstranění ochranné fólie se transdermální náplast přiloží na kůži nepokrytou ochlupením na horní části těla (hrudník, záda, horní část paže). K odstranění ochlupení je třeba použít nůžky místo holicího strojku.

Před aplikací je třeba kůži pečlivě omýt čistou vodou (bez mycích prostředků) a pečlivě osušit. Transdermální náplast se pak přilepí pomocí lehkého tlaku dlaně ruky po dobu asi 30 sekund. Na kůži, kam se náplast přikládá, by neměly být mikroléze (např. v důsledku ozáření nebo holení) a kůže by neměla být podrážděná.

Transdermální náplasti se nemají stříhat, protože není dostatek informací o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti dělených náplastí.

Protože transdermální náplast je chráněna zevní voděodolnou krycí vrstvou, je možné ji nosit i během sprchování.

Někdy může být zapotřebí i dodatečné přilepení náplasti.

Pokud se dávky progresivně zvyšují, požadovaná plocha aktivního povrchu může dosáhnout bodu, kdy žádné další zvýšení již není možné.

4.3 Kontraindikace

•    Fentadur je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na fentanyl nebo na kteroukoli pomocnou látku v náplasti.

•    Akutní nebo pooperační bolest, protože pn krátkodobém použití není možná titrace dávky.

• Závažná respirační deprese.

• Závažné poškození centrálního nervového systému.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, mají být po odstranění náplasti Fentadur ještě nejméně 24 hodin monitorováni, neboť sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a jejich redukce přibližně na 50 % je dosaženo za 17 hodin (rozmezí 13-22 hodin).

Současné užívání smíšených agonistů /antagonistů

Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Náplasti Fentadur je třeba uchvávat mimo dosah dětí před i po použití.

Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, mají být po odstranění náplasti ještě 24 hodin monitorováni, z důvodu poločasu fentanylu (viz bod 5.2).

U chronické bolesti nenádorového původu může být vhodné začít léčbu silnými opioidy s okamžitým uvolňováním (např. morfinem) a předepsat fentanylové transdermální náplasti až po stanovení účinnosti a optimální dávky silného opioidu.

Náplasti Fentadur nestříhejte. Náplast, která byla rozdělena, rozstřihnuta nebo jakkoli poškozena, se nesmí použít.

Průlomové bolesti

Studie ukázaly, že u téměř všech pacientů, bez ohledu na léčbu fentanylovými náplastmi, byla nutná doplňující léčba silnými léčivými přípravky s rychlým uvolňováním k odstranění průlomové bolesti.

Respirační deprese

Podobně jako je tomu u všech silně účinných opioidů, může u některých pacientů dojít při použití transdermální náplasti Fentadur k respirační depresi; ohledně tohoto účinku je třeba pacienty sledovat. Respirační deprese může přetrvávat po odstranění náplasti. Výskyt respirační deprese vzrůstá se zvyšováním dávky přípravku Fentadur (viz bod 4.9). Látky působící na centrální nervovou soustavu mohou útlum dýchání prohloubit (viz bod 4.5).

U pacientů s respirační depresí by měl být fentanyl používán s opatrností a v nižší dávce.

Serotoninový syndrom

Opatrnost se doporučuje při podání přípravku Fentadur současně s léky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy.

Vývoj potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může nastat při současném podávání serotonergních léků jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a léků, které zhoršují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminoxidázy [IMAO]). Tato situace může nastat v rámci doporučené dávky.

Serotoninový syndrom může zahrnovat duševní změny (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, poruchy koordinace, rigidita) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzea, zvracení, průjem).

Při podezření na serotoninový syndrom by se mělo zvážit rychlé přerušení léčby přípravkem Fentadur.

Chronické plicní onemocnění

U pacientů s chronickými obstrukčními nebo jinými plicními chorobami může náplast Fentadur způsobovat závažnější nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snižovat respirační výkon a zvyšovat rezistenci dýchacích cest.

Léková závislost a potenciál zneužití

Při opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance a fyzická a psychická závislost. Iatrogenní závislost po podání opioidů je vzácná. Riziko vzniku závislosti či zneužití během léčby opioidy je značně zvýšené u pacientů se známou anamnézou závislosti na lécích či nelegálních drogách nebo alkoholismu. Pacienti se zvýšeným rizikem vzniku závislosti mohou být i přesto léčeni opioidy s řízeným uvolňováním; u těchto pacientů je však třeba sledovat známky špatného používání, zneužití či závislosti. Fentanyl může být zneužit podobně jako jiní opioidní agonisté. Zneužití nebo úmyslné špatné použití náplastí Fentadur může vést k předávkování a/nebo úmrtí.

Zvýšený nitrolební tlak

U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence oxidu uhličitého, jako jsou pacienti s průkazem zvýšeného intrakraniálního tlaku, s poruchou vědomí nebo kómatem, je třeba náplasti Fentadur používat s opatrností. Opatrnost je též nutná u pacientů s mozkovými tumory.

Srdeční onemocnění

Fentanyl může způsobovat bradykardii, a proto je při jeho použití u pacientů s bradyarytmiemi nutná opatrnost.

Opioidy mohou způsobovat hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolemií. Před zahájením léčby fentanylovými transdermálními náplastmi je třeba zkorigovat symptomatickou hypotenzi a/nebo hypovolemii.

Porucha funkce jater

Fentanyl se metabolizuje v játrech na neaktivní metabolity, a proto může být u pacientů sporuchou funkce jater opožděná eliminace. Pacienty s poruchou funkce jater používající náplasti Fentadur je třeba pečlivě sledovat ohledně známek toxicity fentanylu a v případě potřeby jim snížit dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Ledvinami se vylučuje méně než 10 % fentanylu v nezměněné formě a na rozdíl od morfinu se ledvinami nevylučují žádné aktivní metabolity. Údaje získané při intravenózním podání fentanylu u pacientů s renálním selháním ukázaly, že distribuční objem fentanylu se může změnit dialýzou. To může ovlivnit sérové koncentrace. Jestliže pacienti s poruchou funkce ledvin dostávají Fentadur, měli by se pečlivě sledovat ohledně známek toxicity fentanylu a dávka by se měla v případě potřeby snížit (viz bod 5.2).

Horečka/zevní aplikace tepla

Farmakokinetický model ukazuje, že koncentrace fentanylu v krvi může vzrůstat o přibližně jednu třetinu, jestliže teplota vzrůstá ke 40 °C. Proto by pacienti s horečkou měli být velmi pečlivě sledováni ohledně nežádoucích účinků opioidů a dávkování přípravku Fentadur by se mělo upravit v případě potřeby. V závislosti na teplotě může dojít ke zvýšení množství fentanylu uvolňovaného ze systému, což může vést k možnému předávkování a úmrtí. Klinická farmakologická studie provedená na zdravých dospělých subjektech ukázala, že aplikace tepla přes systém fentanylové transdermální náplasti zvýšila průměrné hodnoty AUC o 120 % a průměrné hodnoty C_max o 61 %.

Všichni pacienti by měli být poučeni, aby se vyvarovali expozici místa aplikace náplasti Fentadur zevním zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, ohřívací lahve, elektrické dečky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací či opalovací lampy, intenzivní opalování, dlouhé horké koupele, sauny nebo horké vířivé koupele, protože v závislosti na teplotě může dojít ke zvýšení uvolňování fentanylu z náplasti.

Interakce s jinými léčivými přípravky Interakce s inhibitory CYP3A4:

Současné používání náplasti Fentadur s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycinem, klarithromycinem, nelfinavirem, nefazodonem, verapamilem, diltiazemem a amiodaronem) může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což může zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V těchto případech je zapotřebí zvláštní péče a sledování pacienta. Z těchto důvodů se současné použití transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován. Pacienti, zejména jsou-li léčeni náplastí Fentadur a inhibitory CYP3A4, by měli být sledováni z hlediska respirační deprese a dávka by měla být v případě potřeby upravena.

Použití u starších pacientů

Údaje ze studií s intravenózně podaným fentanylem naznačují, že u starších pacientů může být snížená clearance a prodloužený poločas. Kromě toho mohou být starší pacienti citlivější na léčivou látku než pacienti mladší. Studie fentanylových transdermálních náplastí u starších pacientů však prokázaly, že farmakokinetika fentanylu se u starších pacientů významně neliší od farmakokinetiky u mladších pacientů, ačkoli sérové koncentrace mají tendenci být vyšší.

Dostávají-li starší pacienti náplasti Fentadur, je nutno je pečlivě sledovat ohledně známek toxicity fentanylu a dávku je třeba v případě nutnosti snížit (viz bod 5.2).

Použití fentanylových náplastí může vést k pozitivnímu dopingovému testu. Použití fentanylových náplastí jako dopingové látky může být zdraví nebezpečné.

Pacienti s myasthenia gravis

Mohou nastat neepileptické (myo)klonické reakce. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s myasthenia gravis.

Kojení

Vzhledem k tomu, že je fentanyl vylučován do mateřského mléka, je nutno během léčby náplastmi Fentadur ukončit kojení (viz bod 4.6).

Náhodná expozice při přenesení náplasti

Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (týká se především dětí), ale sdílí lůžko, nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, náplast musí být okamžitě odstraněna (viz bod 4.9 Předávkování).

Použití u pediatrických pacientů

Náplast Fentadur se nesmí podávat pediatrickým pacientům, kteří dosud nepřišli do styku s opioidy (viz bod 4.2). Je zde možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace bez ohledu na podanou dávku přípravku Fentadur.

Fentadur nebyl studován u dětí mladších než 2 roky. Náplast Fentadur by se měla používat pouze u dětí od 2 let a starších, které tolerují opioidy (viz bod 4.2). Náplast Fentadur by se neměla používat u dětí mladších než 2 roky.

K ochraně před náhodným použitím náplasti dětmi je třeba dávat pozor při výběru místa aplikace přípravku Fentadur (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku) a pečlivě sledovat přilnutí náplasti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání jiných látek tlumících centrální nervovou soustavu, včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenotiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů může vést k aditivním depresivním účinkům; může nastat hypoventilace, hypotenze a silná sedace, kóma nebo úmrtí. Proto užívání jakéhokoliv z uvedených přípravků současně s náplastmi Fentadur vyžaduje zvláštní péči a sledování pacienta.

Fentanyl, léčivá látka s vysokou hodnotou clearance, se rychle a v rozsáhlé míře metabolizuje hlavně prostřednictvím CYP3A4.

Současné používání fentanylové transdermální náplasti s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, makrolidovými antibiotiky) může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V těchto případech je zapotřebí zvláštní péče a sledování pacienta. Současné použití transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován (viz bod 4.4).

Současné podávání s induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem) může vést ke snížení plazmatických koncentrací fentanylu a snížení terapeutického účinku. To může vyžadovat úpravu dávky fentanylové transdermální náplasti. Po ukončení léčby CYP3A4 induktorem se účinek induktoru postupně snižuje a může mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace fentanylu, což může zvýšit nebo prodloužit jak terapeutické a nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V této situaci je třeba pečlivé sledování a úprava dávkování.

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Použití náplastí Fentadur se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotoninergních účinků. Proto se nesmí náplast Fentadur používat v průběhu 14 dní po ukončení léčby IMAO.

Serotonergní léčivé přípravky

Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu.

Současné užívání smíšených agonistů / antagonistů

Současné užívání s buprenorfinem, nalbufinem a pentazocinem se nedoporučuje. Tyto látky mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou vyvolat příznaky z vysazení u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Příslušné údaje o použití přípravku Fentadur u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli se ukázalo, že fentanyl použitý jako i.v. anestetikum prostupuje v časném těhotenství placentou. U novorozenců žen, které chronicky užívaly Fentadur během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. Fentadur by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné.

Použití náplasti Fentadur během porodu se nedoporučuje, protože se nemá používat pro zvládnutí akutní a pooperační bolesti (viz bod 4.4). Navíc fentanyl prochází placentou a použití přípravku Fentadur během porodu může vést k respirační depresi novorozence. Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi kojence. Kojení je tedy během léčby náplastí Fentadur a na alespoň 72 hodin po jejím odstranění nutno ukončit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fentadur může narušit duševní a/nebo fyzickou schopnost nutnou pro provádění potenciálně rizikových činností, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojních zařízení. Tento vliv je třeba očekávat zejména na počátku léčby, při jakékoliv změně dávkování a v souvislosti s alkoholem nebo trankvilizéry. Pacienti, kteří jsou stabilizováni na určitém specifickém dávkování, nemusí být nutně omezeni. Proto by pacienti měli konzultovat se svým lékařem, zda jim lze povolit řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost náplastí Fentadur byla hodnocena u 1854 pacientů, kteří se účastnili 11 klinických studií (dvojitě zaslepených kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem a/nebo otevřených bez kontroly nebo aktivní kontroly), kde byly náplasti používány pro zvládnutí chronické maligní nebo nemaligní bolesti. Tito pacienti použili nejméně 1 dávku náplasti Fentadur a poskytli údaje o bezpečnosti. Na základě souhrnných údajů z těchto klinických studií byly jako nejčastější nežádoucí účinky hlášeny (s % incidencí): nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), ospalost (15,0 %), závrať (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických studií, včetně výše zmíněných, i získané během post-marketingového použití.

Četnost nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100,

< 1/10); méně časté (> 1/1 000, <1/100); vzácné (> 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů		Nežádoucí účinky
		Kategorie četností
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy imunitního systému		hypersenzitivita				anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexie
Psychiatrické poruchy		sedace, insomnia, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace	neklid, dezorientace, euforická nálada
Poruchy nervového systému	somnolence závratě, bolest hlavy	tremor, parestézie	hypestézie, křeče (včetně klonických konvulzí a záchvatů typu grand mal), amnézie, poruchy řeči
Poruchy oka		zánět spojivek		mióza
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Srdeční poruchy		palpitace, tachykardie	bradykardie, cyanóza	arytmie
Cévní poruchy		hypertenze	hypotenze	vazodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		dušnost	respirační deprese, respirační tíseň	apnoe, hypoventilace		bradypnoe
Gastrointestinál ní poruchy	nauzea, zvracení, zácpa	průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest horní oblasti břicha, dyspepsie	ileus	subileus	Bolestivá flatulence

Třídy orgánových systémů		Nežádoucí účinky
		Kategorie četností
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně		nadměrné pocení, pruritus, vyrážka, erytém	ekzém, alergická dermatitida, kožní poruchy, dermatitida, kontaktní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče	svalové záškuby
Poruchy ledvin a močových cest		retence moči			oligurie, cystalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu			erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		únava, periferní edém, asténie, malátnost, pocit chladu	reakce v místě aplikace, chřipkovité onemocnění, pocit změn tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, příznaky z vysazení, pyrexie	dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených náplastmi Fentadur byl podobný jako u dospělých. Nebyla zjištěna žádná dodatečná rizika v pediatrické populaci nad rámec rizik očekávaných při použití opioidů ke zmírnění bolesti vyvolané závažným onemocněním a zřejmě neexistují žádná rizika specifická pro pediatrickou populaci, která by byla spojena s použitím náplastí Fentadur u dětí od 2 let při dodržení doporučení pro používání. Velmi častými nežádoucími účinky zaznamenanými v pediatrických klinických studiích byly horečka, zvracení a nauzea.

Stejně jako u jiných opioidních analgetik je při opakovaném použití náplasti Fentadur možný rozvoj tolerance, fyzické závislosti a psychické závislosti (viz bod 4.4).

U některých pacientů se mohou po přechodu z předchozího opioidního analgetika na náplasti Fentadur nebo po náhlém ukončení léčby vyskytnout opioidní příznaky z vysazení (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) (viz bod 4.2). Velmi vzácně byly zaznamenány případy novorozenců s neonatálními abstinenčními příznaky, pokud jejich matky v těhotenství používaly náplasti Fentadur (viz bod 4.6).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Symptomy předávkování fentanylem jsou zvýrazněním jeho farmakologického působení, nejzávažnějším účinkem je respirační deprese.

Léčba

Pro zvládnutí respirační deprese je třeba zahájit bezodkladná opatření včetně odstranění náplasti a fyzické či verbální stimulace pacienta. Po těchto činnostech může následovat podání specifického antagonisty opioidů, jako je naloxon.

Respirační deprese následkem předávkování může přetrvávat déle než účinek opioidového antagonisty. Je třeba pečlivě zvolit interval mezi dávkami antagonisty podanými intravenózně vzhledem k možnosti opakované narkotizace po sejmutí náplasti; může být nutné opakované podávání nebo kontinuální infuze naloxonu.

Reverze narkotického účinku může vést k akutnímu nástupu bolesti a uvolnění katecholaminů.

Pokud to vyžaduje klinický stav pacienta, je nutno zajistit a udržet průchodnost dýchacích cest pacienta, např. orofaryngeální sondou nebo endotracheální intubací, a je zapotřebí podávání kyslíku a asistované či kontrolované dýchání. Je nutno zajistit adekvátní tělesnou teplotu a příjem tekutin.

Při výskytu závažné či neustupující hypotenze je třeba zvážit hypovolémii a stav by měl být poté léčen adekvátním parenterálním podáváním tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidy, fenylpiperidinové deriváty.

ATC kód: N02AB03.

Fentanyl je opioidní analgetikum, které má afinitu hlavně k p-receptoru. Hlavními farmakologickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimálně účinná koncentrace fentanylu v séru u pacientů, kteří dosud opioidy neužívali, kolísá v rozmezí 0,3 a 1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích účinků je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml.

Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky roste s rozvojem tolerance. Sklon k rozvoji tolerance je vysoce individuální.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Fentadur byla hodnocena ve třech otevřených studiích u 293 pediatrických pacientů s chronickou bolestí ve věku 2 roky až 18 let, z čehož 66 dětí bylo ve věkové skupině 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka 30 mg až 45 mg perorálního morfinu nahrazena jednou transdermální náplastí Fentadur 12 pg/h. Zahajovací dávka 25 pg/h a vyšší byly použity u 181 pacientů, kteří byli předtím na denní dávce opioidů odpovídající alespoň 45 mg perorálního morfinu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po aplikaci náplasti Fentadur se fentanyl kontinuálně vstřebává přes kůži po dobu 72 hodin. V důsledku polymerové matrix a difuze fentanylu vrstvami kůže zůstává rychlost uvolňování relativně konstantní.

Absorpce

Po první aplikaci náplasti Fentadur koncentrace fentanylu v krevním séru postupně narůstají, většinou se stabilizují po 12 až 24 hodinách od aplikace a poté zůstanou relativně konstantní po zbytek 72hodinového aplikačního intervalu. Dosažené koncentrace fentanylu v krevním séru jsou úměrné velikosti transdermální náplasti. Z praktických důvodů se v průběhu druhé 72hodinové aplikace ustálený stav docílí a udržuje pomocí následných aplikací náplasti o stejné velikosti.

Distribuce

Vazba fentanylu na bílkoviny krevní plazmy je 84 %.

Biotransformace

Fentanyl se metabolizuje primárně v játrech prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní.

Eliminace

Když se léčba náplastmi Fentadur ukončí, klesají koncentrace fentanylu v krevním séru postupně, zhruba o 50 % během 13 až 22 hodin u dospělých nebo během 22 až 25 hodin u dětí. Kontinuální absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejšímu snížení koncentrace v krevním séru ve srovnání s intravenózní infuzí.

Přibližně 75 % fentanylu se vylučuje močí, většinou ve formě metabolitů spolu s méně než 10 % nezměněné léčivé látky. Přibližně 9 % dávky lze zachytit ve stolici, především ve formě metabolitů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Clearance vztažená k jednotce tělesné hmotnosti (l/h/kg) je u pediatrických pacientů o 82 % větší ve skupině dětí od 2 do 5 let a o 25 % větší ve skupině dětí od 6 do 10 let ve srovnání s dětmi od 11 do 16 let, které mají pravděpodobně stejnou clearance jako dospělí. Tyto nálezy byly brány v úvahu při stanovení dávkových doporučení pro pediatrické pacienty.

Starší a oslabení pacienti mohou mít sníženou clearance fentanylu, což vede k prodloužení terminálního poločasu. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater může být clearance fentanylu pozměněná následkem změn plazmatických proteinů a metabolické clearance, které vedou ke zvýšené koncentraci v krevním séru (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie na zvířatech prokázaly sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu plodů potkanů. Nebyly však prokázány teratogenní účinky.

Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Ochranná odnímatelná vrstva (Overlay Liner)

Fluorpolymerovaná propustná vrstva

Krycí vrstva (Backing Layer)

Polyesterová laminátová fólie

Adhezivní vrstva obsahující léčivou látku

Roztok upraveného dimetikonu 70% (Dimetikon, silikonová pryskyřice) Dimetikon

Rychlost kontrolující membrána

Ethylen-vinyl-acetátová membrána

Adhezivní vrstva na kůži

Roztok upraveného dimetikonu 70% (Dimetikon, silikonová pryskyřice) Dimetikon

Ochranná odnímatelná vrstva (Release Liner)

Fluorpolymerovaná propustná vrstva

Potisk

Červený inkoust

6.2    Inkompatibility

K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi náplasti by neměly být v oblasti, kde je aplikována náplast, aplikovány žádné krémy, oleje, lotia nebo zásypy.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním sáčku, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Každá transdermální náplast je zabalena mezi dvěma listy vícevrstvého sáčku, který obsahuje hliníkovou fólií jako hlavní bariérovou složku a vrstvu ionomerní pryskyřice (v přímém kontaktu s přípravkem) připojené k vrstvě hliníku. Dva listy vícevrstvého materiálu jsou slepeny dohromady na okrajích tak, aby byl přípravek uzavřen v dětském bezpečnostním sáčku.

Velikosti balení:

Balení obsahuje 3 jednotlivě balené transdermální náplasti Balení obsahuje 4 jednotlivě balené transdermální náplasti Balení obsahuje 5 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 8 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 9 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 10 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 16 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 19 jednotlivě balených transdermálních náplastí Balení obsahuje 20 jednotlivě balených transdermálních náplastí

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Značné množství fentanylu zůstává v transdermálních náplastech i po použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek a použité transdermální náplasti je nutné přeložit tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a poté je nezbytné je bezpečně zlikvidovat. Nepoužité náplasti musí být vráceny do (nemocnice) lékárny v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lavipharm S.A.

Agias Marinas Street 190 02 Peania, Attica Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Fentadur 12 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/377/13-C

Fentadur 25 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/378/13-C Fentadur 50 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/379/13-C Fentadur 75 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/380/13-C Fentadur 100 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/381/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.9.2013

Datum posledního prodloužení registrace: 17.7.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.2.2015

15