Exemestan Teva 25 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls179149/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
EXEMESTAN TEVA 25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Exemestanum
Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „25“ na druhé straně hladké.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
EXEMESTAN TEVA 25 mg je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech počáteční adjuvantní léčby tamoxifenem.
EXEMESTAN TEVA 25 mg je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka přípravku EXEMESTAN TEVA 25 mg je jedna tableta (25 mg) podávaná perorálně jedenkrát denně, po jídle.
U pacientek s časným karcinomem prsu má léčba přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.
U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.
U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Není doporučeno pro použití u dětí a mladistvých.
4.3 Kontraindikace
Přípravek EXEMESTAN TEVA 25 mg je kontraindikován:
- u žen v premenopauzálním období.
- u těhotných a koj ících žen.
- u nemocných s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
EXEMESTAN TEVA 25 mg nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto má být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.
EXEMESTAN TEVA 25 mg je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.
EXEMESTAN TEVA 25 mg značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, mají být při zahájení adjuvantní léčby přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg léčeny na základě lékařského posouzení kostního minerálu dle současných klinických pokynů a praxe. U pacientek s pokročilým onemocněním musí být denzita kostního minerálu (Bone Mineral Density, BMD) posuzována případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg, pacientky léčené exemestanem musí být pečlivě sledovány a u rizikových pacientek musí být zahájena příslušná léčba nebo profylaxe osteoporózy.
Vzhledem k vysoké prevalenci závažného nedostatku vitaminu D u žen s časným karcinomem prsu (Early Breast Cancer, EBC), je třeba před zahájením léčby inhibitorem aromatázy zvážit provedení běžného testu k určení hladiny 25-hydroxy vitaminu D. Ženám s nedostatkem vitaminu D musí být vitamin D doplňován.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.
V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku EXEMESTAN TEVA 25 mg.
EXEMESTAN TEVA 25 mg je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku EXEMESTAN TEVA 25 mg s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.
EXEMESTAN TEVA 25 mg nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku EXEMESTAN TEVA 25 mg v těhotenství. Ve studiích na zvířatech se projevila reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí je neznámé. EXEMESTAN TEVA 25 mg je proto kontraindikován u těhotných žen.
Kojení
Není známo, zda je exemestan vylučován do mateřského mléka. EXEMESTAN TEVA 25 mg nemají užívat kojící ženy.
Fertilita
Ženy v perimenopauze nebo s možností otěhotnět
Lékař musí konzultovat potřebu vhodné antikoncepce s ženami, které potenciálně mohou otěhotnět, včetně perimenopauzálních žen nebo žen, u nichž nedávno nastala postmenopauza, dokud se nedostanou do období úplného postmenopauzálního stavu (viz bod 4.3 a 4.4).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/ nebo psychické schopnosti řídit auto nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných s přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.
Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu přípravkem EXEMESTAN TEVA 25 mg, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %).
Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).
Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka).
Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a sledování po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu.
Četnosti nežádoucích účinků jsou řazeny dle následujícího: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: leukopenie (**)
Vzácné: trombocytopenie (**)
Není známo: snížený počet lymfocytů (**)
Poruchy imunitního systému
Méně časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté: insomnie
Časté: deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy
Časté: závrať, syndrom karpálního tunelu, parestézie
Méně časté: somnolence
Cévní poruchy
Velmi časté: návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea
Časté: bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida (t), cholestatická hepatitida (t), zvýšená hladina jaterních enzymů (t),
zvýšená hladina bilirubinu v krvi (t), zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (t)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: zvýšené pocení
Časté: kožní vyrážka, alopecie, kopřivka, pruritus
Méně časté: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (t)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolest kloubů a pohybového aparátu
Časté: osteoporóza, fraktury
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: únava
Časté: bolest, periferní edém
Méně časté: astenie
Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů
U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.
U 20 % pacientek užívajících EXEMESTAN TEVA 25 mg bylo pozorováno občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.
(t) Frekvence vypočtena podle pravidla 3/X
V tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.
|
Nežádoucí účinky a choroby |
Exemestan (N = 2249) |
Tamoxifen (N = 2279) |
|
491 (21,8 %) |
457 (20,1 %) | |
|
Únava |
367 (16,3 %) |
344 (15,1 %) |
|
305 (13,6 %) |
255 (11,2 %) | |
|
Insomnie |
290 (12,9 %) |
204 (9,0 %) |
|
Zvýšené pocení |
270 (12,0 %) |
242 (10,6 %) |
|
Gynekologické |
235 (10,5 %) |
340 (14,9 %) |
|
Závrať |
224 (10,0 %) |
200 (8,8 %) |
|
200 (8,9 %) |
208 (9,1 %) | |
|
Osteoporóza |
116 (5,2 %) |
66 (2,9 %) |
|
Vaginální krvácení |
90 (4,0 %) |
121 (5,3 %) |
|
Jiný primární nádor |
84 (3,6 %) |
125 (5,3 %) |
|
50 (2,2 %) |
54 (2,4 %) | |
|
Oční poruchy |
45 (2,0 %) |
53 (2,3 %) |
|
Tromboembolismus |
16 (0,7 %) |
42 (1,8 %) |
|
Osteoporotické zlomeniny |
14 (0,6 %) |
12 (0,5 %) |
|
Infarkt myokardu |
13 (0,6 %) |
4 (0,2 %) |
Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, respektive 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).
V IES studii byl exemestan spojen s častějším výskytem hypercholesterolemie ve srovnání s tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %).
V randomizované dvojitě zaslepené studii postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem, které dostávaly exemestan (N = 73) nebo placebo (N = 73) po dobu 24 měsíců, byl exemestan spojen v průměru s 7-9% snížením plazmatického HDL cholesterolu, oproti 1% zvýšení u placeba. Ve skupině žen, které užívaly exemestan, bylo dále pozorováno 5-6% snížení apolipoproteinu A1, oproti 0-2% snížení ve skupině s placebem. Účinek na jiné lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesteriol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl velmi podobný u obou skupin. Klinický význam těchto výsledků není jasný.
V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly 2000- a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacientky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory enzymů ATC: L02BG06
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímu substrátu androstendionu. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan p.o. významně snižuje sérové koncentrace estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (>90 %) je dosaženo dávkou 10-25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.
Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, čímž prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.
Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie se zúčastnilo 4724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly estrogen receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.
Z výsledků zjištěných po průměrné délce léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 až 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p = 0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, byl patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.
Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p = 0,04158).
V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj., ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:
|
Cílová |
Exemestan |
Tamoxifen |
Poměr rizika |
Hodnota |
|
skupina |
události /N (%) |
události /N (%) |
(95% CI) |
p* |
|
Přežití bez příznaku nemoci a | ||||
|
Všechny pacientky |
354 /2352 (15,1 %) |
453 /2372 (19,1 %) |
0,76 (0,67-0,88) |
0,00015 |
|
ER+ pacientky |
289 /2023 (14,3 %) |
370 /2021 (18,3 %) |
0,75 (0,65-0,88) |
0,00030 |
|
Kontralaterální karcinom prsu | ||||
|
Všechny pacientky |
20 /2352 (0,9 %) |
35 /2372 (1,5 %) |
0,57 (0,33-0,99) |
0,04158 |
|
ER+ pacientky |
18 /2023 (0,9 %) |
33 /2021 (1,6 %) |
0,54 (0,30-0,95) |
0,03048 |
|
Přežití bez karcinomu |
prsu b | |||
|
Všechny pacientky |
289 /2352 (12,3 %) |
373 /2372 (15,7 %) |
0,76 (0,65-0,89) |
0,00041 |
|
ER+ pacientky |
232 /2023 (11,5 %) |
305 /2021 (15,1 %) |
0,73 (0,62-0,87) |
0,00038 |
|
Přežití bez vzdálené recidivy c | ||||
|
Všechny pacientky |
248 /2352 (10,5 %) |
297 /2372 (12,5 %) |
0,83 (0,70-0,98) |
0,02621 |
|
ER+ pacientky |
194 /2023 (9,6 %) |
242 /2021 (12,0 %) |
0,78 (0,65-0,95) |
0,01123 |
|
Celkové přežití d Všechny pacientky |
222 /2352 (9,4 %) |
262 /2372 (11,0 %) |
0,85 (0,71-1,02) |
0,07362 |
178 /2023 (8,8 %) 211 /2021 (10,4 %) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
ER+ pacientky
* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.
V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními receptory nebo s jejich neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.
Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení denzity kostí (BMD, bone mineral density). V souhrnné studii byla četnost zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek užívajících EXEMESTAN TEVA 25 mg v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p = 0,038).
Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinické studie, se u 54 % pacientek užívajících EXEMESTAN TEVA 25 mg upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).
Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizované, kontrolované klinické studii vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:
Po perorálním podání přípravku EXEMESTAN TEVA 25 mg je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Po jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Současný příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.
Distribuce:
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.
Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.
Biotransformace a eliminace:
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/ nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.
Množství nezměněného léku vyloučeného močí je 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.
Zvláštní skupiny
Věk:
Nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí exemestanu a věkem.
Porucha funkce ledvin:
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr<30 ml/min.) byla systémová expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.
Porucha funkce jater:
Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater 2-3krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.
Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.
Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nejsou důkazy o teratogenitě.
Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mannitol (E421)
Kopovidon
Krospovidon
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kraboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva:
Potahová sous. Advantia Prime 190100BA01 bílá
Hypromelosa
Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení PVC-PVdC/Al blistr
Balení o velikosti 10, 14, 20, 30, 50x1, 60, 90, 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/348/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5.5.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
19.5.2014
10/10