SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestan Generics 25 mg

potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 20,97 mg monohydrátu laktosy a 7,5 mg sacharosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté (o průměru přibližně 5,56 mm) bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „X“ na jedné straně tablety a „M“ na druhé straně tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Exemestan Generics je indikován k adjuvantní léčbě žen po menopauze, které mají časný invazivní karcinom prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru a kterým byl po dobu 2-3 let podáván tamoxifen jako počáteční adjuvantní terapie.

Exemestan Generics je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozené nebo uměle navozené menopauze, jejichž onemocnění progredovalo po absolvované antiestrogenové terapii. Účinnost léčby u pacientek bez exprese estrogenového receptoru nebyla prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Exemestan Generics je jedna 25mg tableta podávaná perorálně jednou denně, nejlépe po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestan Generics pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (tamoxifen, poté exemestan), nebo kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Exemestan Generics měla pokračovat, dokud nedojde ke zjevné progresi tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální nedostatečností není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití přípravku není u dětí a dospívajících do 18 let doporučeno.

Způsob podání K perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Exemestan je kontraindikován u pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, u žen v premenopauze a u těhotných nebo kojících žen.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestan nesmí být podáván pacientkám s premenopauzálním endokrinním stavem. Proto by měl být, kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Exemestan Generics obsahuje sacharózu a laktózu a neměly by ho užívat pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy a laktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou deficiencí.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podávání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). U žen s osteoporózou a u těch, u nichž je riziko tohoto onemocnění, by mělo být při zahájení adjuvantní léčby přípravkem Exemestan Generics provedeno vyšetření množství kostního minerálu dle platných klinických postupů a praxe. U pacientek s pokročilou chorobou musí být hustota kostní dřeně (BDM) posuzována případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, pacientky léčené exemestanem je třeba pečlivě monitorovat a u rizikových pacientek zahájit léčbu nebo profylaxi osteoporosy. Pacientky léčené exemestanem je třeba pečlivě monitorovat.

Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba zvážit obvyklé vyšetření hladiny 25-hydroxyvitamínu D, vzhledem k jeho vysoce rozšířenému závažnému nedostatku u žen s časným karcinomem prsu. Ženám s nedostatkem vitamínu D by měly být podávány doplňky s vitamínem D.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při studiu in vitro se ukázalo, že léčivá látka je metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z významných isoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii se ukázalo, že specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem nemá významný vliv na farmakokinetické vlastnosti exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, bylo pozorováno snížení AUC exemestanu o 54 % a C_max o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), které jsou známými induktory CYP3A4, snížit účinek exemestanu.

Exemestan je nutné používat s opatrností společně s látkami, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití exemestanu s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestan se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by potlačil jeho farmakologický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití exemestanu v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Exemestan je proto kontraindikován u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Exemestan nesmí užívat kojící ženy.

Ženy v premenopauzálním období nebo v reprodukčním věku

Lékař by měl probrat nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět včetně žen v premenopauzálním období nebo žen, které právě vstoupily do období menopauzy, a to do doby, než je jejich postmenopauzální stav plně potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, somnolence, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/nebo psychické schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně těžké.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolest kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).

Většina nežádoucích účinků v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka).

Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických studií a po uvedení přípravku na trh jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a četností výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté	leukopenie (**)
Vzácné	trombocytopenie (**)
Není známo	snížení počtu lymfocytů (**)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté	hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté	anorexie
Psychiatrické poruchy :
Velmi časté	insomnie
Časté	deprese
Poruchy nervového systému:
Velmi časté	bolest hlavy

Časté	závratě, syndrom karpálního tunelu, parestezie
Méně časté	somnolence
Cévní poruchy:
Velmi časté	návaly horka
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté	nauzea
Časté	bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté	hepatitida (t), chlestatická hepatitida (t), zvýšení hepatických enzymů (t), zvýšení bilirubinu v krvi (t), zvýšení alkalické fosfatázi v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté	zvýšené pocení
Časté	kožní vyrážka, alopecie, urtikárie, pruritus
Méně časté	akutní generalizovaný pustulózní exantém (t)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté	bolest kloubů a kosterního svalstva ^
Časté	osteoporóza, fraktura
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté	únava
Časté	bolest, periferní edém
Méně časté	astenie

<*> Zahrnuje: artralgie a méně často bolest v končetinách, osteoartróza, bolest zad, artritida, myalgie a ztuhlost kloubů.

⁽**⁾ U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie. U přibližně 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

^(t) Četnost výskytu dle pravidla 3/X

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) u pacientek s časným karcinomem prsu. Hlášení pocházejí z léčebné fáze studie a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a onemocnění	Exemestan (N = 2249)	Tamoxifen (N = 2279)
Návaly horka	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)

Únava	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Bolest hlavy	305 (13,6%)	255 (11,2 %)
Insomnie	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Zvýšené pocení	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Gynekologické	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Závrať	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Nauzea	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporóza	116 (5,2 %)	66 (2,9%)
Vaginální krvácení	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Jiný primární nádor	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Zvracení	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Poruchy vidění	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Tromboembolismus	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Osteoporotické zlomeniny	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Infarkt myokardu	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod ve studii IES ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

Ve studii IES byl ve skupině s exemestanem pozorován zvýšený výskyt hypercholesterolemie v porovnání s tamoxifenem (3,7% oproti 2,1%).

V    samostatné dvojitě zaslepené randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem, kterým byl podáván exemestan (N = 73) nebo placebo (N = 73) po dobu 24 měsíců, bylo zjištěno, že u skupiny léčené exemestanem došlo ke snížení hladiny HDL cholesterolu v plazmě v průměru o 7 - 9 % v porovnání se skupinou dostávající placebo, kde bylo pozorováno zvýšení o 1 %. Ve skupině léčené exemestanem bylo rovněž pozorováno snížení hladiny apolipoproteinu A1 o 5 - 6 %, zatímco u skupiny léčené placebem bylo toto snížení o 0 - 2 %. V obou skupinách byl zaznamenán velmi podobný vliv na další analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein-a). Klinický význam těchto pozorování není jasný.

V    IES studii byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu v ramenu s exemestanem v porovnání s tamoxifenem (0,7 % oproti <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivá léčiva a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována po jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly 2 000- a 4 000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na

mg/m².

Léčba

Pro předávkování neexistuje specifické antidotum a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy.

ATC kód: L02BG06.

Mechanismus účinku

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny tvoří primárně konverzí androgenů na estrogeny enzymem aromatázou v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan podaný perorálně významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počáteční dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10-25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortisolu nebo aldosteronu, měřených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek; tento efekt je však v této farmakologické skupině očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy jako reakce na sníženou hladinu estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Klinická bezpečnost a účinnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány do dvou skupin tak, že jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců

Z výsledků zjištěných po mediánu doby léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestanu

v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (ITT populace) a u pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:

Cílový parametr Populace	Exemestan Příhody /N (%)	Tamoxifen Příhody /N (%)	Poměr rizik (95% CI)	Hodnota p*
Přežití bez příznaku nemoci a Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%)		453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+ pacientky	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Kontralaterální karcinom prsu Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%)		35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+ pacientky	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Přežití bez karcinomu prsu b Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%)		373 /2372 (15,7%)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+ pacientky	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Přežití bez vzdálené recidivy c Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%)		297 /2372 (12,5%)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
ER+ pacientky	194 /2023 (9,6%)	242 /2021 (12,0%)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Celkové přežití d Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%)		262 /2372 (11,0%)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
ER+ pacientky	178 /2023 (8,8%)	211 /2021 (10,4%)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru; ^a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

^b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

^c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu; ^d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým statutem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost akutních zlomenin u pacientek léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celém klinickém hodnocení vyšší u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k zmenšení tloušťky endometria průměrně o 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců

Z výsledků zjištěných po mediánu doby léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 87 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukazují, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p=0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. V několika podskupinách s malou velikostí vzorku nebyla statistická významnost zachována. Toto ukazuje na trend upřednostňující exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo po předchozí chemoterapii CMF. U pacientek

s neznámým stavem uzlin, po jiné předchozí chemoterapii, stejně jako u pacientek s neznámým stavem po předchozí hormonální terapii byl pozorován statisticky nevýznamný trend ve prospěch tamoxifenu.

Exemestan také významně prodlužuje dobu přežití bez karcinomu prsu (poměr rizika 0,82, p=0,00263) a dobu přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizika 0,85, p=0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ačkoliv ve sledovaném období klinického hodnocení nebyl účinek již statisticky významný (poměr rizika 0,74; p=0,12983). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,82; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0082) bylo v celkové populaci studie pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

V    další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje klinicky i statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky u podskupiny s hodnocením vlivu na kosti u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan po dobu 2-3 let, ukazují na zvýšenou ztrátu kostní hmoty během léčby (změna v % z výchozí hodnoty BMD po 36 měsících: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a -1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Na konci 24měsíčního období po léčbě však byly pouze minimální rozdíly ve změně výchozí hodnoty BMD u obou terapeutických skupin, skupina s tamoxifenem vykazovala nepatrně vyšší konečné ztráty BMD na všech lokalitách (změna v % z výchozí hodnoty BMD 24 měsíců po léčbě: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech zlomenin zaznamenaných v průběhu léčby a během následného sledování byl významně vyšší u skupiny s exemestanem než u skupiny s tamoxifenem (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p=0,004), ale nebyl zaznamenán rozdíl v počtu zlomenin zaznamenaných jako osteoporózní.

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V    randomizované, kontrolované klinické studii vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je exemestan rychle absorbován. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená kvůli rozsáhlému first-pass efektu. Podobný efekt vedl u potkanů a psů k dosažení absolutní biologické dostupnosti 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Současný příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce

Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan a jeho metabolity se neváží na červené krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání neočekávaným způsobem nekumuluje.

Biotransformace a eliminace

Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím isoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktasy následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u mateřské látky.

Množství nezměněného léku vyloučeného močí je 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) exemestanu radioaktivně značeného (¹⁴C) bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk: U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální imuficience: U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CL_cr < 30 ml/min.) byla systémová expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutná úprava dávky.

Jaterní imuficience: Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností 2 - 3* vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), linie buněk V79 čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo nebyla klastogenita prokázána.

Reprodukční toxikologie: Bylo zjištěno, že exemestan je embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné hodnotám expozice získané u člověka při dávce 25mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Kancerogenita: Ve dvouleté studii kancerogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii kancerogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrosomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále bylo pozorováno zvýšení incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u člověka. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním pro léčbu pacientek exemestanem.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: hypromelosa 2910/3 polysorbát 80 butylhydroxyanisol butylhydroxytoluen monohydrát laktosy sacharosa

mikrokrystalická celulosa

krospovidon typ A

natrium-lauryl-sulfát

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

magnesium-stearát

koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Potahová vrstva tablety:

hydrát zásaditého uhličitanu hořečnatého

hypromelosa 2910 monohydrát laktosy makrogol 3350 triacetin

hydrogenuhličitan sodný oxid titaničitý (E171).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost    balení

Žlutý Aclar/Al blistr obsahující 30 a 100 potahovaných tablet.

Žlutý Aclar/Al perforovaný jednodávkový blistr obsahující 30x1 a 100x1 potahovanou tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/126/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM    PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.3.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.3.2014

Stránka 10 z 10