Etoposide Accord 20 Mg/Ml Koncentrát Pro Infuzní Roztok
Sp. zn. sukls206007/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml obsahuje etoposidum 20 mg.
Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 100 mg.
Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 200 mg.
Jedna 12,5 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 250 mg.
Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 400 mg.
Jedna 25 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 500 mg.
Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 1000 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: benzylalkohol: 30 mg/ml bezvodý ethanol: 240,64 mg/ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok, prakticky bez částic. pH: 3,0 - 4,0
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Etoposid Accord je indikován u dospělých pacientů:
• v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky k léčbě rezistentních neseminomatózních nádorů varlat
• v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky k léčbě malobuněčného karcinomu plic
• k léčbě akutní monoblastické leukémie (AML M5) a akutní myelomonoblastické leukémie (AML M4) v případech, kdy selhala standardní indukční terapie (v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky).
4.2. Dávkování a způsob podání
Léčba etoposidem může být zahájena pouze lékařem specializujícím se na onkologickou chemoterapii nebo na základě konzultace s takovým lékařem.
Etoposid Accord je určen k podání pomalou intravenózní infuzí. Etoposid nesmí být podán rychlou intravenózní injekcí.
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka etoposidu je 60 - 120 mg/m2 i.v. denně po 5 po sobě jdoucích dnů. Vzhledem k tomu, že etoposid vyvolává myelosupresi, nesmí být léčebná kúra opakována častěji než v 10- až 20denních intervalech. U nehematologických indikací nesmí být kúra opakována častěji než ve 21denních intervalech. Opakované léčebné kúry infuzí etoposidu nesmí být podány dříve, než je na základě vyšetření krevního obrazu potvrzena nepřítomnost příznaků myelosuprese.
Nejčastěji se používá dávkovací režim 100 mg/m2 po dobu 5 dní či 120 mg/m2 obden ve dny 1, 3 a 5.
K získání konečné koncentrace 0,2 - 0,4 mg/ml je třeba etoposidu naředit buď roztokem 5% roztokem glukózy nebo 0,9 % roztokem chloridu sodného (tj. 1 ml nebo 2 ml koncentrátu na 100 ml rozpouštědla k dosažení koncentrace 0,2 mg/ml, respektive 0,4 mg/ml). Tento roztok se podává intravenózně po dobu nejméně 30 minut a ne déle než 2 hodiny.
Opatření pro podání:
Po rychlém intravenózním podání byla hlášena hypotenze. Proto se doporučuje, aby byl etoposid podán během 30 až 60 minut. Pokud nebude pacient infuzi snášet, může být nutné dobu infuze prodloužit. Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s etoposidem a při jeho přípravě třeba opatrnosti. Při náhodné expozici etoposidu se mohou objevit kožní reakce. Doporučuje se použití rukavic. Jestliže se Etoposide Accord dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži či sliznici pečlivě omyjte mýdlem a vodou.
Úpravy dávky:
Dávkování etoposidu je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci, či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně. Cykly léčby etoposidem nelze zahájit, jestliže jsou hladiny neutrofilů nižší než 1500 buněk/mm3 nebo počet trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm3, s výjimkou situací, kdy je tento stav vyvolán maligním onemocněním.
Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit, jestliže je počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm3 po dobu delší než 5 dnů nebo pokud je tento stav spojen s horečkou či infekcí, jestliže je počet trombocytů nižší než 25 000 buněk/mm3, jestliže se rozvine jakákoli jiná toxicita 3. nebo 4. stupně nebo jestliže je renální clearance nižší než 50 ml/min.
V případě kombinované léčby musí být dávka etoposidu stanovena na základě relevantního léčebného plánu. Délku léčby stanoví lékař s ohledem na základní onemocnění, kombinovanou léčbu (byla-li v případě potřeby podávána) a jednotlivé terapeutické situace. Léčba etoposidem by měla být ukončena, pokud nádor neodpovídá na léčbu a/nebo postupuje nebo v případě výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků.
Je třeba se pečlivě vyhnout paravenózní injekci. Etoposid nesmí být podán jako intraarteriální či intrakavitární injekce.
Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla dosud stanovena.
Starší pacienti
Dávkování není třeba upravovat.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit následující úpravy úvodní dávky podle naměřené clearance kreatininu.
Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
> 50 100 % dávky
15 - 50 75 % dávky
Následné dávky je třeba zvolit na základě pacientovy snášenlivosti a klinické účinnosti. Pro pacienty s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje, přičemž je u těchto pacientů třeba zvážit další snížení dávky.
Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.
4.3. Kontraindikace
Etoposid je kontraindikován v následujících situacích:
• Hypersenzitivita na etoposid, podofylotoxiny nebo deriváty podofylotoxinů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• T ěžká porucha funkce j ater
• Závažná myelosuprese
• Kojení (viz bod 4.6)
• Souběžné použití vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé vakcíny je u imunosuprimovaných pacientů kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Etoposid je třeba podávat pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušeností s použitím protinádorových chemoterapeutik. Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání etoposidu, která se projevuje zimnicí, horečkou, zrudnutím (návaly), tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která může být fatální (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. Infuzi je nutno ihned ukončit, a následně podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo plazmatické expandéry. V průběhu podání etoposidu se mohou objevit reakce v místě aplikace.
Pokud je etoposid podán intravenózně, je třeba se pečlivě vyhnout paravenózní injekci. Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje během podávání léčiva sledovat případný výskyt infiltrace v místě podání infuze. V současnosti není známa žádná specifická léčba extravazačních reakcí.
Může dojít k těžké myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením.
Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. U pacientů léčených etoposidem má být jak během léčby, tak po ní pečlivě a často sledován případný výskyt myelosuprese. Nej významnější toxicitou spojenou s léčbou etoposidem je dávku omezující útlum kostní dřeně. Na začátku léčby a před každou následující dávkou etoposidu je nutno získat následující výsledky: počty trombocytů, hladiny hemoglobinu a celkový a diferenciální počet/počty leukocytů. Pokud byla před zahájením léčby etoposidem použita radioterapie nebo chemoterapie, je nutné nechat uplynout odpovídající dobu, aby mohlo dojít k obnově činnosti kostní dřeně.
Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit v případě, že je počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm3 po dobu delší než 5 dnů nebo pokud je spojen s horečkou či infekcí, jestliže je počet trombocytů nižší než 25 000 buněk/mm3, jestliže se rozvine jakákoli jiná toxicita 3. nebo 4. stupně nebo jestliže je renální clearance nižší než 50 ml/min. Dávkování je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci, či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně.
U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s jinými antineoplastickými přípravky byl popsán výskyt akutní leukémie s nebo bez předleukemické fáze.
Ani kumulativní riziko, ani predisponující faktory související se vznikem sekundární leukémie nejsou známy. Zdá se, že roli může hrát jak schéma podávání, tak kumulativní dávky etoposidu, ale význam těchto faktorů nebyl jasně definován.
V některých případech sekundární leukémie u pacientů, jimž byly podávány epipodofylotoxiny, byla pozorována abnormita na chromozomu 11q23. Tato abnormita byla rovněž pozorována u pacientů, u nichž se vyvinula sekundární leukémie po léčbě chemoterapeutickými režimy, které epipodofylotoxiny neobsahovaly, a u leukémie vzniklé de novo. Dalším rysem, který je spojován se sekundární leukémií u pacientů léčených epipodofylotoxiny, se zdá být krátké období latence, s průměrným mediánem doby do vzniku leukémie přibližně 32 měsíců.
Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání etoposidu, která se projevuje zimnicí, horečkou, zrudnutím (návaly), tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která může být fatální (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. Infuzi je nutno ihned ukončit, a následně podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo plazmatické expandéry.
Před zahájením léčby etoposidem je nutné dostat pod kontrolu bakteriální infekce.
Infuzi je třeba podat pomalu, během 30 až 60 minut, aby se předešlo hypotenzi či bronchospasmu.
Ve všech případech, kdy se v rámci chemoterapie uvažuje o podání etoposidu, musí lékař vyhodnotit potřebu a užitečnost léčiva v porovnání s rizikem nežádoucích účinků. Pokud jsou tyto nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se objeví závažné reakce, je nutno snížit dávku léku nebo jej vysadit, přičemž se musí dle klinického úsudku lékaře přijmout vhodná nápravná opatření. Opakované zahájení léčby etoposidem je nutno provádět opatrně, přičemž je třeba náležitě zvážit další potřebu podávání tohoto přípravku a věnovat patřičnou pozornost možnému opakovanému výskytu toxicity.
Pacienti, kteří mají nízké hladiny albuminu v séru, mohou mít vyšší riziko výskytu toxicit souvisejících s etoposidem. Před zahájením léčby, v průběhu léčby a před každou léčebnou kúrou, se musí kontrolovat: krevní obraz (bílé krvinky, krevní destičky, hemoglobin), funkce ledvin a jaterní funkce, a měly by být vyšetřeny neurologické funkce. Léčebné kúry s etoposidem mají být obecně prováděny pouze v případě, že játra a ledviny pacienta fungují normálně. Pokud pacient trpí poruchou funkce jater nebo ledvin, musí být renální a jaterní funkce sledovány pravidelně vzhledem k riziku akumulace. Kromě toho by léčebné kůry s etoposidem měly být prováděny pouze v případě, že periferní nervový systém funguje normálně..
Etoposid je mutagenní a karcinogenní. To je třeba vzít v úvahu při dlouhodobé léčbě.
S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu používají pacienti i pacientky během léčby, a až 6 měsíců po jejím ukončení, účinnou antikoncepci.
Pokud chce pacient(ka) po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou fertilitu, lze za účelem pozdějšího otcovství zvážit konzervaci spermatu (viz bod 4.6).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost etoposidu u dětí nebyla systematicky hodnocena.
U pediatrických pacientů, kterým byl podán Etoposid Accord, byly hlášeny anafylaktické reakce. Pomocné látky, které musí lékař brát v úvahu:
Ethanol
Etoposid Accord obsahuje 30,5 % alkoholu (ethanol), což odpovídá 240,64 mg ethanolu na ml koncentrátu, tj. až 1,2 g ethanolu na 5ml injekční lahvičku, což odpovídá 30 ml piva či 12,55 ml vína, a až 3 g ethanolu na 12,5ml injekční lahvičku, což odpovídá 75 ml piva či 31,4 ml vína.
Představuje zdravotní riziko mimo jiné pro pacienty s poruchou funkce jater, alkoholiky, epileptiky, pacienty s organickým onemocněním mozku, těhotné ženy, kojící ženy a děti. Účinek jiných léčivých přípravků může být snížen nebo zvýšen.
Benzylalkohol
Přípravek Etoposid Accord se nesmí vzhledem k obsahu benzylalkoholu podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a alergické reakce u kojenců a dětí do 3 let věku.
Polysorbát 80
Přípravek Etoposid Accord obsahuje polysorbát 80. U novorozenců byl s podáním injekčního vitaminu E obsahujícího polysorbát 80 spojen život ohrožující syndrom selhání jater, žlučníku a ledvin, zhoršení plicních funkcí, trombocytopenie a ascites.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podání vysokých dávek cyklosporinu (sérové koncentrace > 2000 ng/ml) s perorálním etoposidem vedlo k nárůstu hodnot AUC o 80 % a snížení clearance o 38 % v porovnání s monoterapii etoposidem.
Souběžná léčba cisplatinou je spojena se sníženou celkovou clearance etoposidu.
Souběžná léčba fenytoinem je spojena se zvýšenou celkovou clearance etoposidu a snížením účinnosti.
Dá se předpokládat, že předchozí nebo souběžné podávání léčiv s podobným myelosupresivním účinkem, jako má etoposid, bude mít aditivní nebo synergické účinky.
Při podání vakcíny proti žluté zimnici existuje zvýšené riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění. U pacientů s oslabenou imunitou jsou živé vakcíny kontraindikovány. (Viz bod 4.3 Kontraindikace.)
In vitro vazba na plazmatické bílkoviny je 97%. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plazmatické proteiny vytěsnit.
Souběžná léčba warfarinem může vést ke zvýšeným hodnotám mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Doporučuje se pečlivé sledování INR.
V předklinických studiích byla hlášena zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Etoposid podaný těhotným ženám může poškodit plod. Bylo prokázáno, že etoposid je u myší a potkanů teratogenní. Nebyly provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby se vyhnuly otěhotnění. Pokud je tento léčivý přípravek používán během těhotenství nebo pokud během jejich používání pacientka otěhotní, je nutno pacientku obeznámit s potenciálním rizikem pro plod.
S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u pacientů, tak u pacientek během léčby, a až 6 měsíců po jejím ukončení, vyžaduje použití účinné antikoncepce. Pokud chce pacient(ka) po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem.
Kojení
Není známo, zda se tyto léčivé látky vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnohé léčivé látky vylučují do mateřského mléka, a vzhledem k tomu, že etoposid může u kojenců vyvolávat závažné nežádoucí účinky, je nutno se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo vysadit léčivo, přičemž je nutné vzít v úvahu důležitost léčivého přípravku pro matku.
Fertilita
Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou plodnost, lze za účelem pozdějšího otcovství zvážit konzervaci spermatu.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly uskutečněny žádné studie týkající se účinku etoposidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
V důsledku poklesu krevního tlaku se může objevit únava, somnolence, nauzea, zvracení a akutní hypersenzitivní reakce, může to vést ke snížení schopnosti řídit a obsluhovat stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou etoposidem byly nahlášeny následující nežádoucí účinky:
Četnosti, jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (<1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (>1/10000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté (<1/10) |
Časté (>1/100 až <1/10) |
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100) |
Vzácné (>1/10000 až < 1/1000) |
Velmi vzácné (<1/10000 ), |
Není znám o |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
Akutní leukemie | |||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Myelosuprese, leukopenie, trombocytopen ie, neutropenie, anémie | |||||
|
Srdeční poruchy |
Infarkt myokardu, | |||||
|
Poruchy imunitního |
Reakce anafylaktickéh |
|
systému |
o typu, tj. bronchospasm us, dušnost a hypotonie | |||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperurikémie | |||||
|
Poruchy nervového systému |
Závratě |
Periferní neuropat ie |
Křeče, zánět optického nervu, přechodná kortikální slepota, neurotoxicity (např., ospalost, únava) | |||
|
Poruchy oka |
Přechodná ztráta zraku, optická neuritida | |||||
|
Cévní poruchy |
Přechodná systolická hypotenze po rychlém intravenózním podání, hypertenze | |||||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Plicní fibróza, intersticiální pneumonitida | |||||
|
Gastrointestiná lní poruchy |
Bolest břicha, zácpa, nauzea a zvracení, anorexie |
Zánět sliznic (včetně stomatitidy a esofagitidy), průjem |
Dysfagie, dysgeuzie | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatotoxicita | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie, pigmentace |
kopřivka, |
Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, radiační „recall“ dermatiti da | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Slabost, |
Extravazace, flebitida |
Hematologická toxicita:
Dávku limitujícím účinkem etoposidu je myelosuprese. K úplné obnově funkce kostní dřeně obvykle dojde do 20. dne, přičemž kumulativní toxicita hlášena nebyla.
Minima granulocytů a trombocytů se obvykle objeví přibližně 10 až 14 dní po podání etoposidu v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. Tato minima se obvykle objeví dříve při intravenózním podání než při perorálním podáním.
Leukopenie u 60 - 91 % pacientů, závažná leukopenie (< 1000/pl) u 7 - 17 %, trombocytopenie u 28 -41 % pacientů, závažná trombocytopenie (< 50 000/pl) u 4 - 20 %. U pacientů s neutropenií léčených etoposidem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce.
Gastrointestinální toxicita
Hlavními gastrointestinálními nežádoucími účinky jsou nauzea a zvracení, které se objevují u 31 až 43 % pacientů po intravenózním podání. Nechutenství bylo pozorováno u 10 - 13 % pacientů.
Stomatitida byla pozorována u 1 - 6 % pacientů. Průjem byl zaznamenán u 1 - 13 % těchto pacientů.
Alopecie:
Reverzibilní alopecie, někdy progredující do úplné holohlavosti, byla pozorována až u 66 % pacientů.
Změny krevního tlaku Hypotenze:
U pacientů léčených etoposidem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena se srdeční toxicitou ani změnami EKG. Hypotenze obvykle reaguje na přerušení infuze etoposidu a/nebo jinou vhodnou podpůrnou léčbu. Při obnovování infuze je nutno zvolit pomalejší podávání. Pozdní hypotenze zaznamenána nebyla.
Hypertenze:
V klinických studiích s etoposidem byla hlášena hypertenze. Pokud se u pacientů léčených přípravkem Etoposide Accord objeví klinicky významná hypertenze, je nutno zahájit vhodnou podpůrnou léčbu.
Alergické reakce:
Během nebo ihned po intravenózním podání etoposidu byly rovněž hlášeny reakce anafylaktického typu. Role, již při vzniku reakcí anafylaktického typu hraje koncentrace nebo rychlost infuze, není jasná. Krevní tlak se obvykle normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Při úvodní dávce etoposidu se mohou objevit reakce anafylaktického typu.
U etoposidu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem. Zrudnutí ve tváři bylo hlášeno u 2 % a kožní vyrážky u 3 % pacientů.
Metabolické komplikace:
Po podání etoposidu spolu s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen syndrom lýzy tumoru (někdy fatální).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Předávkování může během jednoho až dvou týdnů vést k závažné myelosupresi. Celkové dávky 2,4 -3,5 g/m2 podané intravenózně během 3 dnů vedly k mukozitidě a myelotoxicitě. U pacientů léčených vyššími než doporučenými intravenózními dávkami etoposidu byla hlášena metabolická acidóza a případy závažné jaterní toxicity. Specifické antidotum není k dispozici. Léčba proto musí být symptomatická a podpůrná a pacient musí být pečlivě sledován.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastikum - deriváty podofylotoxinu ATC kód: L01CB01
Etoposid je semisyntetický derivát podofylotoxinu. Jeho hlavní účinek se pravděpodobně objevuje v G2 fázi buněčného cyklu. Objevují se dvě na dávce závislé reakce: při vysokých koncentracích (> 10 ^g/ml) lze pozorovat lýzu buněk vstupujících do mitózy; nízké koncentrace (0,3-10 ^g/ml) zabraňují buňkám ve vstupu do profáze. Hlavním makromolekulárním účinkem se zdá být inhibice DNA syntézy.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózní infuzi klesají plazmatické hladiny biexponenciálně s distribučním poločasem přibližně 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem 4 -11 hodin. Celková tělesná clearance je 16-36 ml/minutu/m2 a je v rozmezí dávek 100-600 mg/m2 nezávislá na dávce. Terminální eliminační poločas je v tomto rozmezí dávek rovněž nezávislý na dávce. Při denním podávání 100 mg/m2 po dobu 4-6 dnů se etoposid nekumuluje v plazmě. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 7-17 l/m2.
Distribuce do mozkomíšního moku je nízká a variabilní. Studie in vitro prokázaly, že se etoposid významně váže na lidské bílkoviny krevní plazmy (97 %).
Eliminace etoposidu je jak renální, tak extrarenální. Po intravenózním podání 3H-etoposidu (70-290 mg/m2) bylo 42-67 % dávky zjištěno v moči a 0 - 16 % ve stolici. 8 - 35 % dávky bylo během 24 hodin vyloučeno močí v nezměněné podobě. Hlavní extrarenální eliminační cestou etoposidu je metabolismus. Méně než 6 % podané dávky je vyloučeno žlučí. U dospělých korelovala celková tělesná clearance etoposidu s clearance kreatininu, nízkou hladinou sérového albuminu a extrarenální clearance. U dětí byly zvýšené hladiny sérového GPT spojeny se sníženou clearance etoposidu. Porucha funkce jater či ledvin může vzhledem k metabolickým a eliminačním cestám zvýšit koncentrace etoposidu ve tkáních.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve zvířecích studiích s potkany a myšmi byla prokázána embryotoxicita a teratogenita etoposidu. K dispozici jsou pozitivní výsledky in vitro a in vivo testů týkajících se genových a chromozomálních mutací vyvolaných etoposidem. Tyto výsledky potvrzují podezření na mutagenní účinek u člověka. Studie na zvířatech, které by prokázaly kancerogenitu etoposidu, nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že etoposid poškozuje DNA a má mutagenní potenciál, je etoposid považován za potenciálně kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek
bezvodá kyselina citronová
benzylalkohol polysorbát 80 makrogol 300 bezvodý ethanol
6.2. Inkompatibility
Etoposide Accord se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, než je uvedeno v bodě 6.6
6.3. Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička: 3 roky
Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml a 0,4 mg/ml byla prokázána na dobu 96 hodin v injekčním roztoku chloridu sodného 0,9% w/v a 48 hodin v injekčním roztoku glukosy 5% w/v při teplotě 20-25 °C.
Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě po naředění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele. Neuchovávejte naředěný přípravek v chladničce (2-8 °C), může dojít k precipitaci.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Upozornění na uchovávání naředěného roztoku viz 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Koncentrát je naplněn v 5 ml, 10 ml, 12,5ml, 20 ml, 25 ml nebo 50 ml skleněných injekčních lahvičkách s teflonovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem.
Velikost balení:
1x5 ml injekční lahvička
1x10 ml injekční lahvička
1x12,5 ml injekční lahvička
1x20 ml injekční lahvička
1x25 ml injekční lahvička
1x50 ml injekční lahvička
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
S přípravkem Etoposide Accord je třeba zacházet dle instrukcí pro cytotoxické přípravky.
Roztok je v případě, že vykazuje známky precipitace či obsahuje viditelné částice, třeba zlikvidovat.
Etoposide Accord je třeba před použitím naředit roztokem chloridu sodného (0,9 % w/v) nebo injekčním roztokem glukosy (5% w/v) na koncentraci 0,2 mg/ml (tedy 1 ml koncentrátu na 100 ml ředícího roztoku) až 0,4 mg/ml (tedy 2 ml koncentrátu na 100 ml ředícího roztoku). Koncentrace naředěného roztoku nesmí z důvodu rizika precipitace překročit 0,4 mg/ml.
Při odstraňování odpadu a s ohledem na bezpečnost je třeba dodržovat doporučení pro bezpečné zacházení s antineoplastiky.
Je třeba se vyhnout jakémukoli kontaktu s roztokem. Během přípravy a rekonstituce je třeba používat striktně aseptické pracovní postupy; ochranná opatření musí zahrnovat použití rukavic, ochranné masky, bezpečnostních brýlí a ochranného oblečení. Doporučuje se použití digestoře s vertikálním laminárním prouděním vzduchu (LAF).
Během podání je třeba použít rukavice. Při odstraňování odpadu je třeba brát v úvahu cytotoxickou povahu této látky.
S chemoterapeutickými přípravky nesmí manipulovat těhotné ženy.
Pokud se etoposid dostane do kontaktu s kůží, sliznicí nebo očima, je třeba je okamžitě pečlivě omýt vodou. Pro očištění kůže lze použít mýdlo.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/275/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6.8.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU 10.3.2015