Escepran 25 Mg

Sp.zn. sukls137196/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Escepran 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Mannitol 90,40 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté (7,2 mm v průměru), bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označené „E25“, druhá strana hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 - 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Escepran je jedna 25mg tableta jedenkrát denně, nejlépe po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu má léčba přípravkem Escepran pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Escepran), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem Escepran pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.

U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Není doporučeno pro použití u dětí.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Escepran je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, u žen v premenopauzálním období a u žen těhotných a kojících.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Escepran nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto má být, kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Přípravek Escepran je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Na začátku adjuvantní léčby exemestanem mají ženy s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy podstoupit výchozí léčebné posouzení zdravotního stavu kostní minerální denzity podle současných klinických pokynů a praxe. U pacientek s pokročilým onemocněním má být denzita kostního minerálu (BMD) posuzována případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, pacientky léčené exemestanem mají být pečlivě sledovány a u rizikových pacientek má být zahájena příslušná léčba nebo profylaxe osteoporózy.

Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba zvážit rutinní vyšetření hladin 25-hydroxyvitaminu D, vzhledem k vysoké prevalenci závažných deficitů u žen s časným karcinomem prsu (EBC). Ženy s nedostatkem vitaminu D mají dostávat doplňky s vitaminem D.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a C_max o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku Escepran.

Přípravek Escepran je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. Se současným použitím přípravku Escepran s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek Escepran nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože mohou potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku Escepran v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Escepran je proto kontraindikován u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Přípravek Escepran nemají užívat kojící ženy.

Ženy v perimenopauzálním období a fertilní ženy

Lékař musí s pacientkami, které mohou otěhotnět, včetně pacientek v perimenopauzálním období a pacientek nedávno vstoupivších do období postmenopauzy, prodiskutovat nutnost používat adekvátní antikoncepci, a to do potvrzení plně postmenopauzálního stavu (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou ovlivnit jejich fyzické a/nebo psychické schopnosti potřebné pro řízení vozidla nebo obsluhu strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných při standardní dávce exemestanu 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly).

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingového sledování jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté	Leukopenie ⁽**⁾
Časté	Trombocytopenie ⁽**⁾
Není známo	Snížený počet lymfocytů ⁽**⁾
Poruchy imunitního systému:
Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu	a výživy:
Časté	Anorexie
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté	Insomnie, deprese
Poruchy nervového systému:
Velmi časté	Bolest hlavy, závratě
Časté	Syndrom karpálního tunelu, parestézie
Vzácné	Somnolence
Cévní poruchy:
Velmi časté	Návaly horka
Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté	Bolest břicha, nauzea
Časté	Zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté	Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné	Hepatitida ^(f), cholestatická hepatitida ^(f)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté	Zvýšené pocení
Časté	Kožní vyrážka, alopecie, kopřivka, pruritus
Vzácné	Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza ^(f)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté	Bolest kloubů a pohybového aparátu ⁽*⁾
Časté	Osteoporóza, fraktura
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté	Únava, bolest
Časté	Periferní edém, astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů.

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie. U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

(f) Četnost vypočtena podle pravidla 3/X.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) sledující pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a choroby	Exemestan (N = 2249)	Tamoxifen (N = 2279)
Návaly horka	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Únava	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Bolest hlavy	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnie	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Zvýšené pocení	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Gynekologické	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Závrať	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Nauzea	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporóza	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Vaginální krvácení	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Jiný primární nádor	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Zvracení	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Oční poruchy	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Tromboembolismus	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporotické zlomeniny	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Infarkt myokardu	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, resp. 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován s vyšším výskytem hypercholesterolemie ve srovnání s tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %).

V separátní, dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem, léčených exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73) po dobu 24 měsíců, byl exemestan spojován s průměrně 7 - 9% snížením plazmatického HDL cholesterolu, na rozdíl od 1% zvýšení u placeba. Ve skupině užívající exemestan došlo také k 5 - 6% snížení apolipoproteinu A1 na rozdíl od 0 - 2% u placeba. Účinek na další analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein A) byl v obou léčebných skupinách podobný. Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Ve studii IES byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7 % versus <0,1 %). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která může vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000násobku a 4000násobku doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m². Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG06.

Mechanismus účinku

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (> 90 %) je dosaženo dávkou 10 - 25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem ke snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu _prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 až 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN, v angličtině DFS) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinické studie exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p=0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (..intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících

Cílová skupina	Exemestan Událostí /N (%)	Tamoxifen Událostí /N (%)	Poměr rizika (95% CI)	Hodnoty p*
Přežití bez příznaku nemoci ^a
Všechny pacientky	354 /2352 (15,1%)	453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+ pacientky	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Kontralaterální karcinom prsu

Všechny pacientky	20 /2352 (0,9%)	35 /2372 (1,5%)		0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+ pacientky	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)		0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Přežití bez karcinomu prsu ^b
Všechny pacientky	289 /2352 (12,3%)	373 (15,7%)	/2372	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+ pacientky	232 /2023 (11,5%)	305 (15,1%)	/2021	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Přežití bez vzdálené recidivy ^c
Všechny pacientky	248 /2352 (10,5%)	297 (12,5%)	/2372	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
ER+ pacientky	194 /2023 (9,6%)	242 (12,0%)	/2021	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Celkové přežití ^d
Všechny pacientky	222 /2352 (9,4%)	262 (11,0%)	/2372	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
ER+ pacientky	178 /2023 (8,8%)	211 (10,4%)	/2021	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

^a Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

^b Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

^c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;

^d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p=0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky IES hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p=0,038).

Výsledky IES hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců

Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi 87 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p=0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p=0,00263) a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p=0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p=0,12983). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p=0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem specifikovaných prognostických faktorů (tj. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,82; Wald chi square test: p=0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem u celé studované populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a -1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem v počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Léčba _pokročilého karcinomu _prsu

V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP, Time to Progession) i doby do selhání léčby (TTF, Time to Treatment Failure) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání tablet přípravku Escepran je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoli se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost u potkanů a psů je 5%. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po 2 hodinách. Současné požití potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce

Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90 % a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Eliminace

Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/hod., bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou inaktivní nebo je inhibice aromatázy nižší než u původní látky.

Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (¹⁴C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk

U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater

Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater 2 - 3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity

Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány (adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita

Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo v myší mikrojadérkové eseji. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita

Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Karcinogenita

Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa Krospovidon (typ A)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Hypromelosa E5 Polysorbát 80

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa 6cp (E464)

Makrogol (400)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Escepran 25 mg potahované tablety jsou baleny v bílých neprůhledných PVC/PVdC-Al blistrech. Velikost balení:

15, 20, 30, 90, 100 a 120 tablet v blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/558/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.7.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 15.7.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.7.2016