Příbalový Leták

zastaralé informace, vyhledat novější

Epirubicin Strides 2 Mg/Ml Injekční /Infuzní Roztok

zastaralé informace, vyhledat novější

sp.zn. sukls177810/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epirubicin Strides 2 mg/ml injekční / infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:

1 ml injekčního/ infuzního roztoku obsahuje epirubicini hydrochloridum 2 mg:

-    1 injekční lahvička s 25 ml roztoku obsahuje epirubicini hydrochloridum 50 mg.

-    1 injekční lahvička se 100 ml roztoku obsahuje epirubicini hydrochloridum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 3,5 mg sodíku

-    1 injekční lahvička s 25 ml roztoku obsahuje 88,5 mg sodíku.

-    1 injekční lahvička se 100 ml roztoku obsahuje 354,1 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Injekční / infuzní roztok.

Čirý, červený roztok o pH mezi 2,5 a 3,5 a osmolalitě mezi 240 a 340 mosmol/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epirubicin se používá k léčbě různých neoplastických onemocnění, jako je:

-    Karcinom prsu

-    Karcinom žaludku

Při intravezikálním podávání byla prokázána prospěšnost epirubicinu při léčbě:

-    Papilárního karcinomu močového měchýře z přechodných buněk

-    Karcinomu in situ močového měchýře

-    Intravezikální profylaxe recidivy povrchového karcinomu močového měchýře po transuretrální resekci.

Při intravezikálním podávání je možné dosáhnout pozitivního poměru přínosu oproti rizikům pouze u pacientů, u nichž je kontraindikována nebo nevhodná živá oslabená BCG vakcína.

Přípravek Epirubicin Strides lze používat v polychemoterapeutických léčebných režimech.

4.2 Dávkování a způsob podání

Epirubicin je určen pouze k intravenóznímu nebo intravezikálnímu podání. Intravenózní podání

Červený roztok, který musí být čirý a průhledný, se doporučuje aplikovat injekcí do katetru s volně protékající intravenózní infuzí 0,9% NaCl (9 mg/ml) nebo 5% glukózy (50 mg/ml) po dobu až 30 minut (v závislosti na dávce a objemu infuze). Jehlu je nutné do žíly řádně zavést. Tato metoda snižuje riziko trombózy a extravazace, které by mohly vést k závažné celulitidě a nekróze. V případě extravazace podávání ihned ukončete. Injekce do malých žil a opakované injekce do stejné žíly mohou vést ke sklerotizaci žíly.

Běžná dávka

Pokud se epirubicin používá v monoterapii, činí doporučená dávka u dospělých 6090 mg/m2 tělesného povrchu. Epirubicin se podává intravenózní injekcí po dobu 3-5 minut. Stejná dávka se opakuje v intervalu 21 dní.

Při sestavování režimu dávkování je nutné brát v úvahu stav krve a kostní dřeně pacienta.

Objeví-li se známky toxicity, včetně neutropenie/neutropenické horečky a trombocytopenie (které mohou přetrvávat i 21. den), může být nutná úprava dávky nebo odložení následující dávky.

Vysoká dávka

Při léčbě karcinomu prsu vysokou dávkou epirubicinu v monoterapii je nutné jej podávat v souladu s následujícím režimem:

Při léčbě vysokými dávkami je možné epirubicin podávat jako intravenózní bolus po dobu 3-5 minut nebo jako infuzi po dobu až 30 minut.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě časného stádia rakoviny prsu u pacientů s pozitivním nálezem v lymfatických uzlinách se doporučují intravenózní dávky epirubicinu od 100 mg/m2 (jako jednorázová dávka v 1. den) do 120 mg/m (rozdělené do dvou dávek v 1. a 8. den) každé 3-4 týdny v kombinaci s intravenózním cyklofosfamidem a 5-fluorouracilem.

Nižší dávky (60-75 mg/m pro běžnou léčbu a 105-120 mg/m pro léčbu vysokými dávkami) nebo odložení následující dávky se doporučuje u pacientů se sníženou funkcí kostní dřeně v důsledku předchozí chemoterapie nebo ozařování, kvůli věku nebo neoplastické infiltraci kostní dřeně. Celkovou dávku v cyklu lze rozdělit do 2-3 po sobě jdoucích dnů.

Následující dávky epirubicinu se často používají v monoterapii a kombinované terapii různých nádorů:

Indikace karcinomu

Dávka epirubicinu (mg/m2)*

Monoterapie

Kombinovaná terapie

Karcinom žaludku

60 - 90

50

Karcinom močového měchýře

50 mg/50 ml nebo

80 mg/50 ml (karcinom in

situ)

Profylaxe: 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 4 týdnů, poté jednou měsíčně po dobu 11 měsíců

* Dávky se obecně podávají v 1. den nebo v 1., 2. a 3. den a v 21denních intervalech

Kombinovaná chemoterapie

Pokud se přípravek Epirubicin Strides používá v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky, je nutné dávku adekvátně snížit. Běžně používané dávky jsou uvedeny v tabulce výše.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů se doporučuje snížení dávky.

Děti

Bezpečnost a účinnost epirubicinu nebyla dosud u dětí hodnocena.

Zhoršená funkce jater

Epirubicin se vylučuje především játry. U pacientů s poruchou funkce jater je nutné dávku snížit, aby se zamezilo zvýšení celkové toxicity, a to následovně:

Bilirubin v séru

AST (aspartát-aminotransferáza)

Snížení dávky

1,4-3 mg/100 ml

2-4násobek horní hranice normálu

Snížení dávky o 50 %

> 3 mg/100 ml

> 4násobek horní hranice normálu

Snížení dávky o 75 %

Zhoršená funkce ledvin

Středně závažná ledvinová nedostatečnost není důvodem pro snížení dávky, s ohledem na omezené množství epirubicinu, které se touto cestou vylučuje. Nicméně, u pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (kreatinin v séru > 450 |imol/l) se snížení dávky doporučuje.

Intravezikální podání

Návod k naředění tohoto přípravku před jeho podáním je také uveden v bodě 6.6.

Epirubicin se může podávat intravezikální cestou při léčbě povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ a profylakticky k prevenci recidivy po transuretrální resekci. Neměl by se podávat intravezikální cestou při léčbě invazivních nádorů, které pronikly stěnou močového měchýře. V těchto případech je vhodnější systémová léčba nebo chirurgický zákrok.

Používají se různé režimy dávkování. Následující režim lze použít jako vodítko: Povrchový karcinom močového měchýře: výplach močového měchýře dávkou 50 mg/50 ml (zředěnou roztokem NaCl nebo sterilní vodou) jednou týdně po dobu 8 týdnů. V případě lokální toxicity (chemická cystitida) se doporučuje snížení dávky na 30 mg/50 ml.

Karcinom in situ: Až 80 mg/50 ml (v závislosti na snášenlivosti pacienta). Profylaxe recidivy po transuretrální resekci: Podání dávky 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté instilace stejné dávky jednou měsíčně po dobu 11 měsíců.

TABULKA ŘEDĚNÍ ROZTOKŮ PRO INSTILACI DO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Požadovaná dávka epirubicinu

Objem injekce epirubicinu 2 mg/ml

Objem rozpouštědla - sterilní voda na injekci nebo 0,9%

(9 mg/ml) roztok NaCl

Celkový objem pro instilaci do močového měchýře

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

Roztok by měl zůstat v močovém měchýři po dobu 1-2 hodin. Aby se zamezilo nadměrnému zředění močí, je nutné pacienta poučit, aby 12 hodin před instilací nepil žádné tekutiny. Během instilace by se měl pacient občas otočit a je nutné jej poučit, aby se po ukončení instilace vymočil.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na epirubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, jiné antracykliny nebo antracendiony.

Kojení

Intravenózní podání

-    trvalá myelosuprese

-    těžká jaterní insuficience

-    významná myokardiální insuficience (zahrnující srdeční selhání třídy NYHA IV (New York Heart Association), akutní infarkt myokardu a infarkt myokardu

v anamnéze s reziduálním srdečním selháním třídy NYHA III nebo IV a akutní zánětlivá onemocnění srdce)

-    nedávný infarkt myokardu

-    závažné arytmie

-    předchozí léčba maximálními kumulativními dávkami epirubicinu a/nebo jiných antracyklinů a antracendionů (viz bod 4.4)

-    pacienti s akutními systémovými infekcemi

-    nestabilní angina pectoris

-    kardiomyopatie

Intravezikální podání

-    infekce močových cest

-    zánět močového měchýře

-    hematurie

-    invazivní nádory pronikající stěnou močového měchýře

-    katetrizační potíže

-    velký reziduální objem moči

-    kontrahovaný močový měchýř.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné - Epirubicin se má podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou.

Epirubicin se nesmí podávat subkutánně nebo intramuskulárně.

Před zahájením léčby je nutné provést důkladné vstupní vyšetření různých laboratorních parametrů a srdečních funkcí.

Pokud se epirubicin podává kontinuální infuzí, je vhodné jej podávat centrálním žilním katetrem.

Před zahájením léčby epirubicinem je nutné, aby se pacienti zotavili z akutních toxicit (jako je stomatitida, mukozitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce) z předchozí cytotoxické léčby.

Zatímco léčba vysokými dávkami epirubicinu (např. > 90 mg/m2 každé 3 až 4 týdny) způsobuje nežádoucí účinky obecně podobné těm, které pozorujeme u standardních dávek (< 90 mg/m2 každé 3 až 4 týdny), závažnost neutropenie a stomatitidy/mukozitidy může být vyšší. Léčba vysokými dávkami epirubicinu vyžaduje speciální pozornost z důvodu možných klinických komplikací v důsledku závažné myelosuprese.

Srdeční funkce - Rizikem antracyklinové léčby je kardiotoxicita, která se může projevovat časnými (tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Zahrnuje permanentní snížení voltáže QRS, prodloužení systolického intervalu (PEP/LVET) nad běžné limity a snížení ejekční frakce levé komory. Včasná klinická diagnóza srdečního selhání vyvolaného cytostatiky se zdá být nezbytná pro úspěšnou léčbu digitalisem, diuretiky, periferními vazodilatancii, dietou s nízkým obsahem sodíku a dostatečným klidem na lůžku. Proto je sledování srdeční funkce u pacientů léčených epirubicinem velmi důležité a hodnocení srdeční funkce se doporučuje provádět neinvazivními technikami.

Časné (tj. akutní)příhody. Časná kardiotoxicita epirubicinu zahrnuje především sinusovou tachykardii a/nebo EKG abnormality, jako jsou nespecifické změny ST-T vlny. Byly zaznamenány také případy tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí, ventrikulární tachykardie a bradykardie, a také atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto účinky obvykle nejsou předzvěstí následného rozvoje opožděné kardiotoxicity, pouze vzácně jsou klinicky významné a obecně se nepovažují za důvod pro přerušení léčby epirubicinem.

Pozdní (tj. opožděné) příhody. Opožděná kardiotoxicita se obvykle rozvíjí v pozdějším průběhu léčby epirubicinem nebo do 2 až 3 měsíců po ukončení léčby, ačkoliv byly zaznamenány i pozdější příhody (několik měsíců až let po dokončení léčby). Opožděná kardiomyopatie se projevuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo projevy a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF), jako je dušnost, plicní edém, posturální edém, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální efuze a trojdobý rytmus. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou kardiomyopatie vyvolané antracyklinem a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky léku.

Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání se výrazně zvyšuje s rostoucí celkovou kumulativní dávkou epirubicinu přesahující hodnotu 900 mg/m2 nebo s nižší kumulativní dávkou u pacientů, kteří podstoupili ozařování oblasti mediastina; tato kumulativní dávka by se měla překračovat pouze s extrémní opatrností (viz bod 5.1).

Srdeční funkce by měly být zhodnoceny před zahájením léčby epirubicinem a musí být sledovány (prostřednictvím EKG, echokardiografie nebo radiodiagnostickým měřením ejekční frakce (radionuklidovou angiografií)) v průběhu celé léčby, aby se minimalizovalo riziko vážného kardiálního poškození. Riziko lze snížit pravidelným monitorováním ejekční frakce levé komory během léčby s okamžitým přerušením léčby epirubicinem při prvním projevu zhoršené funkce. Vhodnou kvantitativní metodou pro opakované hodnocení srdeční funkce (hodnocení LVEF) je multisynchronizovaná radionuklidová angiografie (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO). Doporučuje se vstupní srdeční vyšetření pomocí EKG a buď MUGA skenem, nebo prostřednictvím ECHO, především pak u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Měla by se opakovaně provádět hodnocení LVEF pomocí vyšetření MUGA nebo ECHO, především u vyšších kumulativních dávek antracyklinu. Technika použitá k hodnocení by měla být v průběhu celého sledování konzistentní.

Kardiomyopatie vyvolaná antracykliny souvisí s trvalým snížením voltáže QRS, prodloužením systolického intervalu nad běžné limity (PEP) a snížením ejekční frakce (LVEF). Změny na elektrokardiogramu (EKG) mohou indikovat antracyklinem vyvolanou kardiomyopatii, ale EKG není senzitivní či specifickou metodou pro sledování kardiotoxicity související s antracyklinem.

Vzhledem k riziku kardiomyopatie by se měla kumulativní dávka epirubicinu ve výši 900 mg/m2 překračovat pouze s extrémní opatrností.

Při stanovování maximální kumulativní dávky epirubicinu je nutné vzít v úvahu jakoukoliv souběžnou léčbu potenciálně kardiotoxickými léky. Kumulativní dávka 900-1000 mg/m2 by se měla překračovat pouze s extrémní opatrností, a to jak u obvyklých, tak u vysokých dávek epirubicinu. Nad tímto limitem se riziko nevratného městnavého srdečního selhání výrazně zvyšuje.

Rizikové faktory pro kardiální toxicitu zahrnují aktivní nebo latentní kardiovaskulární onemocnění, předchozí nebo souběžnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí léčbu jinými antracykliny nebo antracendiony a souběžné užívání jiných léků schopných potlačovat kontraktilitu srdce či kardiotoxických léků (např. trastuzumab) (viz bod 4.5).

Sledování srdeční funkce musí být obzvlášť striktní u pacientů užívajících vysoké kumulativní dávky a u pacientů s rizikovými faktory. Starší pacienti, děti a pacienti se srdečním onemocněním v anamnéze jsou rovněž vystaveni většímu riziku kardiotoxicity.

Kardiotoxicita epirubicinu se však může objevit i při nižších kumulativních dávkách, bez ohledu na přítomnost srdečních rizikových faktorů.

Je pravděpodobné, že je toxicita epirubicinu a jiných antracyklinů nebo antracendionů aditivní.

Hematologická toxicita - Stejně jako jiné cytotoxické látky může i epirubicin způsobovat myelosupresi. Hematologický profil je nutné vyhodnotit před a v průběhu každého léčebného cyklu epirubicinem, včetně diferenciálního bílého krevního obrazu. Predominantním projevem hematologické toxicity epirubicinu je reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) závislá na dávce a je nejčastější akutní toxicitou omezující podání tohoto léku. Leukopenie a neutropenie jsou obecně závažnější u režimů s vysokými dávkami, přičemž minima ve většině případů dosahují mezi 10. a 14. dnem podávání léku. Obvykle jsou přechodné a počty neutrofilů/hodnoty diferenciálního bílého krevního obrazu se ve většině případů do 21. dne vrací do normálu. Může se objevit i trombocytopenie a anémie. Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekci, sepsi/septikemii, septický šok, hemoragii, tkáňovou hypoxii nebo úmrtí.

Sekundární leukémie - Sekundární leukémie, s nebo bez preleukemické fáze, byla zaznamenána u pacientů léčených antracykliny, včetně epirubicinu. Sekundární leukémie je běžnější při podávání těchto léků v kombinaci s antineoplastickými léky poškozujícími DNA, v kombinaci s radiační terapií, pokud již pacienti byli dříve intenzivně léčeni cytotoxickými léky, nebo pokud byly dávky antracyklinů navýšeny. Tyto leukémie mohou mít latentní periodu v délce 1 až 3 roky. (Viz bod 5.1).

Gastrointestinální - Epirubicin je emetogenní. Mukozitida/stomatitida se obvykle objevuje po podání léku a má-li těžký průběh, může se během několika dnů vyvinout až ve slizniční ulcerace. Většina pacientů se z tohoto nežádoucího účinku zotaví do třetího týdne léčby.

Jaternífunkce - Hlavní cestou eliminace epirubicinu je hepatobiliární systém. Před a během léčby epirubicinem by měly být zhodnoceny hladiny celkového bilirubinu v séru, alkalické fosfatázy, ALT a AST. U pacientů se zvýšenými hladinami bilirubinu nebo AST může dojít ke zpomalení clearance léku a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů se doporučují nižší dávky (viz bod 4.2 a 5.2). Pacientům se závažným zhoršením funkce jater se epirubicin nesmí podávat (viz bod 4.3).

Renální funkce - Před a v průběhu léčby by měla být zhodnocena hladina kreatininu v séru. U pacientů s hladinou sérového kreatininu > 450 pmol/l je nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Účinky v místě vpichu - Injekce do malé žíly nebo opakované injekce do stejné žíly mohou mít za následek flebosklerózu. Dodržování doporučených pokynů pro podávání může riziko flebitidy/tromboflebitidy v místě vpichu minimalizovat (viz bod 4.2).

Extravazace - Extravazace epirubicinu během intravenózní aplikace může vyvolat lokální bolest, závažné tkáňové léze (vezikace, těžká celulitida) a nekrózu. Pokud se známky a příznaky extravazace během intravenózní aplikace epirubicinu objeví, je nutné podávání přípravku ihned ukončit. Pacientovi od bolesti uleví chlazení postiženého místa po dobu 24 hodin. V následujícím období je nutné pacienta důkladně sledovat, neboť se může po několika týdnech objevit nekróza. Dojde-li k extravazaci, je nutné s plastickým chirurgem zkonzultovat možnost excize.

Jiné - Stejně jako u jiných cytotoxických látek byla i u epirubicinu v ojedinělých případech zaznamenána tromboflebitida a tromboembolické jevy, včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Syndrom lýzy nádoru - Epirubicin může vyvolávat hyperurikémii vzhledem k významnému purinovému katabolismu, který doprovází rychlou, lékem indukovanou lýzu neoplastických buněk (syndrom lýzy nádoru). Po zahájení léčby by měly být zhodnoceny hladiny kyseliny močové, draslíku, kalcium fosfátu a kreatininu v krvi. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikémie mohou minimalizovat potenciální komplikace spojené se syndromem lýzy nádoru.

Imunosupresivní účinky/zvýšená náchylnost k infekcím - Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromitovaným chemoterapeutickými látkami včetně epirubicinu může mít za následek závažné nebo fatální infekce (viz bod 4.5).

Reprodukční systém: Epirubicin může způsobovat genotoxicitu. Muži a ženy léčení epirubicinem by měli používat vhodnou antikoncepci. Pacienti, kteří by chtěli mít po ukončení léčby děti, by měli být informováni o možnosti návštěvy genetické poradny, pokud je tato možnost vhodná a dostupná (viz bod 4.6).

Další upozornění a opatření pro jiné způsoby podání

Intravezikální podání - Podávání epirubicinu může vyvolat příznaky chemické cystitidy (jako je dysurie, polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, diskomfort močového měchýře, nekróza stěny močového měchýře) a konstrikci močového měchýře. Zvláštní pozornost je nutné věnovat katetrizačním obtížím (např. uretrální obstrukci v důsledku masivních intravezikálních nádorů).

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku na 1 ml injekčního nebo infuzního roztoku. Tuto informaci by měli brát v potaz pacienti na dietě s omezením sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicin se převážně používá v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivými přípravky. Přidružená toxicita se může objevit především s ohledem na účinky na kostní dřeň/krev a gastrointestinální účinky (viz bod 4.4). Používání epirubicinu v kombinované chemoterapii s jinými potenciálně kardiotoxickými léky a také souběžné užívání jiných látek s kardiovaskulárním účinkem (např. blokátorů kalciových kanálů) vyžaduje sledování srdeční funkce v průběhu celé léčby.

Epirubicin je výrazně metabolizován v játrech. Změny jaterních funkcí vyvolané souběžným podáváním jiných léků mohou ovlivnit metabolismus, farmakokinetiku, terapeutickou účinnost a/nebo toxicitu epirubicinu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Antracykliny včetně epirubicinu by se neměly podávat v kombinaci s jinými kardiotoxickými látkami, pokud nejsou srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány. Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými látkami, především pak těmi s dlouhým biologickým poločasem, jako je trastuzumab, mohou být rovněž vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity.

Biologický poločas trastuzumabu činí přibližně 28,5 dnů a v oběhu může přetrvávat až po dobu 24 týdnů. Proto by se měli lékaři vyhnout zahájení léčby antracykliny po dobu 24 týdnů od ukončení léčby trastuzumabem, pokud je to možné. Pokud je léčba antracykliny zahájena před uplynutím této doby, doporučuje se důkladné sledování srdečních funkcí.

Pacienti užívající epirubicin by se měli vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Podání usmrcených nebo inaktivovaných vakcín je možné, avšak odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Léčivé přípravky, které indukují enzymy cytochromu P-450 (například rifampicin a barbituráty), mohou zvýšit metabolismus epirubicinu, což má za následek snížení jeho účinnosti.

Podávání 400 mg cimetidinu dvakrát denně před aplikací epirubicinu 100 mg/m2 každé 3 týdny vedlo k 50% zvýšení hodnoty AUC epirubicinu a 41% zvýšení hodnoty AUC epirubicinolu (p<0,05 u epirubicinolu). Hodnota AUC aglykonu 7-deoxy-doxorubicinolu a průtok krve v játrech se nesnížily, takže tyto výsledky nelze vysvětlit sníženou aktivitou cytochromu P-450.

Podávání cimetidinu se musí během léčby epirubicinem přerušit.

Pokud je paklitaxel podán před epirubicinem, může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace nezměněného epirubicinu a jeho metabolitů, avšak tyto metabolity nejsou ani toxické, ani aktivní. V jedné studii byla hematologická toxicita vyšší, když byl paklitaxel podán před epirubicinem oproti podání po epirubicinu.

Současné podání paklitaxelu nebo docetaxelu nemělo vliv na farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl taxan podán po epirubicinu.

Proto se doporučuje podání paklitaxelu po epirubicinu. Mezi infuzemi epirubicinu a paklitaxelu by měl být interval nejméně 24 hodin.

Dexverapamil může měnit farmakokinetiku epirubicinu a pravděpodobně zvyšovat jeho tlumící účinky na kostní dřeň.

V jedné studii bylo zjištěno, že docetaxel může zvyšovat plazmatické koncentrace metabolitů epirubicinu, pokud je podán bezprostředně po epirubicinu.

Chinin může urychlovat počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může mít vliv na dělení červených krvinek při podávání epirubicinu.

Souběžné podávání interferonu a2b může způsobit snížení terminálního poločasu eliminace i celkové clearance epirubicinu.

Při léčbě (i předběžné) léčivými přípravky, které ovlivňují kostní dřeň (tj. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyrinu, antiretrovirotika), je třeba mít na paměti možnost výrazného narušení hematopoézy.

Předchozí podání vyšších dávek (900 mg/m2 a 1200 mg/m2) dexrazoxanu může mít za následek zvýšení systémové clearance epirubicinu a pokles hodnoty AUC.

Kardiotoxicita epirubicinu je umocněna určitými typy radioterapie a předchozím nebo souběžným podáváním jiných antracyklinových derivátů (např. mitomycinu-C, dakarbazinu, daktinomycinu a pravděpodobně cyklofosfamidu) nebo jiných kardiotoxických látek (např. 5-fluorouracilu, cyklofosfamidu, cisplatiny a taxanů). Epirubicin může zesilovat účinek ozařování na oblast mediastina.

Pokud je epirubicin používán souběžně s jinými léky, které mohou způsobovat srdeční selhání, například blokátory kalciových kanálů, je nutné během celé léčby důkladné sledování srdečních funkcí.

Souběžné používání s cyklosporinem může způsobit nadměrnou imunosupresi.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení (Viz bod 5.3.)

Těhotenství

Údaje o podávání epirubicinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je epirubicin podáván během těhotenství (především v prvním trimestru) nebo pokud pacientka během užívání tohoto léku otěhotní, je nutné ji informovat o možném nebezpečí pro plod. Cytostatické léčivé přípravky by se měly používat pouze ve striktně vymezených případech a pokud potenciální přínos pro matku vyváží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se epirubicin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léků včetně jiných antracyklinů vylučuje do lidského mateřského mléka, a vzhledem k potenciálním vážným nežádoucím účinkům epirubicinu u kojených dětí by matky měly před zahájením užívání tohoto léčivého přípravku přestat s kojením.

Fertilita

Epirubicin může způsobit chromozomální poškození lidského spermatozoa. Muži podstupující léčbu epirubicinem by měli používat účinnou antikoncepci a pokud je tato možnost vhodná a dostupná, měli by se poradit o možnosti uchování spermatu z důvodu možné nenávratné neplodnosti způsobené léčbou. Pacientům mužského pohlaví léčeným epirubicinem se doporučuje vyvarovat se početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení.

U žen před menopauzou může epirubicin způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu. Ženy by se měly během léčby epirubicinem vyvarovat otěhotnění. Muži i ženy by měli během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení používat účinnou antikoncepční metodu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek epirubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen.

Nicméně, epirubicin může vyvolávat epizody nauzey a zvracení, které mohou dočasně vést ke zhoršení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Během léčby epirubicinem byly pozorovány a zaznamenány následující nežádoucí účinky, a to v těchto frekvencích: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Rozvoj nežádoucích účinků může očekávat více než 10 % léčených pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou myelosuprese, gastrointestinální nežádoucí účinky, anorexie, alopecie, infekce.

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Časté

Infekce

Není známo

Septický šok (může se objevit jako důsledek myelosuprese), sepse, pneumonie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a

poiypy)

Vzácné

Akutní lymfocytární leukémie, akutní myeloidní leukémie s nebo bez preleukemické fáze, u pacientů léčených epirubicinem v kombinaci s antineoplastiky poškozujícími DNA. Tyto leukémie mají krátkou (1-3 roky) latenci.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Myelosuprese (leukopenie, granulocytopenie a neutropenie, anémie a febrilní neutropenie)

Méně časté

Trombocytop enie

Není známo

Hemoragie a tkáňová hypoxie jako důsledek myelosuprese.

Poruchy imunitního systému

Vzácné

Anafylaxe

(anafyl akti cká/anafylaktoidní reakce s šokem nebo bez, včetně kožní vyrážky, svědění, horečky a zimnice)

Poruchy metabolismu a

výživy

Časté

Anorexie, dehydratace

Vzácné

Hyperurikémie (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému

Vzácné

Závratě

Není známo

Periferní neuropatie (u vysokých dávek), bolest hlavy

Poruchy oka

Není známo

Zánět spojivek, keratitida.

Srdeční poruchy

Vzácné

Městnavé srdeční selhání (viz bod 4.4), (dušnost; edém, hepatomegalie,

ascites, plicní edém, pleurální efuze, trojdobý rytmus) kardiotoxicita (abnormality v EKG, arytmie, kardiomyopatie), ventrikulární tachykardie, bradykardie, AV blok, blok Tawarova raménka.

Cévní poruchy

Časté

Návaly horka, fleboskleróza

Méně časté

Flebitida, tromboflebitida

Není známo

Sok, tromboembolismus, včetně plicní embolie (v ojedinělých případech se smrtelnými následky)

Gastrointestinální

poruchy

Časté

Mukozitida (může se objevit 5 až 10 dní po zahájení léčby), ezofagitida, stomatitida, zvracení, průjem, který může rezultovat v dehydrataci, nauzea (nauzea a zvracení se obvykle dostavují během prvních 24 hodin (prakticky u všech pacientů))

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Alopecie (u 60-90 % léčených pacientů. Zahrnuje zhoršený růst vousů u mužů. Alopecie je závislá na dávce a ve většině případů je reverzibilní)

Vzácné

Kopřivka, svědění, lokální erytematózní reakce podél žíly, která byla použita k injekční aplikaci.

Není známo

Lokální toxicita, vyrážka, svědění, kožní změny, erytém, návaly, změny na pokožce a nehtech (hyperpigmentace), fotosenzitivita, hypersenzitivita ozářené pokožky (opětovné reakce ozářené pokožky)

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

Červené zbarvení moči po dobu 1 až 2 dnů po podání

Není známo

Proteinurie u pacientů léčených vysokými dávkami

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné

Amenorea, azoospermie

Celkové poruchy a reakce

Časté

Zarudnutí místa vpichu

v místě aplikace

Vzácné

Nevolnost, astenie, horečka, zimnice, hyperpyrexie

Vyšetření

Vzácné

Změny hladin transamináz

Není známo

Asymptomatické poklesy ejekční frakce levé komory

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Chemická cystitida, někdy hemoragická, byla pozorována po intravezikálním podání (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Vysoké dávky epirubicinu byly bezpečně podávány velkému počtu neléčených pacientů s různými solidními tumory a způsobily nežádoucí účinky, které se nelišily od nežádoucích účinků pozorovaných u běžných dávek, s výjimkou reverzibilní závažné neutropenie (< 500 neutrofilů/mm3 po dobu < 7 dní), která se objevila u většiny pacientů. Při podávání vysokých dávek byla nutná hospitalizace a podpůrná léčba z důvodu závažných infekčních komplikací jen u několika pacientů.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Může se objevit lokální bolestivost a nekróza tkáně (po náhodném paravenózním podání).

Intravezikální podání:

Jelikož po intravezikální instilaci dochází k reabsorpci jen malého množství léčivé látky, jsou závažné systémové nežádoucí účinky i alergické reakce vzácné. Často jsou hlášeny lokální reakce, jako je pocit pálení a časté močení (polakisurie). Občas byla hlášena také bakteriální nebo chemická cystitida (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování epirubicinem má za následek těžkou myelosupresi (do 10-14 dnů; především leukopenii a trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (především mukozitidu) a akutní srdeční komplikace (během 24 hodin). V průběhu tohoto období je nutná krevní transfuze a izolace pacienta ve sterilním prostředí. Latentní srdeční selhání bylo pozorováno u antracyklinů několik měsíců až let po skončení léčby (viz bod 4.4). Pacienty je nutné důkladně sledovat. Pokud se objeví známky srdečního selhání, je nutné pacienty léčit podle běžných postupů.

Léčba:

Symptomatická. Epirubicin není dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antracykliny a související látky.

ATC kód: L0lDB03

Mechanismus účinku epirubicinu závisí na jeho schopnosti tvořit komplexy s DNA. Experimentální studie s buněčnými kulturami prokázaly rychlý průnik epirubicinu do buňky a jeho lokalizaci v jádře, kde inhibuje syntézu nukleových kyselin a mitózu. Aktivita epirubicinu se prokázala u mnoha experimentálních tumorů, včetně leukémií L12l0 a P388, sarkomu SA 180 (solidní a ascitické formy), melanomu B16, karcinomu prsu, Lewisova karcinomu plic a karcinomu tračníku 38. Dále byl prokázán účinek proti lidským tumorům, které byly transplantovány nahým myším (melanom, karcinom prsu, plic, prostaty a vaječníku).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s normálními jaterními i ledvinovými funkcemi má pokles hladiny epirubicinu po intravenózním podání 60-150 mg/m2 triexponenciální charakter s velmi rychlou první fází a pomalou koncovou fází s průměrným poločasem okolo 40 hodin. Tyto dávky jsou v mezích farmakokinetické linearity, a to jak z hlediska hodnot plazmatické clearance, tak i metabolické cesty. Distribuční studie na potkanech ukázaly, že epirubicin neprochází přes hematoencefalickou bariéru. Vysoké hodnoty plazmatické clearance epirubicinu (0,9 l/min) a pomalé metody eliminace naznačují velký distribuční objem.

Biotransformace

Nejdůležitějšími identifikovanými metabolity jsou epirubicinol (13-OH epirubicin), glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu. 4'-O-glukuronidace odlišuje epirubicin od doxorubicinu a může vysvětlovat rychlejší eliminaci epirubicinu a jeho sníženou toxicitu. Plazmatické hladiny nejdůležitějšího metabolitu, epirubicinolu, jsou vždy nižší než hladiny nezměněného přípravku a mají prakticky paralelní průběh.

Vylučování

Přibližně 9-10 % podané dávky se vyloučí močí do 48 hodin. Epirubicin se primárně vylučuje játry; přibližně 40 % podané dávky se do 72 hodin objeví ve žluči. Porucha funkce jater způsobuje vyšší plazmatické hladiny a vyžaduje snížení dávky.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaných dávkách epirubicinu byly cílovými orgány u potkanů, králíků a psů hemolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány. Epirubicin byl pro potkany, králíky a psy také kardiotoxický.

Epirubicin byl u potkanů mutagenní, genotoxický, embryotoxický a karcinogenní.

Při perinatálních a postnatálních studiích na potkanech se po podání klinických dávek u mláďat objevily nežádoucí účinky. Není známo, zda se epirubicin vylučuje do mateřského mléka.

U potkanů ani králíků nebyly pozorovány žádné malformace, ale stejně jako jiné antracykliny a cytotoxické léky musí být i epirubicin považován za potenciálně teratogenní.

Studie lokální snášenlivosti u potkanů a myší ukázala, že extravazace epirubicinu způsobuje nekrózu tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

chlorid sodný

kyselina chlorovodíková 35 % (pro úpravu pH) voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Je nutné zamezit dlouhodobému kontaktu s alkalickými roztoky, neboť by mohlo dojít k hydrolýze. Přípravek Epirubicin Strides se nesmí mísit s heparinem vzhledem k možné precipitaci.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

V neporušeném obalu: 2 roky.

Epirubicin Strides 2 mg/ml injekční/infuzní roztok smí být ředěn 0,9% roztokem NaCl (9 mg/ml) nebo 5% roztokem glukózy (50 mg/ml) a podáván intravenózně. Pro intravezikální podání smí být přípravek ředěn 0,9% roztokem NaCl (9 mg/ml) nebo sterilní vodou.

Po naředění (v 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodném nebo 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy) na koncentraci 0,1 mg/ml byla prokázána chemická a fyzikální stabilita na dobu 4 dnů při 25 °C a na dobu 14 dnů při 2 - 8 °C.

Po naředění (v 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodném nebo 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy) na koncentraci 1,0 mg/ml byla prokázána chemická a fyzikální stabilita na dobu 7 dnů při 25 °C a na dobu 14 dnů (0,9% (9 mg/ml) chlorid sodný) nebo 7 dnů (5% (50 mg/ml) roztokem glukózy) při 2 - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po první penetraci pryžové zátky. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a nemají být běžně delší než 24 hodin při 2- 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2-8°C).

Uchovávejte a převážejte chlazené.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku a podmínky uchovávání po jeho otevření j sou uvedeny v bodě 6.3.

Uchovávání injekčního roztoku v chladu může vést ke tvorbě gelu. Tento gel se změní opět na lehce viskózní až tekutý roztok po dvou, maximálně čtyřech hodinách temperování při pokojové teplotě (15-25°C).

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek Epirubicin Strides se dodává v jantarově zbarvených, 30 nebo 100 ml injekčních lahvičkách (sklo typu 1) se zátkami z bromobutylové pryže potaženými fluorovaným polymerem, s odtrhávacím hliníkovým víčkem, obsahujících 25 ml, respektive 100 ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu infuzního roztoku musí provádět vyškolený personál v aseptických podmínkách.

Příprava infuzního roztoku se musí provádět v určeném aseptickém prostoru.

Osoby zacházející s přípravkem Epirubicin Strides musí nosit ochranné rukavice, ochranné brýle a masku.

Přípravek Epirubicin Strides se pro intravenózní podání může ředit 0,9% roztokem NaCl (9 mg/ml) nebo 5% glukózou (50 mg/ml). Roztok se musí připravit bezprostředně před použitím. Pro intravezikální podání se přípravek musí ředit 0,9% roztokem NaCl (9 mg/ml) nebo sterilní vodou. Koncentrace naředěného roztoku musí být v rozmezí 0,6-2,6 mg/ml.

Červený roztok musí být čirý a průhledný.

Přípravek Epirubicin Strides neobsahuje žádné konzervační látky a je tedy vhodný pouze pro jednorázové podání. Po použití je nutné nespotřebovaný roztok zlikvidovat v souladu s předpisy pro cytostatické látky. Viz také bod „Likvidace“.

Inaktivaci rozlitého nebo prosáklého léčivého přípravku je možné provést 1% roztokem chlornanu sodného nebo jednoduše fosfátovým pufrem (pH >8), a to tak dlouho, než se roztok odbarví. Všechen materiál použitý k čištění je nutné zlikvidovat podle bodu „Likvidace“.

Těhotné ženy se musí vyvarovat kontaktu s cytostatickými látkami.

Výkaly a zvratky je nutné opatrně odstranit.

V    případě zasažení očí důkladně oči vypláchněte velkým množstvím vody.

Ihned vyhledejte očního lékaře.

V    případě zasažení pokožky postižené místo důkladně opláchněte mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku však nedřete tvrdým kartáčem. Vždy si po sundání rukavic umyjte ruce.

S poškozenou lahvičkou je nutné zacházet stejně opatrně a musí být považována za kontaminovaný odpad. Kontaminovaný odpad musí být skladován ve vhodných, speciálně označených nádobách na odpad. Viz bod „Likvidace“.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, všechen materiál použitý při přípravě a aplikaci nebo materiál, který jakýmkoliv způsobem přišel do kontaktu s epirubicin-hydrochloridem, musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/284/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.4.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

26.11.2014

17