sp.zn. sukls184178/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enap-HL

10 mg/12,5 mg Enap-H 10 mg/25 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enap-HL: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Enap-H: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Enap-HL: bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně.

Enap-H: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravky Enap-HL a Enap-H jsou indikovány k léčbě arteriální hypertenze v případech, kdy je třeba kombinovaná léčba.

Přípravek je určený k léčbě dospělých pacientů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování je přísně individuální. Kombinace enalapril-maleinátu a hydrochlorothiazidu s pevně stanoveným množstvím obou léčivých látek v jedné tabletě není vhodné pro zahajovací léčbu. Nejprve je třeba stanovit příslušné dávky jednotlivých léčiv.

Obvyklá dávka přípravku Enap-HL nebo Enap-H je 1 - 2 tablety denně (tj. 1 tableta denně ráno nebo 1 tableta ráno a 1 tableta odpoledne).

Dávka 50 mg hydrochlorothiazidu denně by neměla být překročena a proto se nedoporučuje podávat více než 2 tablety přípravku Enap-H nebo 4 tablety přípravku Enap-HL. Pokud odpověď na léčbu není dostatečná, doporučuje se přidat ke stávající léčbě ještě třetí přípravek nebo změnit léčbu. U nemocných léčených diuretiky se doporučuje přerušení dosavadní léčby diuretiky nebo snížení jejich dávky alespoň 3 dny před zahájením léčby přípravky Enap-HL nebo Enap-H, aby se zamezilo náhlé hypotenzi. Před zahájením léčby by měly být vyšetřeny renální funkce.

Délka trvání léčby není omezená.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nemocným s clearance kreatininu vyšší než 0,5 ml/s nebo koncentrací kreatininu v séru méně než 265 ^.mol/l (3 mg/100 ml) mohou být podávány obvyklé dávky přípravků Enap-HL a Enap-H.

Způsob podání

Tablety se polykají celé během jídla nebo po jídle a zapijí se trochou tekutiny. Přípravek by měl být užíván pravidelně, nejlépe ráno ve stejnou dobu. Pokud nemocný zapomene vzít dávku, měl by ji užít co nejdříve, nikoli však, pokud se blíží čas další dávky. V takovém případě by nemocný měl vyčkat a užít další dávku podle rozpisu bez jejího zdvojování.

4.3    Kontraindikace

Přípravky Enap-HL a Enap-H jsou kontraindikovány při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na sulfonamidy a dále v následujících případech: angioedém v anamnéze (angioedém po podání jiných ACE inhibitorů nebo angioedém neznámého původu), závažné poškození renálních funkcí (clearance kreatininu méně než 0,5 ml/s nebo koncentrace kreatininu v séru více než 265 ^mol/l (3 mg/100 ml)), stav po transplantaci ledvin, závažné poškození jaterních funkcí, primární hyperaldosteronismus, porfyrie, druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6), současné užívání přípravku Enap-HL nebo přípravku Enap-H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných se závažným srdečním selháním nebo hyponatrémií, závažným poškozením renálních funkcí, hypertenzí nebo dysfunkcí levé komory a zejména u nemocných s hypovolémií vlivem léčby diuretiky, neslané diety, průjmů, zvracení nebo hemodialýzy se může po první dávce přípravků Enap-HL a Enap-H vyskytnout hypotenze s klinickými následky.

Hypotenze po první dávce a její závažnější následky se vyskytují zřídka a jsou přechodné. Pokud je to možné, může být hypotenzi zamezeno přerušením léčby diuretiky před zahájením léčby přípravky Enap-HL nebo Enap-H. Při výskytu hypotenze se doporučuje uložit nemocného do polohy vleže se zvednutými dolními končetinami, a pokud je to nutné, upravit objem plazmy infúzí fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není důvodem k přerušení léčby. Po úpravě krevního tlaku a objemu plazmy nemocní obvykle snáší následující dávky dobře.

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Opatrnosti je třeba u nemocných s poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu 0,5 - 1,3 ml/s). U nemocných užívajících hydrochlorothiazid se může vyskytnout azotémie. U některých nemocných s poškozením renálních funkcí může dojít k akumulaci léčiva. Před zahájením léčby a během ní by měly být monitorovány renální funkce. Je-li to nutné, léčba by měla být nahrazena kombinací enalaprilu a hydrochlorothiazidu s nižší dávkou hydrochlorothiazidu (Enap-HL) nebo by kombinovaná léčba měla být přerušena.

U nemocných s bilaterální stenózou renálních artérií nebo s arteriální stenózou solitární ledviny lze přípravky Enap-HL a Enap-H podat jen s velkou opatrností při pečlivém sledování funkce ledvin vzhledem k možnému zhoršení jejich funkcí nebo dokonce k akutnímu selhání ledvin (efekt enalaprilu).

Renovaskulární hypertenze by měla být léčena pouze zkušenými specialisty.

Opatrnosti je rovněž třeba u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, závažným cerebrovaskulárním onemocněním, závažnou aortální stenózou nebo jakoukoli stenózou výstupního traktu levé komory, generalizovanou arteriosklerózou a u starších nemocných kvůli riziku hypotenze a zhoršení krevního zásobení srdce, mozku a ledvin.

Během léčby musí být monitorovány hladiny elektrolytů v séru, aby byla včas detekována případná nerovnováha elektrolytů a mohla být zahájena příslušná opatření. Stanovení elektrolytů v séru je nutné zejména u nemocných s déletrvajícím těžkým průjmem, déletrvajícím zvracením nebo u nemocných, kterým je aplikována infuze.

Nemocní léčení přípravky Enap-HL nebo Enap-H s příznaky jako je sucho v ústech, žízeň, slabost, ospalost, zmatenost, letargie, vzrušení, bolesti a křeče svalů (zejména lýtek), hypotenze, tachykardie, oligurie, a gastrointestinální poruchy (nevolnost, zvracení) by měli být vyšetřeni pro případnou nerovnováhu elektrolytů.

Přípravky Enap-HL a Enap-H by měly být podávány s opatrností u nemocných s poškozením jater nebo progresivním onemocněním jater, neboť hydrochlorothiazid může vyvolat jaterní kóma již při počínající nerovnováze elektrolytů.

Během léčby přípravky Enap-HL a Enap-H se může vyskytnout hypomagnezémie a případně mírná hyperkalcémie jako důsledek zvýšeného vylučování hořčíku a sníženého vylučování vápníku močí vyvolané hydrochlorothiazidem. Výrazné zvýšení hladiny vápníku v séru může být příznakem skrytého hyperparathyreoidismu.

U některých nemocných se může vyskytnout hyperurikémie nebo zhoršení dny jako výsledek účinku hydrochlorothiazidu. Při zvýšení hladiny kyseliny močové v séru by léčba měla být přerušena. Po normalizaci hladiny kyseliny močové v séru může být léčba obnovena, avšak měla by být monitorována pomocí příslušných laboratorních vyšetření.

Opatrnosti je třeba u všech nemocných léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem, neboť hydrochlorothiazid může snížit a enalapril zvýšit jejich účinnost. Proto by měli být diabetici častěji monitorováni s možnou úpravou dávkování v některých případech.

Při výskytu angioedému obličeje a krku během léčby obvykle postačuje přerušení léčby a podání antihistaminika. V závažnějších případech (edém jazyka, hlasivkové štěrbiny a hrtanu) je angioedém léčen adrenalinem a se zajištěním průchodnosti dýchacích cest (pomocí intubace nebo laryngotomie). Po sympatektomii může být zvýšen antihypertenzní účinek přípravků Enap-HL a Enap-H.

Přípravky Enap-HL a Enap-H by neměly být podávány nemocným na hemodialýze s polyakrylonitrilovými membránami, nemocným podstupujícím aferézu síranem dextranu a bezprostředně před desenzibilizací proti vosímu nebo včelímu jedu.

U nemocných s alergií nebo astmatem v anamnéze, ale i u ostatních nemocných se během léčby přípravky Enap-HL nebo Enap-H může vyskytnout reakce z přecitlivělosti. Bylo pozorováno zhoršení systémového lupus erythematodes.

Bylo hlášeno několik případů akutního selhání jater s cholestatickou žloutenkou, prudkou nekrózou jater a (vzácně) fatálními následky. Příčiny tohoto syndromu nebyly ještě zcela objasněny. Při výskytu žloutenky a při zvýšení aktivity jaterních enzymů by léčba měla být neprodleně přerušena a nemocný by v případě nutnosti měl být pečlivě monitorován a léčen.

Opatrnosti je rovněž třeba u nemocných léčených sulfonamidy a perorálními antidiabetiky ze skupiny sulfonylmočoviny (možná zkřížená přecitlivělost).

V literatuře jsou údaje o případech závažné neutropenie a agranulocytózy, při kterých nemůže být vyloučena souvislost s podáváním enalaprilu. Během léčby je třeba monitorovat počet leukocytů, zvláště u nemocných s onemocněním pojivových tkání nebo ledvin.

U nemocných po větším chirurgickém zákroku nebo u nemocných, kterým je během anestézie podáváno léčivo vyvolávající hypotenzi může enalapril sekundárně ke kompenzačnímu uvolňování reninu blokovat tvorbu angiotenzinu II. Pokud je hypotenze vyvolána tímto mechanismem, může být léčena zvýšením objemu tekutin v oběhu.

Během léčby by měly být pravidelně sledovány sérové hladiny elektrolytů, glukózy, urey a kreatininu, aktivity transamináz a množství proteinů v moči.

Přípravky Enap-HL a Enap-H by neměly být podávány dětem.

Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Přípravky Enap-HL a Enap-H obsahují monohydrát laktosy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při současném podávání jiných antihypertenziv, barbiturátů, tricyklických antidepresiv, fenothiazinu a anestetik a při současném požívání alkoholu může být zvýšen antihypertenzní účinek přípravků Enap-HL a Enap-H.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Při současném podávání analgetik a nesteroidních protizánětlivých léčiv nebo při dietě s vyšším obsahem soli a současné léčbě cholestyraminem nebo kolestipolem je snížen účinek přípravků Enap-HL a Enap-H.

Současné podávání přípravků Enap-HL nebo Enap-H a lithia může vést k intoxikaci lithiem, neboť enalapril a hydrochlorothiazid snižují vylučování lithia. Během léčby by měly být monitorovány koncentrace lithia v séru a na základě výsledků by měla být upravena dávka lithia. Pokud je to možné, doporučuje se současné podávání přípravku Enap-HL nebo Enap-H a lithia vyloučit.

Při současném podávání přípravku Enap-HL nebo Enap-H a nesteroidních protizánětlivých léčiv a analgetik může být vlivem inhibice syntézy prostaglandinů snížena účinnost enalaprilu a zvýšeno riziko zhoršení funkce ledvin a/nebo srdečního selhání. Při současném podávání přípravků Enap-HL nebo Enap-H a nesteroidních protizánětlivých léčiv může být u některých nemocných snížen antihypertenzní a diuretický účinek hydrochlorothiazidu. Proto by nemocní měli být častěji monitorováni. Kombinovaná léčba kalium šetřícími léky (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo podávání kalia mohou vyvolat hyperkalémii.

Při současném podávání alopurinolu, cytostatik, imunosupresiv nebo systémových kortikosteroidů se může vyskytnout leukopenie, anemie nebo pancytopenie, proto je třeba pravidelně provádět hematologická vyšetření.

U dvou nemocných po transplantaci ledvin, kteří byli současně léčeni enalaprilem a cyklosporinem bylo zaznamenáno akutní selhání ledvin. Předpokládá se, že akutní selhání ledvin bylo výsledkem sníženého průtoku krve ledvinami vyvolaného cyklosporinem a snížené glomerulární filtrace vyvolané enalaprilem. Proto při současném podávání cyklosporinu a enalaprilu je třeba opatrnosti.

Při současném podávání sulfonamidů a perorálních antidiabetik ze skupiny sulfonylmočoviny se může vyskytnout reakce z přecitlivělosti (zkřížená přecitlivělost).

Opatrnosti je třeba při současném podávání digoxinu. Případná hypovolémie, hypokalémie a hypomagnezémie vyvolaná hydrochlorothiazidem může zvýšit toxicitu digoxinu.

Současné podávání kortikosteroidů zvyšuje riziko hypokalémie.

Při současném podávání přípravků Enap-HL nebo Enap-H a cimetidinu může být prodloužen poločas enalaprilu.

Během celkové anestézie nebo při současném podávání nedepolarizujících svalových relaxans (např. tubokurarin) se zvyšuje riziko hypotenze.

Před provedením testu parathyroidálních funkcí je třeba léčbu přípravky Enap-HL nebo Enap-H přerušit.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:_

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba

ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolává fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:

O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit perfuzi plod-placenta a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

Kojení:

Enalapril:

Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku Enap-HL a Enap-H během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika prvních týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání přípravku Enap-HL a Enap-H zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.

Hydrochlorothiazid:

Hydrohlorothiazid je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách, které významně zvyšují diurézu, mohou působit snížení tvorby mateřského mléka. Podání přípravku Enap-HL a Enap-H během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Enap-HL a Enap-H podáván kojícím matkám, musí to být v nejnižších možných dávkách.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravky Enap-HL a Enap-H zpravidla neovlivňují schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat strojní zařízení. Nicméně u některých nemocných mohou tyto léky vyvolat hypotenzi a závratě, zejména pak na počátku léčby a proto nepřímo ovlivňují schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat strojní zařízení. Na počátku léčby by nemocný neměl řídit motorová vozidla, obsluhovat strojní zařízení nebo vykonávat jiné činnosti vyžadující zvýšenou pozornost až do doby, než je známa odpověď nemocného na léčbu.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby, jsou řazeny do skupin podle četnosti:

-    velmi časté (>1/10),

-    časté (>1/100 až <1/10),

-    méně časté (>1/1 000 až <1/100),

-    vzácné (>1/10 000 až <1/1 000),

-    velmi vzácné (<1/10 000),

-    není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a přechodné a zřídka vyžadují přerušení léčby.

Nejčastější nežádoucí účinky jsou: suchý kašel, katarální příznaky, závrať, vertigo, bolesti hlavy, únava, slabost a svalové křeče, vzácněji pak hypotenze, ortostatická hypotenze, zvracení, průjem, zčervenání kůže a fotosenzitivita a vzácně angioedém, anémie, trombocytopenie, leukopenie a agranulocytóza, dysfunkce jater, pankreatu a ledvin a zhoršení dny.

Nežádoucí účinky podle orgánových systémů:

-    Obecné: astenie, anafylaktoidní reakce a reakce z přecitlivělosti (angioedém, purpura, fotosenzitivita, kopřivka, nekrotizující angiitida, horečka, pocit dechové nedostatečnosti včetně pneumonitidy a edém plic, anafylaktická reakce).

-    Kardiovaskulární: palpitace, poruchy srdečního rytmu, hypotenze, ortostatická hypotenze, srdeční zástava, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, angina pectoris, Raynaudův fenomén (viz též 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).

-    Gastrointestinální: sucho v ústech, glositida, stomatitida, zánět slinných žláz, anorexie, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, bolesti v epigastriu, křeče břicha, ileus, porucha jaterních a pankreatických funkcí, hepatitida, žloutenka, meléna.

-    Respirační: rýma, sinusitida, faryngitida, chrapot, bronchospasmus, astma, pneumonie, plicní infiltráty, eosinofilní pneumonitida, plicní embolie, plicní infarkt, edém plic.

-    Urogenitální: oligurie, bolest v tříslech, gynekomastie, impotence, selhání ledvin, renální dysfunkce, intersticiální nefritida.

-    Kožní: urtikárie, pruritus, zčervenání kůže, pocení, pemfigus, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, herpes zoster, alopecie, fotosenzitivita.

-    Smyslové: rozmazané vidění, změny chuti, porucha vnímání chuti, tinitus, konjunktivitida, suchá spojivka, slzení, xantopsie.

-    Nervové, psychiatrické: deprese, zmatenost, ataxie, somnolence, insomnie, neklid, nervozita, periferní neuropatie (parestézie, dysestézie).

-    Laboratorní vyšetření: hypokalémie, hyperkalémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hyperglykémie, glykosurie, hyperurikémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, zvýšení aktivit jaterních enzymů, hyperbilirubinémie, leukocytóza, eozinofilie, neutropenie, leukopenie, agranulocytóza, anémie, snížená hladina hemoglobinu, resp. myoglobinu, pancytopenie.

-    Jiné: v literatuře je uveden syndrom podobný lupus erythematodes (zvýšená tělesná teplota, myalgie a artralgie, erozitida a zvýšená rychlost sedimentace, leukocytóza a eozinofilie, fotosenzitivita, zčervenání kůže, pozitivní testy ANA.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Nejčastějším příznakem předávkování je hypotenze. Při výskytu hypotenze se doporučuje uložit nemocného do polohy vleže se zvednutými dolními končetinami, a pokud je to nutné, upravit objem plazmy infúzí fyziologického roztoku.

Nejčastěji se vyskytujícími příznaky intoxikace jsou zvýšená diuréza, závažná hypotenze s bradykardií nebo jinými poruchami srdečního rytmu, paréza, paralytický ileus, poruchy vědomí (také kóma), selhání ledvin, snížené hladiny elektrolytů v séru a poruchy acidobazické rovnováhy.

Léčba

Po požití většího množství tablet se doporučuje výplach žaludku, podání aktivního uhlí a laxativ. Léčba je symptomatická. Hypotenze je léčena podáním infuze fyziologického roztoku. Měl by být monitorován krevní tlak, puls, dýchání, koncentrace močoviny, kreatininu a elektrolytů v séru a diuréza.

V závažnějších případech by enalapril a/nebo enalaprilát měly být odstraněny z krevního oběhu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA02

Přípravky Enap-HL a Enap-H jsou kombinací ACE inhibitoru (enalapril-maleinát) a diuretika (hydrochlorothiazid).

Enalapril je inhibitor angiotenzinkonvertázy (ACE). V organismu je rychle metabolizován na enalaprilát, což je účinný inhibitor angiotenzinkonvertázy.

Mechanismus účinku

Hlavní účinky inhibice ACE jsou: snížené koncentrace angiotenzinu II a aldosteronu v krevním oběhu, inhibice aktivity tkáňového angiotenzinu II, zvýšené uvolňování reninu, stimulace vazodepresivního systému kalikrein - kinin, suprese sympatiku a zvýšené uvolňování prostaglandinů a relaxačního faktoru z cévního endotelu.

Farmakodynamické účinky

Dilatace rezistentních cév a snížení celkové periferní rezistence vede postupně ke snížení krevního tlaku. Srdeční frekvence a minutový objem zůstávají obvykle nezměněny.

Enalapril zpomaluje progresivní srdeční dilataci a selhání (u pacientů se srdečním selháním mírného až středního stupně) snížením enddiastolických objemů levé komory a zlepšením ejekční frakce. Maximální účinek enalaprilu se projeví po 6 - 8 hodinách, obvykle přetrvává až 24 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, které inhibuje hlavně diluční schopnost distálních tubulů ledvin a tím zabraňuje reabsorpci Na+ a Cl^- v této části nefronu. Zvyšuje tak vylučování sodíku, draslíku, chloridů a vody.

Na počátku léčby hydrochlorothiazidem je snížen objem tekutin v cévách vlivem zvýšeného vylučování vody a solí, což vede ke snížení krevního tlaku a minutového objemu. Jako odpověď na snížení krevního tlaku a minutového objemu se přesunuje tekutina z intersticiálního prostoru do intravaskulárního, takže objem tekutin v cévách a minutový objem jsou normalizovány během 3 - 4 měsíců. Při dlouhodobém podávání je snížena periferní vaskulární rezistence a je dosaženo hodnot nižších než před léčbou. Mechanismus tohoto jevu není ještě plně objasněn.

Nemocní s mírnou hypertenzí odpovídají na léčbu thiazidy stejně dobře jako na léčbu kličkovými diuretiky, nebo i lépe. Hypotenzní účinek se obvykle projevuje postupně a není závislý na koncentraci léčiva v séru. Nástup diurézy je obvykle 2 hodiny po podání hydrochlorothiazidu a dosahuje maxima 3 - 4 hodiny po podání. Účinek přetrvává 6 - 12 hodin. Hypotenzní účinek se projeví po 3 - 4 dnech léčby a dosahuje maxima po 3 - 4 týdnech. Antihypertenzní účinek přetrvává až 7 dní po ukončení léčby. Mírné omezení příjmu soli zvyšuje účinek diuretik a snižuje riziko hypokalémie. Výskyt nežádoucích účinků během léčby thiazidovými diuretiky je závislý na dávce a tudíž mírná až střední arteriální hypertenze je v současné době léčena nižšími dávkami thiazidových diuretik než v minulosti.

Efekt kombinace

Na počátku léčby hydrochlorothiazidem je snížen objem tekutiny v krevních cévách díky zvýšenému vylučování vody a soli, což vede ke snížení krevního tlaku a minutového objemu.

Vlivem hyponatrémie a sníženého objemu tekutin je aktivován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Reaktivní zvýšení koncentrace angiotenzinu II částečně omezuje pokles krevního tlaku. Během další léčby je hypotenzní účinek hydrochlorothiazidu založen na poklesu periferní vaskulární rezistence, která je pak nižší než před léčbou.

Výsledkem aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron jsou metabolické účinky na elektrolyty, kyselinu močovou, glukózu a lipidy v plazmě, které částečně neutralizují účinek antihypertenzní léčby. Ačkoliv thiazidy účinně snižují krevní tlak, nezabraňují strukturálním změnám srdce a cévního systému. Léčba thiazidy snižuje výskyt cévních mozkových příhod, avšak nezabraňuje rozvoji hypertrofie levé komory a ischemické choroby srdeční. Podle některých studií mohou thiazidová diuretika dokonce zhoršit diastolickou funkci komor a ischemii myokardu a zvýšit výskyt náhlé srdeční smrti.

Enalapril má antihypertenzní účinky - inhibuje systém renin-angiotenzin-aldosteron, tj. syntézu angiotenzinu II a jeho účinky. Navíc snižuje sekreci aldosteronu a potencuje vliv bradykininu a uvolňování prostaglandinu. Proto má často vnitřní diuretické účinky, které mohou zvyšovat účinky hydrochlorothiazidu.

Enalapril má příznivý vliv na cerebrální oběh u nemocných s hypertenzí a chronickým kardiovaskulárním onemocněním. Zabraňuje poškození glomerulárního mezangia a rozvoji glomerulosklerózy, udržuje a zlepšuje reální funkce a zpomaluje průběh chronických progresivních renálních onemocnění rovněž u nemocných, kteří ještě nemají hypertenzi.

Je známo, že antihypertenzní účinky ACE inhibitorů jsou silnější u nemocných s hyponatrémií, hypovolémií a zvýšenými hladinami reninu v séru, zatímco účinek diuretik je na koncentraci reninu v séru nezávislý. Proto má současné podávání ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu aditivní antihypertenzní účinek. Navíc enalapril omezuje nebo zeslabuje metabolické účinky diuretické léčby a má příznivý vliv na strukturální změny srdce a cév.

Současné podávání ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu je vhodné v případech, kdy podávání těchto léčiv jednotlivě není dostatečně účinné. Současné podávání umožňuje lepší terapeutický účinek a nižší dávky enalaprilu a hydrochlorothiazidu a snižuje výskyt nežádoucích účinků.

Antihypertenzní účinek obvykle přetrvává až 24 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enalapril

Absorpce

Enalapril se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Rozsah absorpce je asi 60 %. Absorpce enalaprilu není ovlivněna jídlem. Maximální koncentrace v séru je dosaženo přibližně po 1 hodině, po 4 hodinách koncentrace rychle klesá.

Biotransformace

Enalapril je metabolizován játrech na léčivou látku enalaprilát. Je vylučován močí (60 %) a stolicí (33 %) většinou jako enalaprilát.

Distribuce

Enalaprilát je distribuován do většiny tělesných tkání, hlavně do plic, ledvin a cév, ale není známo, že by při terapeutických dávkách byl distribuován do mozku. Poločas distribuce je 4 hodiny. Váže se na plazmatické bílkoviny z 50 - 60 %. Při koncentraci nižší než 8 ng/ml se váže na místa s vysokou afinitou a nízkou kapacitou (pravděpodobně na cirkulující ACE), zatímco při vysokých koncentracích se váže na místa s nízkou afinitou a vysokou kapacitou (pravděpodobně na tkáňový ACE).

Eliminace

Enalaprilát dále není metabolizován a je ze 100 % vylučován močí. Vylučování je kombinací glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Renální clearance enalaprilu je 18 l/h a enalaprilátu 8,1 - 9,5 l/hod. Vylučování probíhá v několika fázích. Dlouhý terminální biologický poločas svědčí o silné vazbě mezi enalaprilátem a ACE. Metabolický poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách enalaprilu je 11 hodin. Poločas eliminace enalaprilátu je 35 hodin.

Enalapril a enalaprilát prochází placentou a jsou vylučovány do mléka.

Enalaprilát může být odstraněn z krevního oběhu hemodialýzou a peritoneální dialýzou.

Clearance enalaprilátu dialýzou je 38 - 62 ml/min, koncentrace enalaprilátu v séru po 4 hodinách hemodialýzy je snížena o 45 - 57 %.

Porucha funkce ledvin

U nemocných se selháním ledvin je eliminace zpomalena, takže je nezbytné upravit dávky podle renálních funkcí, zejména u nemocných se závažným poškozením renálních funkcí.

Porucha funkce jater

Nemocní se selháním jater pravděpodobně metabolizují enalapril pomaleji bez změny jeho farmakodynamických vlastností.

Další zvláštní skupiny pacientů

U nemocných se srdečním selháním je absorpce a metabolismus enalaprilu zpomalena a je snížen distribuční objem. Kvůli možnému poškození ledvin může být u těchto nemocných zpomalena eliminace enalaprilu.

Starší pacienti

Farmakokinetika enalaprilu je pravděpodobně změněna rovněž u starších nemocných, a to spíše z důvodu současně probíhajících onemocnění než z důvodu vyššího věku.

Kojení: Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální hladina enalaprilu v mléce v průměru 1,7pg/l (rozmezí 0,54 - 5,9 pg/l) za 4 a 6 hodin po dávce. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7pg/l (rozmezí 1,2 - 2,3pg/l); maximální hladiny byly zjištěny v různou dobu během 24 h. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce činí maximální denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16% dávky užité matkou v přepočtu na hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla maximální koncentrace enalaprilu v mléce 2 pg/l čtyři h po užití dávky a maximální koncentrace enalaprilátu 0,75 pg/l devět h po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za 24 h bylo 1,44pg/l a 0,63 pg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná (<0,2pg/l) 4 h po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Hydrochlorothiazid je absorbován hlavně v duodenu a horní části jejuna. Rozsah absorpce je asi 70 % a po požití jídla se zvyšuje přibližně o 10 %. Maximální koncentrace v séru je dosaženo během 1,5 -5 hodin.

Distribuce

Distribuční objem je asi 3 l/kg. Asi 40 % se váže na plazmatické bílkoviny. Je akumulován v erytrocytech - mechanismus není znám.

Eliminace

Většina hydrochlorothiazidu zůstává nemetabolizována, více než 95 % nemetabolizovaného hydrochlorothiazidu je vylučováno ledvinami. Vylučování je výsledkem tubulární sekrece. Renální clearance hydrochlorothiazidu u zdravých jedinců a u nemocných s hypertenzí je asi 335 ml/min. Tubulární sekrece hydrochlorothiazidu může být kompetitivně inhibována endogenními kyselými metabolity (tvořenými obvykle u nemocných s poškozením jaterních nebo renálních funkcí) a exogenními slabými kyselinami (např. probenecid, salicyláty a penicilin). Hydrochlorothiazid má dvoufázový profil eliminace. Plazmatický poločas je asi 2,5 h; poločas eliminace je 5,6 - 14,8 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentou a akumuluje se v plodové vodě. Sérové hladiny hydrochlorothiazidu v umbilikální véně jsou přibližně stejné jako v séru matky. Koncentrace v plodové vodě jsou vyšší než koncentrace v séru v umbilikální véně (až 19krát). Koncentrace hydrochlorothiazidu v mateřském mléce jsou velmi nízké. U novorozenců, jejichž matky užívaly hydrochlorothiazid během kojení, nebyla tato látka v séru detekována.

Starší osoby

U starších nemocných hydrochlorothiazid neovlivňuje farmakokinetiku enalaprilu, ale koncentrace enalaprilátu v séru jsou vyšší. Předpokládá se, že je to výsledek snížené glomerulární filtrace vlivem účinku hydrochlorothiazidu a vlivem účinku enalaprilátu a hydrochlorothiazidu na tubulární sekreci.

Další zvláštní populace

Po podání hydrochlorothiazidu nemocným se srdečním selháním je absorpce snížena úměrně závažnosti onemocnění o 20 - 70 %. Poločas eliminace hydrochlorothiazidu byl prodloužen až na

28,9 hodin; renální clearance se pohybovala mezi 10 - 187 ng/ml (střední hodnota 77 ml/min).

U nemocných, kteří podstoupili by-pass střev pro obezitu byla absorpce hydrochlorothiazidu ve srovnání se zdravými dobrovolníky nižší o 30 % a koncentrace v séru nižší o 50 %.

Současné podávání enalaprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost a farmakokinetiku jednotlivých léčiv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie u myší a potkanů svědčí o nižší akutní toxicitě kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu ve srovnání s akutní toxicitou samotného enalaprilu. Hodnoty LD₅₀ po perorálním podání kombinace v poměru 1:2,5 přesáhly jak u myší tak u potkanů 5 g/kg. Dlouhodobé podávání dané kombinace vyvolalo změny renálních funkcí a morfologické poškození gastrointestinálního traktu. Nejsou k dispozici žádné klasické reprodukční studie toxicity kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků. Reprodukční studie toxicity po podání jednotlivých léčivých látek ukázaly fetotoxický účinek obou látek. S ohledem na tyto údaje je podávání kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu pro léčbu hypertenze v těhotenství kontraindikováno.

Nebyla zjištěna mutagenita kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu. Jelikož enalapril a hydrochlorothiazid nejsou karcinogenní, totéž se předpokládá i o kombinaci těchto látek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Enap-HL

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, mastek, hydrogenuhličitan sodný, magnesium-stearát.

Enap-H

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, mastek, hydrogenuhličitan sodný, magnesium-stearát, chinolinová žluť.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Enap-HL: 3 roky Enap-H: 5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Enap-HL: Al/OPA-Al-PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 30 tablet

Enap-H: Al/OPA-Al-PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 20 a 30 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Enap-HL: 58/311/97-C Enap-H: 58/117/92-S/C

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Enap-HL: 9.4.1997/1.7.2009 Enap-H: 15.6.1992/1.7.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU 19.3.2015