Elfimest 20 Mg
Sp.zn.sukls191891/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Elfimest 20 mg enterosolventní tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (odpovídá esomeprazolum magnesicum dihydricum 21,75 mg).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 5,65 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní tableta.
Světle růžová, elipsovitá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 6,55 x 13,6 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Elfimest 20 mg je indikován ke krátkodobé léčbě příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselé regurgitace) u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 20 mg esomeprazolu (jedna tableta) denně.
Ke zlepšení příznaků může být nezbytné užívat tablety po dobu 2-3 po sobě následujících dnů. Délka léčby je až 2 týdny. Léčbu je nutné ukončit, jakmile dojde k úplnému ústupu příznaků.
Pacient má být poučen, aby se poradil s lékařem, pokud nedojde k ústupu příznaků v průběhu 2 týdnů kontinuální léčby.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávkování upravovat. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se závažnou renální insuficiencí je třeba tyto pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2).
Pacieni s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být před zahájením léčby poučeni lékařem. (viz body 4.4 a 5.2).
Starší pacienti (>65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Elfimest 20 mg u pediatrické populace ve věku do 18 let v indikaci: „krátkodobá léčba příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselá regurgitace)“.
Způsob podání
Tablety je třeba polykat celé a zapít polovinou sklenky vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.
Alternativně lze nechat tabletu rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, neboť by mohlo dojít k rozpuštění enterosolventního potahu. Vodá se má míchat, dokud se tableta nerozpustí. Tekutina obsahující pelety se vypije okamžitě nebo nejpozději do 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah se má vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Esomeprazol se nesmí podávat souběžně s nelfinavirem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecná
Pacienti mají být poučeni, aby se poradili s lékařem, jestliže:
• zaznamenají významný nechtěný úbytek tělesné hmotnosti, opakovaně zvrací, mají dysfagii, hematemézu nebo melénu při existenci žaludečního vředu nebo podezření na žaludeční vřed, je třeba vyloučit maligní etiologii, neboť léčba esomeprazolem může zmírňovat příznaky onemocnění a oddálit stanovení správné diagnózy.
• měli dříve žaludeční vřed nebo podstoupili chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu.
• podstupují nepřetržitou symptomatickou léčbu poruch trávení nebo pálení žáhy po dobu 4 a více týdnů.
• mají žloutenku nebo závažné onemocnění jater.
• patří do věkové skupiny nad 55 let a příznaky se objevily nově nebo se nedávno změnily.
Pacienti s dlouhodobými rekurentními příznaky poruch trávení nebo pálení žáhy mají navštěvovat lékaře v pravidelných intervalech. Zvláště pacienti starší než 55 let, kteří denně užívají kterýkoli z volně prodejných přípravků na poruchy trávení nebo pálení žáhy, mají informovat svého lékaře nebo lékárníka.
Pacienti nemají užívat Elfimest 20 mg jako léčivý přípravek k dlouhodobé prevenci.
Léčba inhibitory protonové pumpy (IPP) může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí jako je Salmonella a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů případně také Clostridium difficile (viz bod 5.1).
Pokud má pacient plánovanou endoskopii nebo dechový test s močovinou, má se poradit s lékařem předtím, než začne užívat tento léčivý přípravek.
Kombinace s jinými léčivými přípravky
Souběžné podávání esomeprazolu a atazanaviru se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Pokud je souběžné podávání atazanaviru a inhibitoru protonové pumpy nevyhnutelné, doporučuje se provádět klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávka 20 mg esomeprazolu se nemá překročit.
Esomeprazol je inhibitorem CYP2C19. Při zahájení nebo přerušení léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu možné interakce s látkami, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP2C19. Byla zaznamenána interakce mezi omeprazolem a klopidogrelem. Klinický význam této interakce není znám. Podávání esomeprazolu s klopidogrelem se nedoporučuje. (viz bod 4.5).
Pacienti nemají souběžně užívat jiný IPP nebo antagonistu H2 receptorů.
Subakutní kožní lupus erythematodes (SCLE)
S inhibitory protonové pumpy jsou velmi vzácně spojeny případy SCLE. Pokud se objeví léze, zejména na místech, kde je kůže vystavena slunečním paprskům, a pokud jsou tyto léze doprovázeny bolestí kloubů, pacient by měl neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a lékař by měl zvážit vysazení přípravku Elfimest. SCLE, který se vyvinul po předchozí léčbě některým inhibitorem protonové pumpy, může zvyšovat riziko SCLE i u jiných inhibitorů protonové pumpy.
Sacharóza
Tento léčivý přípravek obsahuje zrněný cukr (sacharózu). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí fruktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy nebo nedostatkem sacharázy-isomaltázy nemají tento léčivý přípravek užívat.
Interference s laboratorními testy
Zvýšená hladina chromograninu A (CgA) může ovlivnit diagnostiku neuroendokrinních tumorů. Proto se má léčba esomeprazolem dočasně přerušit alespoň 5 dnů před měřením CgA.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Vzhledem k tomu, že esomeprazol je jedním z enantiomerů omeprazolu, je vhodné zmínit interakce hlášené u omeprazolu.
Inhibitory _ proteázy
Bylo hlášeno, že omeprazol interaguje s některými inhibitory proteázy. Klinický význam a mechanismus těchto hlášených interakcí není vždy znám. Zvýšené žaludeční pH v průběhu léčby omeprazolem může měnit absorpci proteázových inhibitorů. Jiným možným mechanismem této interakce je inhibice CYP2C19.
Plazmatické koncentrace atazanaviru a nelfinaviru se snižují při souběžném podávání s omeprazolem a souběžné podávání se nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k významnému snížení expozice atazanaviru (asi 75% snížení AUC, Cmax a Cmin). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na expozici atazanaviru. Souběžné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo ke snížení expozice atazanaviru o asi 30 % ve srovnání s podáním atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednou denně bez omeprazolu 20 mg jednou denně. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrnou hodnotu AUC, Cmax a Cmin nelfinaviru o 36-39 % a průměrnou hodnotu AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktivního metabolitu M8 o 75-92 %. Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se nedoporučuje souběžně podávat esomeprazol a atazanavir a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Při souběžném podávání sachinaviru (s ritonavirem) a omeprazolu (40 mg jednou denně) byly hlášeny zvýšené sérové koncentrace sachinaviru (80-100 %). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici darunaviru (s ritonavirem) a amprenaviru (s ritonavirem).
Léčba esomeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici amprenaviru (s ritonavirem a bez ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg jednou denně neměla vliv na expozici lopinaviru (s ritonavirem).
Methotrexát
Při souběžném podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu je třeba zvážit dočasné přerušení léčby esomeprazolem.
Takrolimus
Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové koncentrace takrolimu. Doporučuje se provádět zesílené monitorování koncentrací takrolimu, stejně tak i funkce ledvin (clearance kreatininu), a pokud je to potřebné, upravit dávku takrolimu.
Léčivé _přípravky s absorpcí závislou na _pH
Snížená kyselost žaludečního obsahu v průběhu léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci jiných léčiv, pokud je mechanismus absorpce ovlivňován aciditou žaludečního obsahu.
Absorpce ketokonazolu, itrakonazolu a erlotinibu užívaných perorálně může být v průběhu léčby esomeprazolem snížena, absorpce digoxinu se může zvyšovat v průběhu léčby esomeprazolem.
Souběžná léčba zdravých dobrovolníků omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvyšovala biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (u dvou z deseti dobrovolníků až o 30 %) Vzácně byla hlášena toxicita digoxinu. Je třeba opatrnosti, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. V tomto případě je potřebné zesílené terapeutické monitorování digoxinu.
Léčivé _přípravky metabolizované CYP2C19
Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní isoenzym v intermediárním metabolismu esomeprazolu.
Pokud je esomeprazol podáván současně s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP2C19, např. warfarin, fenytoin, citalopram, imipramin, klomipramin, diazepam a další, mohou se zvyšovat jejich plazmatické koncentrace vedoucí až k nutnosti snížit jejich dávkování. V případě klopidogrelu, proléčiva, které je přeměňováno na aktivní metabolit přes CYP2C19, mohou být plazmatické koncentrace snížené.
Warfarin
Klinické studie prokázaly, že při souběžném podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným Warfarinem zůstává čas koagulace v akceptovatelných limitech. Nicméně v poregistračním období bylo při souběžné léčbě hlášeno několik izolovaných klinicky významných případů zvýšení hodnot INR. Doporučuje se monitorovat pacienty při zahájení a ukončování souběžné léčby esomeprazolem a warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty.
Klopidogrel
Výsledky studií u zdravých dobrovolníků prokázaly farmakokinetickou/farmakodynamickou interakci mezi klopidogrelem (300 mg iniciální dávka/75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg perorálně denně) vedoucí ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a vedoucí ke snížení maximální inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) v průměru o 14 %.
Ve studii se zdravými dobrovolníky došlo po podávání fixní kombinace esomeprazolu 20 mg a ASA 81 mg spolu s klopidogrelem ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu téměř o 40 % ve srovnání s podáním samotného klopidogrelu. Maximální úroveň inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) u těchto subjektů byly však v obou skupinách stejné.
Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje s ohledem na klinické konsekvence této farmakokinetické/farmakodynamické interakce, pokud jde o závažné kardiovaskulární příhody. Z preventivních důvodů se souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu nedoporučuje.
Fenytoin
Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo u epileptiků ke 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při nasazení esomeprazolu nebo v průběhu jeho vysazování.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednou denně) zvyšuje Cmax a AUCt vorikonazolu (substrátu pro CYP2C19) o 15 %, resp. o 41 %.
Cilostazol
Omeprazol a esomeprazol působí jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkách 40 mg zdravým dobrovolníkům ve zkřížené studii zvýšil Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. 26 %, a jednoho z aktivních metabolitů o 29 %, resp. 69 %.
Cisaprid
Současné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovolníkům vedlo k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (t1/2) cisapridu, ale bez výrazného zvýšení maximálních plazmatických hladin (Cmax) cisapridu. Mírně prodloužený interval QTc při podávání samotného cisapridu se dále neprodlužoval při podání v kombinaci s esomeprazolem.
Diazepam
Souběžné podávání esomeprazolu 30 mg mělo za následek 45% snížení clearance diazepamu, substrátu pro CYP2C19.
Zkoumané léčivé _přípravky, u kterých nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce Amoxicilin a chinidin
Bylo prokázáno, že esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.
Naproxen a rofekoxib
Krátkodobé klinické studie, které hodnotily souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu
Léčivé _přípravky, které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3A4
Esomeprazol je metabolizován isoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Souběžné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) mělo za následek zdvojnásobení expozice (AUC) esomeprazolu. Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4, může vést více než ke zdvojnásobení expozice esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšil AUCt omeprazolu o 280 %. Úprava dávkování esomeprazolu pro oba uvažované případy však není nutná. Úpravu dávkování je však nutné zvážit u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a pokud je indikována dlouhodobá léčba.
Léčivé _přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3A4
Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba isoenzymy (např. rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)), mohou snižovat sérové koncentrace esomeprazolu zvýšením metabolismu esomeprazolu.
Určité množství údajů u těhotných žen (v rozmezí 300-1000 ukončených těhotenství) ukazuje, že esomeprazol nevyvolává malformace ani není toxický ve vztahu k plodu/novorozenci.
Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Jako bezpečnostní opatření se upřednostňuje vyhnout se užívání přípravku Elfimest 20 mg v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se esomeprazol/metabolity vylučují do mateřského mléka u lidí. Neexistuje dostatek informací o vlivu esomeprazolu na novorozence/kojence. Esomeprazol se nemá užívat v průběhu kojení.
Fertilita
Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávaného perorálně nenenaznačují, že by byla ovlivněna fertilita.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Méně často se mohou objevit nežádoucí účinky jako je závrať a poruchy vidění (viz bod 4.8). Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, pokud jsou takto postiženi.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studijích (a také v poregistračním používání) byly nejčastěji hlášeny bolest hlavy, bolest břicha, průjem a nauzea. Bezpečnostní profil je navíc podobný pro různé lékové formy, terapeutické indikace, věkové skupiny a populace pacientů. Nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky závislé na dávce.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V průběhu klinického hodnocení přípravku a v poregistračním období byly zaznamenány následující nežádoucí účinky esomeprazolu nebo podezření na ně. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle konvence MedDRA pro frekvence: velmi časté >1/10, časté >1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Vzácné |
leukopenie, tromobocytopenie |
|
Velmi vzácné |
agranulocytóza, pancytopenie | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
hypersenzitivní reakce, např. horečka, angioedém a anafylaktická reakce / šok |
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
Méně časté |
periferní edém |
|
Vzácné |
hyponatremie | |
|
Není známo |
hypomagnesemie; závažná hypomagnesemie může korelovat s hypokalcemií, hypomagnesemie může být |
|
spojena i s hypokalemií | ||
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté |
Insomnie |
|
Vzácné | ||
|
Velmi vzácné | ||
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
bolesti hlavy |
|
Méně časté |
závratě, parestezie, somnolence | |
|
Vzácné |
poruchy chuti | |
|
Poruchy oka |
Vzácné |
rozmazané vidění |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Vzácné |
bronchospasmus |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
bolest břicha, zácpa, průjem, flatulence, nauzea / zvracení |
|
Méně časté |
sucho v ústech | |
|
Vzácné |
stomatitida, gastrointestinální kandidóza | |
|
Není známo |
mikroskopická kolitida | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Méně časté |
zvýšené hodnoty jaterních enzymů |
|
Vzácné |
hepatitida se žloutenkou nebo bez ní | |
|
Velmi vzácné |
selhání jater, jaterní encefalopatie u pacientů se stávající poruchou jater | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Méně časté |
dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka |
|
Vzácné |
alopecie, fotosenzitivita | |
|
Velmi vzácné |
erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) | |
|
Není známo |
subakutózní kožní lupus erythematodes (viz bod 4.4) | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Vzácné |
artralgie, myalgie |
|
Velmi vzácné |
svalová slabost | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Velmi vzácné |
intersticiální nefritida |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Velmi vzácné |
gynekomastie |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Vzácné |
malátnost, zvýšené pocení |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s úmyslným předávkováním jsou velmi omezené. Příznaky popsané v souvislosti s požitím 280 mg esomeprazolu zahrnují gastrointestinální příznaky a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu byly bez závažných následků. Specifické antidotum není známo. Esomeprazol se z vysokého podílu váže na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. Léčba předávkování má být symptomatická a mají se přijmout obecná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acitidy, inhibitory protonové pumpy.
ATC kód: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specifickým mechanizmem účinku. Působí jako specifický inhibitor protonové pumpy v parietální buňce. Jak R-izomer, tak S-izomer omeprazolu mají podobné farmakodynamické účinky.
Mechanizmus účinku
Esomeprazol je slabou bazí a je koncentrován a konvertován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H+K+-ATPázu - protonovou pumpu, a inhibuje jak bazální, tak i stimulovanou sekreci kyseliny.
Farmakodynamické účinky
Po perorálním podání 20 mg a 40 mg esomeprazolu účinek nastoupí do jedné hodiny po podání. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dnů se průměrná maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem snižuje o 90 %, měřeno 5. den 6 až 7 hodin po podání.
Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu pacientům se symptomatickou gastroezofageální nemocí (GERD) se intragastrické pH vyšší než 4,0 udržovalo v průměru po dobu 13 hodin, respektive 17 hodin v rámci 24hodinového intervalu. Podíl pacientů, u nichž se intragastrické pH udrželo nad hodnotou 4,0 po dobu nejméně 8, 12 a 16 hodin byl 76 %, 54 % a 24 % při podávání 20 mg esomeprazolu. respektive Odpovídající podíly pro esomeprazol 40 mg byly 97 %, 92 % a 56 %.
Při použití veličiny AUC jako zástupného parametru za plazmatické koncentrace byla prokázána závislost mezi rozsahem inhibice sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce.
V průběhu léčby antisekrečními látkami se zvyšuje sérový gastrin jako odpověď na sníženou sekreci žaludeční kyseliny. V důsledku snížené žaludeční acidity se zvyšuje též koncentrace CgA.
U některých pacientů dlouhodobě léčených esomeprazolem byl pozorován zvýšený počet enterochromafinních buněk (ECL buňky), patrně jako reakce na zvýšenou gastrinemii.
Snížená žaludeční acidita z jakékoliv příčiny včetně působení inhibitorů protonové pumpy vede ke zvýšení počtu bakterií, které jsou normálně přítomné v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, např. rody Salmonella nebo Campylobacter, a u hospitalizovaných pacientů případně také Clostridium difficile.
Klinická, účinnost
Bylo prokázáno, že esomeprazol 20 mg je účinný v léčbě častého pálení žáhy u subjektů, kteří dostávali jednu dávku za 24 hodin po dobu 2 týdnů. Ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných pivotních klinických studiích bylo 234 subjektů s recentní anamnézou častého pálení žáhy léčeno perorální formou esomeprazolu 20 mg po dobu 4 týdnů. Příznaky doprovázející kyselý reflux (např. pálení žáhy a kyselá regurgitace) byly hodnoceny retrospektivně za 24hodinové období. V obou studiích byl esomeprazol 20 mg významně lepší v primárních cílových parametrech, úplný ústup pálení žáhy definovaný jako žádná epizoda pálení žáhy za posledních 7 dní před závěrečnou návštěvou (33,9-41,6 % v porovnání s 11,9-13,7 % u placeba, p < 0,001). Sekundární cílový parametr, ústup pálení žáhy definovaný jako 7 po sobě jdoucích dní bez záznamu pálení žáhy v deníku pacienta, byl statisticky významný jak v 1. týdnu (10,0-15,2 % v porovnání s 0,9-2,4 % u placeba, p = 0,014, p < 0,001), tak i v 2. týdnu (25,2-35,7 % v porovnání s 3,4-9,0 % u placeba, p < 0,001).
Další sekundární cílové parametry podpořily primární cílový parametr včetně úlevy od pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu, procentního podílu dní v délce 24 hodin bez pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu, střední závažnosti pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu a času do zahájení ústupu a do setrvalého ústupu pálení žáhy po dobu 24 hodin a během noční doby v porovnání s placebem. Asi 78 % subjektů léčených esomeprazolem 20 mg udávalo kompletní ústup pálení žáhy v průběhu prvního týdne léčby v porovnání s 52-58 % u placeba. Čas do trvalého ústupu pálení žáhy, definovaného jako 7 po sobě následujících dní, v nichž poprvé nebylo zaznamenáno pálení žáhy, byl významně kratší ve skupině léčené esomeprazolem 20 mg (39,7-48,7 % do 14. dne v porovnání 11,0-20,2 % u placeba). Střední čas do prvního kompletního ústupu nočního pálení žáhy byl 1 den a v jedné studii dosahoval statistické významnosti v porovnání s placebem (p = 0,048) a v druhé studii se významnosti blížil (p = 0,069). V průběhu všech sledovaných období bylo asi 80 % nocí bez pálení žáhy a v obou studiích bylo 90 % nocí bez pálení žáhy 2. týden léčby v porovnání s 72,4-78,3 % u placeba. Hodnocení ústupu pálení žáhy ze strany zkoušejících bylo konzistentní s hodnocením ze strany subjektů a vykazovalo staticky významné rozdíly mezi esomeprazolem (34,7-41,8 %) a placebem (8,0-11,4 %). Zkoušející rovněž zjistili, že esopmeprazol je významnou měrou účinnější než placebo v potlačení kyselé regurgitace (58,5-63,6 % v porovnání s 28,3-37,4 % u placeba) při hodnocení ve 2. týdnu.
Podle celkového hodnocení léčby (Overall Treatment Evaluation - OTE) pacientů ve 2. týdnu označilo svůj stav jako zlepšený celkem 78,0-80,7 % pacientů užívajících esomeprazol 20 mg v porovnání s 72,4-78,3 % u placeba. Většina pacientů hodnotila změnu jako důležitou až velmi důležitou s ohledem na jejich aktivity každodenního života (79-86 % ve 2. týdnu).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Esomeprazol je acidolabilní a proto se perorálně podává v enterosolventní úpravě. Konverze na R-izomer in vivo je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost je 64 % po jednorázovém podání 40 mg a zvyšuje se na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Odpovídající hodnoty pro 20 mg esomeprazolu jsou 50 %, respektive 68 %. Příjem potravy zpomaluje a snižuje absorpci esomeprazolu, to však významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na intragastrickou aciditu.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu u zdravých jedinců je přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97 % vázán na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Esomeprazol se kompletně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu je závislá na polymorfním izoenzymu CYP2C19, odpovědným za tvorbu hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Další část metabolismu je závislá na specifické izoformě CYP3A4, odpovědné za tvorbu esomeprazol sulfonu, hlavního metabolitu v plazmě.
Eliminace
Hodnoty uvedené níže charakterizují především farmakokinetiku u jednotlivců s funkčním enzymem CYP 2C19, tj. u tzv. rychlých metabolizátorů.
Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a kolem 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický biologický poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Esomeprazol je zcela eliminován z plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při podávání jednou denně. Hlavní metabolity esomeprazolu neovlivňují kyselou žaludeční sekreci. Téměř 80 % podané perorální dávky esomeprazolu je vyloučeno močí ve formě metabolitů a zbytek stolicí. Méně než 1 % dávky léčiva se vylučuje do moči v nezměněné formě.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika esomeprazolu byla studována v dávkovém rozmezí do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvětšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vyústí do více než proporcionálního zvýšení AUC po opakované aplikaci. Tento na čase a dávce závislý efekt je výsledkem sníženého „first pass“ metabolismu a systémové clearence po opakovaném podání přípravku, pravděpodobně vyvolaným inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem.
Zvláštní skupiny pacientů
Pomalí metabolizátoři
Přibližně 2,9 ± 1,5 % populace nemá enzym CYP2C19 funkční a označují se jako pomalí metabolizátoři.
U těchto jednotlivců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně hlavně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná hodnota AUC přibližně o 100 % vyšší u pomalých metabolizátorů než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (tj. u rychlých metabolizátorů). Průměrné hodnoty maximálních plazmatických koncentrací byly vyšší o 60 %.
Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu .
Pohlaví
Po jednorázovém podání esomeprazolu 40 mg je průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u žen asi o 30 % větší než u mužů. Po opakovaném podání jednou denně není vliv pohlaví patrný. Tato pozorování nemají vliv na dávkování esomeprazolu.
Porucha _ funkce _ jater
Metabolismus esomeprazolu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater může být narušen. Metabolismus je zpomalen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, plocha pod křivkou plazmatických koncentrací je v závislosti na čase 2x větší. Proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá denní dávka překročit 20 mg. Esomeprazol ani jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně tendenci k akumulaci.
Porucha _ funkce ledvin
Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebyly provedeny. Ledviny se podílejí pouze na vylučování metabolitů esomeprazolu a nikoli na vylučování samotného esomeprazolu, nepředpokládá se tedy ovlivnění metabolismu u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Starší _pacienti (>65 let)
Metabolismus esomeprazolu se významně nemění u starších pacientů (71-80 let).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozicích, které j sou podobné expozicím klinickým a s možnou relevancí pro klinické použití byly následující:
Studie na karcinogenitu u potkanů, kterým byla podávána racemická směs, prokázaly
hyperplazii žaludečních ECL buněk a výskyt karcinoidů. Tyto morfologické změny žaludeční sliznice
potkanů jsou důsledkem dlouhodobě navozené hypergastrinemie v důsledku snížené
kyselé žaludeční sekrece a byly u potkanů pozorovány po dlouhodobém podávání antisekrečních látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pelety:
Kopolymer MA/EA 1:1 30% disperze
Mastek
Triethyl-citrát
Hypromelosa
Zrněný cukr (obsahuje sacharózu a kukuřičný škrob)
Magnesium-stearát
Hyprolosa
Glycerol-monostearát 40 - 55 Polysorbát 80
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Makrogol 6000
Krospovidon
Natrium-stearyl-fumarát
Potah tablet
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PV C//A1 blistry
Velikosti balení: 7 a 14 enterosolventních tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
09/181/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
1.4.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
22.10.2015
12